條文本
PDF
摘要
簡介肺癌是中國或世界範圍內最常見的惡性腫瘤，也是癌症相關死亡的主要原因，手術仍然是早期非小細胞肺癌(NSCLC)的首選治療方法。淋巴結轉移的模式被發現可能是葉特異性的，因此葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)被認為是治療早期NSCLC的一種替代係統淋巴結清掃術(SLND)的方法。
方法與分析肺葉特異性淋巴結清掃試驗是一項單機構、隨機、雙盲和平行對照試驗，旨在研究L-SLND在臨床診斷為IA1-2期有磨玻璃影成分(≥50%)的NSCLC中的可行性。術中手術組織冷凍切片檢查證實了NSCLC的組織學類型。我們假設L-SLND(實驗組)不比SLND(對照組)差，並計劃將672名參與者作為實驗組，672名參與者作為對照組，隨訪時間為60個月。主要預後為5年無病生存期和5年總生存期。次要指標為淋巴結轉移率、術後並發症發生率及死亡率、手術時間、麻醉時間(min)、出血量(mL)及引流量。意向治療分析將在試驗中進行。
倫理與傳播本試驗由四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會批準(2021-332)。將獲得所有參與者的知情同意，傳播活動將包括學術會議演講和同行評審的出版物。
試用注冊號本試驗已在中國臨床試驗注冊中心注冊，注冊號為ChiCTR2100048415。
- 呼吸道腫瘤
- 心胸外科手術
- 胸外科
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
肺葉特異性淋巴結清掃試驗是一項單中心、隨機、雙盲、平行對照試驗。
我們研究了肺葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)治療臨床期IA1-2非小細胞肺癌(磨玻璃影成分≥50%)的可行性。
我們假設L-SLND在長期生存率方麵並不亞於係統性淋巴結清掃術。
主要終點為5年無病生存期和5年總生存期。
這項試驗的挑戰是確保對眾多參與者進行完整的隨訪。
簡介
肺癌是中國乃至世界範圍內最常見的惡性腫瘤，也是癌症相關死亡的主要原因。1 2肺癌主要由小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell Lung cancer, NSCLC)組成，約占所有組織學類型肺癌的85%。3.隨著肺癌篩查技術的進步，越來越多的早期NSCLC可能被診斷出來。4目前，手術仍是早期NSCLC的首選治療方法，目前的指南建議解剖性肺切除術聯合係統淋巴結清掃(SLND)或淋巴結取樣是臨床I期NSCLC的標準治療方法。5由於既往研究表明淋巴結轉移模式可能是葉特異性的，因此葉特異性淋巴結清掃術(L-SLND)被認為是治療早期NSCLC的一種替代方法。6 7
在我們之前的研究中，我們進行了一項meta分析，比較L-SLND和SLND治療早期NSCLC的安全性和有效性。我們的研究結果表明，與SLND相比，L-SLND的術後並發症發生率顯著降低，但長期生存期相當，這表明L-SLND可能是SLND的替代品。8 9然而，在以往的隊列研究和實踐指南中，對L-SLND和淋巴結的清掃範圍沒有明確和準確的定義。10 11L-SLND的作用及其明確的解剖範圍還有待進一步的研究和建立，一項精心設計和實施的隨機對照研究可能會為臨床指導提供一些建議。12
如我們之前的回顧性研究所示，當腫瘤位於上葉且大小≤2cm時，隆突下淋巴結和下縱隔淋巴結均為陰性，當腫瘤位於下葉且大小≤2cm時，上縱隔淋巴結均為陰性。9這提醒我們，可能會注意到肺葉特異性淋巴結轉移模式，L-SLND可能是實用的，具有相當的長期生存和較少的術後並發症。13因此，我們進行了一項雙盲、隨機、平行對照的臨床試驗，以確定L-SLND和SLND治療早期NSCLC的首選治療方案。我們假設L-SLND在安全性和長期腫瘤結果方麵並不遜於SLND。
方法
協議版本
協議V.4.0，於2022年8月11日修改。
試驗設計
本研究為單機構、隨機、雙盲、平行對照試驗，在四川大學華西醫院肺癌中心進行。患者自2021年8月開始登記，手術將持續到2024年7月。積極隨訪的研究將持續到2026年7月。
樣本大小
根據既往研究中早期NSCLC的總結生存率，我們假設L-SLND組和SLND組總人群的5年總生存率(OS)為70%。5年OS率的非劣效閾值為6% (HR=1.25)，單側α為0.05，確定性為0.8。招募時間36個月，隨訪時間60個月。這樣，通過log-rank檢驗計算出的樣本量為1344例，14其中實驗組672例，對照組672例。我們致力於要求入組患者積極隨訪，並為這些患者提供一定的補助，以降低受試者流失的風險，使試驗達到目標樣本量。
研究人群
本試驗擬納入1344例臨床診斷為IA1-2期NSCLC患者，患者通路的試驗方案見圖1．這些初步符合條件的患者將被納入研究隊列，並在術中冰凍切片檢查NSCLC符合性後參與隨機分組。分期參照美國癌症聯合委員會(第八版)。15日16
肺葉特異性淋巴結清掃(LESSON)試驗方案。IFSE，術中冰凍切片檢查;L-SLND，肺葉特異性淋巴結清掃術;NSCLC，非小細胞肺癌;n1陰性，肺門淋巴結未見轉移或未見轉移;SLND，係統性淋巴結清掃。
納入的患者必須滿足以下所有納入標準:
患者年齡18-80歲。
術前血壓控製在160/100 mm Hg以下;血糖控製在5.6 ~ 11.2 mmol/L;主要髒器功能正常，包括心、肺、肝、腎功能:(1)心功能檢查高盛指數為1 - 2;(2)肺功能檢查提示術後第一秒預估用力呼氣量≥1.0 L;(3)總膽紅素≤1.5×normal上限;(4)丙氨酸轉氨酶、天門冬氨酸轉氨酶≤1.5×normal上限;(5)肌酐≤1.25×normal上限，肌酐清除率≥60 mL/min。
術前臨床初步診斷高度推薦NSCLC，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等組織學類型;臨床分期為T1a-1bN0M0 (IA1-2)。
薄層CT示外周腫瘤，16日17最大直徑≤2厘米;腫瘤位於肺上葉或下葉，側邊不明確;CT圖像顯示非實性結節或含磨玻璃影成分的病灶(CT圖像上實瘤比≤0.5);最小直徑≤1cm或正電子發射斷層掃描/CT未見縱隔淋巴結轉移。
術中冰凍切片檢查手術組織及肺門淋巴結，病理證實NSCLC組織學類型，N1淋巴結陰性。
東部腫瘤合作組績效狀態(PS)評分為0-1。
所有術前檢查均在術前28天內完成。
能夠理解這項研究並簽署知情同意書的患者。
符合以下任何一項排除標準的患者將被排除:
術前接受過抗腫瘤治療的患者，包括放療、化療、靶向治療和免疫治療。
患者有其他惡性腫瘤病史。
患者被診斷為繼發性惡性腫瘤。
中心型肺癌，定義為從中線開始畫同心線所采用的半胸內三分之一。17 18
腫瘤位於中間葉。
小細胞肺癌。
患者有單側胸外科手術史。
懷孕或哺乳期婦女。
間質性肺炎、肺纖維化或嚴重肺氣腫患者。
不可控的活動性細菌感染或真菌感染。
嚴重的精神疾病
患者6個月內有嚴重心髒病、心衰、心肌梗死或心絞痛病史。
CT圖像上可能累及胸膜的腫瘤。
隨機、分配、隱藏和盲目
在研究之前，由獨立的隨機化委員會通過SPSS軟件(V.22.0)製作一個隨機數字表，對研究人員和患者保密。從隨機數表中選擇一個隨機數將被分配到一個不透明的信封中，信封中的一個隨機數將被分配給每個登記的患者。研究人員將打開信封，得到一個隨機數字，根據這個數字對病人進行分組。試驗是雙盲的，研究人員和參與者對分配是盲的。當緊急情況發生時，分配將被取消，參與者將退出試驗。
幹預措施
所有患者均接受N1淋巴結全清掃。對於縱隔淋巴結，實驗組給予L-SLND治療。9對於上肺葉肺癌，我們會完全解剖上縱隔淋巴結，對於下肺葉肺癌，我們會完全解剖隆突下和下縱隔淋巴結(表1)．對照組為SLND，包括上縱隔淋巴結、隆突下淋巴結和下縱隔淋巴結。在SLND期間，我們將至少解剖3個縱隔淋巴結(包括隆突下淋巴結)和總共6個淋巴結。11術中對L-SLND組的疑似縱隔淋巴結進行冰凍切片檢查，以發現可能的淋巴結轉移，如冰凍切片淋巴結轉移陽性，則術中進行SLND。
當被診斷為病理性淋巴結轉移時，為降低複發和轉移的風險，將進行術後輔助治療，包括靶向治療和化療。接受L-SLND或縱隔淋巴結陽性的患者可考慮輔助放療。
每位患者的總隨訪時間為60個月(表2)．術後第一次隨訪在術後30天，重點關注術後並發症和PS，術後24個月每6個月隨訪一次。我們會做病史和體格檢查(H&P)，重點是PS和體重減輕，並要求患者做胸部CT。胸部CT是增強CT還是非增強CT由術者決定。術後36個月，每年進行H&P及低劑量非增強CT檢查。
結果
主要預後指標為5年無病生存期(DFS)和5年OS。DFS定義為從手術之日到腫瘤複發之日的時間(天)，OS定義為從手術之日到任何原因死亡之日的時間(天)。次要指標為淋巴結轉移率、術後並發症發生率和死亡率(≤30天)、手術時間(天)、麻醉時間(分鍾)、出血量(mL)和引流量(mL)。轉移淋巴結比率定義為陽性淋巴結數除以所有清掃淋巴結的比率。
數據收集、管理、監測和分析
在華西醫院肺癌中心數據管理委員會的指導下，研究人員完成了數據的收集和管理。所有不良事件將被詳細記錄並妥善處理，並報告給四川大學華西醫院數據管理委員會和倫理委員會。主要研究人員將定期回顧報告的不良事件，並評估相關受試者的風險和獲益。
將執行意向治療原則，參與者將被分配到指定的組。Χ2采用Fisher精確檢驗或Fisher精確檢驗比較組間的分類數據;組間連續數據比較采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney非參數U檢驗或單因素方差分析檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗比較兩組患者的長期生存;雙側p值<0.05被認為有統計學意義。19
患者或公眾參與
患者和公眾將不參與研究的設計、實施、報告或傳播計劃。所有參與者簽署知情同意書並參與隨訪(在線補充文件1)．
倫理與傳播
本試驗獲得四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會批準(2021-332，(在線補充文件2)，並在中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR2100048415)。LESSON研究將在《赫爾辛基宣言》之後進行。所有參與者將了解本次試驗的概要並簽署知情同意書，參與者也可以在不影響醫療護理的情況下選擇退出，並且不采集腫瘤標本。四川大學華西醫院倫理委員會的監管小組每6個月對所有研究數據進行審查，包括研究數據、病曆和電子病例報告表。重要的協議修改將報告給倫理委員會。主要研究人員將保證參與者在緊急情況下退出試驗的權利，以確保他們的安全。所有研究數據都將被小心地保存起來，隻供研究人員和監測小組使用。相應的試驗結果將發表在學術會議的報告和同行評審的出版物上。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
WH和H-YD是共同第一作者。
萬洲國際和H-YD貢獻均等。
貢獻者WH和H-YD為研究的概念化和手稿的起草做出了貢獻，並對包括數據和分析在內的內容負全部責任。WH、H-YD、Z-ZR、XT和D-XZ為招聘和數據管理做出了貢獻。WH。H-YD, KX和Y-FW對形式分析有貢獻。WH, H-YD和QZ參與了稿件的修改。WH, H-YD, Z-ZR, KX, Y-FW, XT, D-XZ和QZ參與了最終稿件的批準。H-YD和QZ在監督和項目管理方麵做出了貢獻。
資金四川省科技廳資助(2022JDKP0009)
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
作者注黃維嘉博士和鄧漢宇博士對這項研究做出了同樣的貢獻，並共同成為第一作者。
補充材料此內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅是作者的意見或建議，不被BMJ認可。BMJ不承擔因對內容的任何依賴而產生的所有責任和責任。如果內容包括任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且對因翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏不負責。