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摘要
客觀的心髒肌鈣蛋白被用作心髒手術後的預後生物標誌物。然而，許多混雜因素，如炎症，肝髒和腎髒功能生物標誌物，已與肌鈣蛋白的變化有關。此外，關於心肌梗死的定義已經提出了幾個閾值。我們的目的是確認肌鈣蛋白作為時間相關變量分析的準確性，以獨立於其他生物標誌物預測死亡率;並評估肌鈣蛋白高於正常值閾值10倍的發生率和預後10 n)用於當前心肌梗死的第四個定義。
方法在一組接受體外循環心髒手術的前瞻性隊列中，我們評估了血清肌鈣蛋白、肌酐、膽紅素、血清穀草轉氨酶(SGOT)、血清穀丙轉氨酶(SGPT)、c反應蛋白(CRP)、乳酸和住院死亡率之間的關係。測試了幾個模型，包括依賴時間的Cox回歸、生存和潛在類別分析。重複測量被考慮在內。
結果我們納入了3857例患者。住院死亡率為2.8%。在調整了其他生物標誌物後，肌鈣蛋白在所有模型中都與死亡率獨立相關。值得注意的是,肌鈣蛋白10 n3830/3857例(99.3%)患者達到。同樣，腎功能與死亡率獨立相關。相反，CRP和肝髒生物標誌物與死亡率無關，一旦調整了其他混雜因素。
結論我們證實肌鈣蛋白的增加與心髒手術後的死亡率獨立相關。這種相關性與炎症綜合征和腎、肝衰竭無關。肌鈣蛋白10 n在幾乎所有患者中均達到，這一標準對定義心髒手術後術後心肌梗死的相關性提出了質疑。
- 心髒手術
- 成人重症監護
- 成人心髒病學
數據可用性聲明
數據可能從第三方獲得，但不公開。數據受法國國家立法的製約，該法律要求參與中心遵守法國的法律。在向國家信息委員會Libertés提交充分的表格後，可交換數據。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
在這項大型單中心前瞻性隊列研究中，所有連續接受心髒手術和體外循環的患者都被納入了4年的研究周期。
圍手術期常規評估肌鈣蛋白水平等生物標誌物。
采用幾種統計方法，包括生存分析、混合效應模型和鑒別評價，評估了住院死亡率和相關生物標誌物(包括肌鈣蛋白)之間的關係。
對混雜變量如歐洲心髒手術風險評價體係II和手術類型進行了分析。
簡介
與其他外科手術相比，心髒外科手術有更高的術後並發症，包括死亡的風險。在術後期間，預測並預防所有不良事件是心髒外科重症監護醫師每天麵臨的挑戰。
在眾多的生物標誌物中，心肌肌鈣蛋白對心髒損傷具有顯著的特異性。其多肽結構與骨骼肌鈣蛋白的序列不同，在心肌低氧血症時升高。它通常用於心肌梗死的診斷，1即使在心髒手術之後。2在沒有心肌梗死、心力衰竭的患者中，它也被認為是死亡的獨立因素。3.進行非心髒手術4 - 6甚至在所有住院的人群中。6
心髒手術後，肌鈣蛋白具有可靠的預後價值。7 8先前的研究將肌鈣蛋白作為一個二元單時間點變量(即，在心髒手術後的第1天或第2天，在預定的時間內是否升高，並具有特定的閾值)進行分析，其變化的預後價值尚不清楚。然而，醫生經常在不同的時間框架(從幾個小時到幾天)中根據相對變化(從基線值的百分比變化)進行推理，這需要特定的統計分析。9此外，肌鈣蛋白血清水平可能受腎衰竭或肝功能衰竭和炎症的影響，這些因素以及心功能受損不能完全解釋肌鈣蛋白升高和死亡率之間的關係。10 11最後，許多肌鈣蛋白升高閾值已經被提出，引入了心髒手術後心肌損傷的概念，這可能引發特定的調查(如冠狀動脈造影)。12 - 14閾值是正常值上限的10倍是幾種方法的共同標準，包括心肌梗死的第四個通用定義。
在目前的工作中，我們對肌鈣蛋白水平的反複測量進行了分析，並對該生物標誌物進行了縱向分析，以解釋時間變化以及包括腎功能、肝功能和炎症在內的混雜因素。這樣做，我們的目的是進一步評估肌鈣蛋白作為時間依賴性變量在接受體外循環(CPB)心髒手術患者縱向隊列中的預後價值。此外，我們評估了肌鈣蛋白升高超過10倍正常值的頻率，並分析了這一閾值的預後價值。
方法
該隊列研究包括2015年至2019年4年間在一家大容量心髒手術中心(CMC Ambroise Paré， Neuilly-Sur-Seine, France)接受心髒手術的所有患者。所有接受體外循環心髒手術的連續患者均包括在內。排除標準為年齡低於18歲，在同一住院情況下再次幹預。
數據來自心髒和胸部手術術後預後改善登記處(RIPOSTE)數據庫，注冊於ClinicalTrials.gov (NCT03209674)．該登記冊已向國家信息委員會Libertés (CNIL 2109982)申報。RIPOSTE數據庫前瞻性記錄患者的術前和術後特征。提取實驗室數據;它們包括所有住院患者的心肌肌鈣蛋白、肌酐、乳酸、轉氨酶、膽紅素和c反應蛋白(CRP)水平。隨訪時間與住院時間相等。
前瞻性地收集每個患者的數據:人口統計數據、歐洲心髒手術風險評估係統(EuroSCORE II)計算所需的變量、實驗室數據和住院死亡率。在數據庫中前瞻性收集超聲心動圖參數。數據根據國家法規匿名，並在機構審查委員會的批準下使用。根據法國國家立法授權數據收集(CNIL，注冊號:2029657;AMR003)。沒有丟失的數據。在整個研究過程中，所有的手術都是由同一組外科醫生完成的，所有的外科醫生都執行了相同比例的手術。
結果和定義
住院死亡率的定義與EuroSCORE II研究相似:在出院前發生在手術發生的同一家醫院的死亡。同樣，所有術前變量的定義均為EuroSCORE II的定義。15具體而言，術前臨界狀態指室性心動過速或纖顫或流產猝死、術前心髒按摩、術前進入麻醉室前通氣、術前肌力性支持或術前急性腎功能衰竭(無尿或少尿<10 mL/小時)。重做手術被定義為心髒手術史。
生物標記物
肌鈣蛋白
采用免疫分析法測定心髒i -肌鈣蛋白水平化學發光微粒免疫測定．正常上實驗室值在女性為0.016 ng/mL，在無症狀受試者人群的第99百分位為0.034 ng/mL。
Creatininemia
血清肌酐測定采用ABBOTT Architect酶促法。急性腎損傷(AKI)的嚴重程度根據急性腎損傷網絡(AKIN)和腎髒疾病:改善全球預後(KDIGO)指南進行定義。第1階段:肌酐增加1.5倍至1.9倍或增加大於0.3 mg/dL (26.5 μ mol/L)。第二階段:較基線增加2倍至2.9倍。第3期被定義為與基線相比升高3倍以上或增加到超過4 mg/dL (353.6 μ mol/L)，急性增加超過0.5 mg/dL (44.2 μ mol/L)。
統計分析
分類變量以絕對數量和百分比表示。連續變量用中位數和IQR表示，因為右偏數據的一階風險正態性為5%時拒絕Shapiro-Wilk檢驗。
初步分析采用混合效應的時間依賴性Cox回歸模型，考慮肌鈣蛋白的重複測量，並設計用於生存分析。從p值小於或等於0.05的所有變量開始進行後向逐步回歸，為最終模型選擇協變量，以優化赤池信息準則(AIC)，衡量模型的相對擬合優度，16貝葉斯信息準則(BIC)對模型複雜性的懲罰更重，17與AIC傾向於選擇更複雜的模型相反，有選擇過於簡單模型的理論風險。我們排除了高共線性的協變量。
通過建立受試者工作特征(ROC)曲線和計算95% CI的受試者工作特征曲線下的麵積，評估肌鈣蛋白對住院死亡率的鑒別性能。
使用Cox回歸模型，更多的分析集中在峰值肌鈣蛋白，而不是時間依賴性肌鈣蛋白。最後，利用聯合潛在類別混合模型進行潛在類別分析(LCA)。肌鈣蛋白測定日分為固定效應和隨機效應。類別成員多項式logistic模型包含了生存分析中的所有變量。我們在每個潛在類別中使用比例威布爾基線風險函數。通過對數似然優化和BIC優化確定最優類數。
作為二次分析，我們關注血清肌酐(作為一個連續變量)，以時間依賴性的方式觀察(如上麵的肌鈣蛋白)，以及AKI的嚴重程度(作為一個分類變量)。Alpha風險設置為0.05。所有統計分析均采用R V.4.0.4 (R統計計算基礎)進行。
患者和公眾的參與
讓病人或公眾參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃是不合適的。
結果
在4年的時間裏，我們保留了3857例患者。臨床特征見表1．簡單地說，2905/3857(75.0%)為男性，中位年齡為70 (62;77)年。EuroSCORE II中位數為1.68%(0.95-3.10)。
術前有3153/3857例(82%)患者存在中度至重度腎功能不全(根據EuroSCORE II定義)。外周動脈病變發生率為509/3857(13%)，在胰島素治療的手術患者中有231/3857(6%)為糖尿病患者。心髒外科手術包括冠狀動脈搭橋術(CABG)(2280/3857例，59%)和孤立瓣膜修複或置換(1577/3857例，54%)。住院死亡率為109/3857(2.8%)(未調整單因素生存分析中與死亡率相關的變量詳細見在線補充表1)．
肌鈣蛋白分析
術後所有患者肌鈣蛋白均高於正常值上值，99.3%的患者肌鈣蛋白高於正常值上值10倍(肌鈣蛋白10 n以後)。這排除了評估肌鈣蛋白對死亡率的敏感性和預測價值10 n閾值，因為肌鈣蛋白以上的人之間的不平衡10 n和其他病人。
Cox回歸模型
在一項時間依賴性生存分析中，肌鈣蛋白與死亡率獨立相關(每增加1 ng/mL，調整HR (adj HR)=1.01;95% CI 1.01 ~ 1.01, p<0.001)在調整時間依賴性肌酐、重做手術和術前臨界狀態的多變量模型中(見表2)．
峰肌鈣蛋白分析
對於敏感性，死亡率和肌鈣蛋白峰值之間的關係通過多變量分析進行評估，包括術前肌酐、重做手術和術前臨界狀態。該分析得出了肌鈣蛋白峰值與死亡率之間獨立關聯的相似結果(每增加1 ng/mL, adj HR=1.01;95% CI 1.01 ~ 1.01, p<0.001)(見表2)．
繪製ROC曲線以評估肌鈣蛋白峰值與住院術後死亡率的鑒別特征(見圖1)．其曲線下麵積為0.74 (95% CI 0.69 ~ 0.80, p<0.001)。值得注意的是，肌鈣蛋白峰值高於正常值的100倍(稱為肌鈣蛋白)100牛)在45.5%的患者(1754/3857)中存在，並且在單因素分析中與死亡率的增加顯著相關(無形容詞HR=1.65;95% CI 1.48 ~ 1.84, p<0.001)，在調整肌酐、術前臨界狀態和重做手術後的多變量分析中證實(adj HR=2.31;95% CI 2.01 ~ 2.66, p<0.001)(見表2)．肌鈣蛋白峰值高於肌鈣蛋白的患者死亡率為90/1754 (5.1%)100牛．肌鈣蛋白100牛對後續住院死亡率的敏感性為82.57%，特異性為55.60%，陽性預測值為5.13%，陰性預測值為99.10%。
心髒手術後肌鈣蛋白峰值的受試者工作特征(ROC)曲線，與住院死亡率相關。AUC，曲線下麵積。
同樣，我們評估了另外兩個閾值:肌鈣蛋白200牛和肌鈣蛋白500牛．達到這些閾值的患者分別為977/3857(25.3%)和392/3857(10.2%)。肌鈣蛋白峰值高於肌鈣蛋白患者的死亡率分別為72/977 (7.4%)200牛肌鈣蛋白峰值高於肌鈣蛋白的患者占48/392 (12.2%)500牛．這些閾值與住院死亡率顯著相關(相對危險度分別為1.46 (95% CI 1.33 ~ 1.60)和1.68 (95% CI 1.52 ~ 1.86))，經多變量分析證實(相對危險度分別為1.75 (95% CI 1.57 ~ 1.94)和1.57 (95% CI 1.41 ~ 1.75))。關於模型、敏感性、特異性和預測值的詳細信息載於在線補充表2-4．
在二次分析中，我們對肌鈣蛋白隨時間的變化進行了LCA分析，評估了三種獨立的路徑(見在線補充圖1)，與不同的預後有關(見圖2)．根據該模型，與肌鈣蛋白穩定(0.91%)或肌鈣蛋白下降(96.9%)的患者相比，肌鈣蛋白升高(2.2%)的患者無事件生存期往往更差。與其他兩類相比，肌鈣蛋白類增加與住院死亡率顯著相關(HR 11.6;95% CI 7.22至18.80)。
生存曲線取決於潛在類別，考慮到住院死亡率(在15天內刪除)。潛在分類分析(LCA)分為:(1)肌鈣蛋白穩定，(2)肌鈣蛋白上升，(3)肌鈣蛋白下降趨勢。
其他生物標記
炎症和肝功能分析
在單因素生存分析中，血清CRP和總膽紅素水平與死亡率相關，各自的無變量HR=1.01 (95% CI 1.01 ~ 1.01)和1.05 (95% CI 1.02 ~ 1.08)， p均<0.001。然而，一旦考慮肌鈣蛋白和血清肌酐，這些生物標誌物與死亡率並不獨立相關。同時，血清穀草轉氨酶(SGOT)和血清穀氨酸丙酮酸轉氨酶(SGPT)與住院死亡率無關。
討論
本研究的目的是評估心髒手術患者術後肌鈣蛋白和其他常規護理生物標誌物的預後價值，采用時間依賴性生存分析調整了幾個混雜因素。
我們研究的主要結果是:(1)所有患者在心髒手術後肌鈣蛋白峰值均高於正常值，99.3%的患者高於正常值的10倍以上;(2)肌鈣蛋白，無論是評估為單一值，還是作為時間依賴性變量，都與住院死亡率相關;(3)在考慮腎功能、炎症和肝功能等混雜因素後，這種相關性仍然顯著;(4) AKI嚴重程度與死亡率獨立相關。
評估患者的嚴重程度是心髒外科重症監護醫師的日常工作。術前預測是確認手術指征、為患者做好準備和預測不良事件的關鍵步驟。像EuroSCORE II這樣的風險評分通常用於術前風險評估，18 19並可能與其他生物標記物完成，如保留射血分數的心力衰竭腦利鈉肽。20 21同樣重要的是，手術後，患者發生與手術相關的不良事件的風險很高，包括感染、循環衰竭、呼吸並發症22在少數情況下，還會發生術後心肌梗塞。2
主要問題在於心肌梗死的定義。心肌肌鈣蛋白，I或T，是損傷的基礎，取代舊的肌酸激酶標準。傷害閾值隨著時間的推移而改變，比如我們現在的研究。歐洲心髒病學會聯合工作組立場文件2用肌鈣蛋白峰值的幾個閾值來定義圍術期心肌梗死:肌鈣蛋白峰值10 n壁運動異常或心電圖動態改變或肌鈣蛋白以上出現任何峰值20 n．2018年，聯合工作組將心肌損傷定義為孤立的心肌肌鈣蛋白高於肌鈣蛋白10 n．14
在我們的研究中，幾乎所有患者都達到了肌鈣蛋白10 n這證實了在這一特定人群中使用這種閾值可能是不夠的。因此，我們的研究安慰了2017年聯合小組意見書中給出的定義，而不是2018年論文中描述的5型心肌梗死的通用定義。
心肌梗死是常見的術後並發症。由於瓣膜植入引起的急性冠脈搭橋術閉塞或冠狀動脈缺血是一種可治愈的事件，其診斷通常需要多參數評估，包括心電圖、超聲心動圖和肌鈣蛋白。的確，梗死區域的擴展與肌鈣蛋白的升高有關。23最重要的是，需要及時進行冠狀動脈造影以明確排除心肌梗死，但如果這麼多患者僅因肌鈣蛋白升高而被定義為“冠狀動脈不良事件高風險”，那麼這種有創檢查就不可行。因此，肌鈣蛋白的縱向評估成為評估患者預後和考慮心肌梗死診斷的替代方案。事實上，除了分析肌鈣蛋白峰值之外，我們證實縱向分析為心肌損傷評估帶來了不同的視角:肌鈣蛋白持續下降的患者進一步死亡的風險比肌鈣蛋白停滯或上升的患者低得多。
我們承認，在非心髒手術中，肌鈣蛋白升高反映心肌細胞供需錯配的預後價值已被證實。4然而，它在心髒外科的研究較少。24肌鈣蛋白對心髒驟停的預測價值已被證實25在一個單中心瓣膜病患者隊列中。一項薈萃分析收集了17項研究，得出結論:在冠狀動脈搭橋術和有瓣人群中，術後肌鈣蛋白升高與死亡率之間存在很強的相關性(30天死亡率OR 5.46)。Koppen等對626例分離的CABG進行前瞻性隊列研究，評估肌鈣蛋白T模式升高和完全升高相關的獨立因素，強調從不同角度解釋肌鈣蛋白變化的左室射血分數低、紐約心髒協會(New York Heart Association)升高、炎症生物標誌物(CRP)、肌酐和手術時間。10
肌鈣蛋白變化的預後價值可由幾種機製解釋。最明顯的是心肌梗死，由於缺乏心電圖、超聲心動圖和臨床因素，可能無法診斷，但仍與致命的不良並發症(節律性和心力衰竭相關)有關。其次，心肌損傷，無論是由於外科病變、缺血/再灌注機製還是心髒停搏功能障礙，都是炎症的來源，而炎症本身與不良預後有關。26事實上，心肌細胞供需不匹配可能繼發於炎症、貧血和低血壓。事實上，肌鈣蛋白升高與腎功能障礙、炎症和心力衰竭密切相關。10
有趣的是，在我們的隊列中，炎症(CRP)和肝功能障礙(天門冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶和膽紅素)與死亡率沒有獨立關聯，一旦考慮肌鈣蛋白和肌酐的變化，這使肌鈣蛋白和死亡率之間的關聯的總體強度得到了肯定。
獨立於肌鈣蛋白與死亡率的關係，我們還觀察到肌酐與死亡率相關，無論在時間依賴性生存、肌酐峰值和AKI嚴重程度(由AKIN/KDIGO定義)分析中。事實上，當需要透析時，急性腎功能衰竭通常被認為是死亡的一個強烈危險因素，27風險、損傷、失敗、損失和終末期腎髒(RIFLE)或AKIN標準。28 - 30即使是最小的肌酸酐變化0.5 mg/dL也與30天死亡率相關。31然而，與肌鈣蛋白類似，肌酸酐的縱向值的數據很少，我們的工作證實了這些發現。值得注意的是，在我們的研究中，死亡風險增加低於先前報道的絕對峰值肌酸酐升高(在先前的研究中，0.5 mg/dL升高2.8-4倍)31)或AKIN/KDIGO階段增加(每階段增加5.3倍)，30.可能是由於總體病情較輕(在我們的隊列中，存活患者的EuroSCORE II為1.68，死亡患者為5.75，分別為5.5和8.4)。31
本研究的優勢包括縱向肌鈣蛋白測量，可以更好地評價心肌的上升/下降，被認為可以更好地反映心肌損傷、大量的夾雜物和具有係統生物學隨訪的同質人群。我們承認我們的研究存在一些局限性。單中心隊列的外部驗證有限，盡管該人群的特征似乎可以代表一個標準的心髒手術患者。主要結果是住院死亡率，這是一個可變的標準，但在心髒外科研究中經常采用。我們的結果僅涉及心髒i -肌鈣蛋白，但它被認為比t -肌鈣蛋白更具有心髒特異性。32 33出於倫理原因，我們不能在術後係統地進行冠狀動脈造影;因此，不能計算心肌梗死的敏感性和特異性。
我們的工作與其他幾項工作一致，發現心髒手術後肌鈣蛋白顯著升高的發生率很高。34 35更重要的是，正如最近強調的那樣，定義心肌梗死實際共識的閾值可能太低，無法用於臨床。德弗裏奧克斯最近發表的一篇文章等36顯示與死亡率相關的閾值需要在術後第一天至少達到正常值上限的218倍，才能與死亡率顯著相關。這個高閾值與我們在研究中觀察到的相似。然而，與可變性參數相關的更高的閾值可能更合適;然而，隻有一個大型的多中心前瞻性的係統性冠狀動脈造影計劃才能充分回答這個問題。
結論
在這項隊列研究中，術後肌鈣蛋白與住院死亡率顯著相關，無論是作為時間依賴變量(即縱向變量)還是峰值變量進行分析。對腎功能、肝功能、炎症綜合征和術前狀態進行校正的多變量模型證實了上述結果。值得注意的是，99.3%的患者出現超敏肌鈣蛋白峰值高於正常值的10倍以上，這一閾值對定義心髒手術後術後心肌梗死的相關性提出了質疑。
數據可用性聲明
數據可能從第三方獲得，但不公開。數據受法國國家立法的製約，該法律要求參與中心遵守法國的法律。在向國家信息委員會Libertés提交充分的表格後，可交換數據。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
該研究涉及人類參與者，並獲得了一個倫理委員會的批準，並向法國相關組織國家信息委員會Libertés (CNIL 2109982)宣布。參與者在參與研究前給予知情同意。
致謝
我們感謝Valentin Landon、Philippe Estagnasie和Pierre Squara醫生幫助我們管理這些患者。我們為阿蘭·布魯塞特創辦的《反擊》喝彩，並希望他能享受他當之無愧的退隱。我們幫助所有讓這項工作成為可能的外科醫生和麻醉師。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者AC寫了手稿。AD進行了分析。MS參與了數據收集，並對手稿進行了批判性的審查。LSN參與撰寫了手稿，監督了本研究，並擔任了本研究的擔保人。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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