條文本
PDF
摘要
簡介越來越多的非血液病患者感染侵襲性肺曲黴病(IPA)，據報道死亡率高，主要是由於診斷延誤。半乳甘露聚糖試驗、(1,3)-β- d -葡聚糖試驗、側流試驗、側流裝置和PCR等真真菌試驗對非血液病患者IPA的診斷能力尚不明確。本方案旨在對真菌學檢測的診斷性能進行係統回顧和薈萃分析，以促進IPA在非血液病中的早期診斷和治療。
和分析方法從2002年開始，將對PubMed、CENTRAL和EMBASE等數據庫進行搜索，直到結果公布。評估真菌學檢測IPA在非血液病患者中的診斷能力的隊列或橫斷麵研究將被包括在內。將每個試驗的真陽性、假陽性、真陰性和假陰性提取並合並到雙變量隨機效應模型中，用95% CI計算敏感性和特異性。第二個結果將包括正(負)似然比、受試者工作特征曲線下的麵積和診斷或也將在雙變量模型中計算。在適用的情況下，將使用幾個預先指定的協變量進行亞組分析，以探索潛在的異質性來源。可能影響真菌學試驗診斷效果的因素將通過敏感性分析加以檢驗。偏倚風險將由診斷準確性研究質量評估工具(QUADAS-2)進行評估。
道德和傳播該方案不涉及倫理批準，研究結果將經過同行評審，並在認可的期刊上發布。
普洛斯彼羅注冊號CRD42021241820。
- 診斷微生物學
- 呼吸道感染
- 胸醫學
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
這項薈萃分析將納入所有關於當前真菌學檢測(如半乳甘露聚糖、(1,3)-β- d -葡聚糖、橫向流動試驗、橫向流動裝置和PCR)在非血液病患者診斷敏感性和特異性的研究。
本研究結果的證據將通過診斷準確性研究質量評估工具(QUADAS-2)進行評估。
將進行不同亞組分析和敏感性分析。
使用不同參考標準的研究結果將無法相互比較。
對於曲黴菌PCR檢測，由於自製PCR的生產質量和標準較低，隻有商業化的PCR將被討論。
簡介
侵襲性肺曲黴菌病(IPA)的特征是曲黴菌菌絲攻擊肺組織，是免疫功能低下的血液係統惡性腫瘤或異體幹細胞移植患者中最常見的侵襲性真菌感染，死亡率高。1近年來，實體性惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、活性肝硬化等非血液學疾病患者感染IPA的病例越來越多，報道的發生率在3.6%至16.5%之間。2 - 4非血液科IPA患者的預後與血液科患者一樣差;5 - 7因此，早期診斷和及時治療對改善預後和降低死亡率至關重要。8
與血液病患者相比，非血液病患者IPA的診斷常被忽視。9對於非血液病患者，IPA的臨床症狀和影像學表現，如持續性發熱性中性粒細胞減少症、暈征和氣新月征，不像血液病患者那樣典型。10歐洲癌症/真菌病研究與治療組織(EORTC/MSG) 2019版是IPA診斷標準的最新更新，認識到IPA在非血液病中的發病率增加，並將一些非血液病納入宿主因素，如慢性肉芽腫病。11重要的是，感染IPA的非血液病患者常伴有非中性粒細胞減少症，曲黴菌的發病機製往往是氣道侵犯而不是血管侵犯，這導致了與血液病患者不同的臨床表現和實驗室檢查表現。12 - 14例如，血清半乳甘露聚糖(GM)檢測在非血液病患者中的診斷率低於血液病患者(66.7% vs 23.1%)。15日16
曲菌病的真菌學試驗，包括GM試驗、(1,3)-β- d -葡聚糖(BDG)試驗、橫向流動試驗(LFA)、橫向流動裝置(LFD)和PCR，11日17在臨床實踐中已出現並廣泛應用於疑似IPA的診斷。由於IPA具有非特異性的臨床體征，真菌學檢測是IPA診斷和早期抗真菌治療的關鍵依據。1然而，這些真菌學檢測對非血液病患者的診斷能力尚不清楚。目前可用的研究一般樣本量小，檢測的診斷率各不相同。例如，血清GM、BDG和PCR檢測的敏感性在11% ~ 80%之間，而在非血液病患者的支氣管肺泡灌洗液中檢測時，敏感性可提高到44% ~ 90%。18 - 23最近的新型檢測如LFD和LFA似乎有更好的結果，在非血液病患者中的敏感性為77%-94%，特異性為81%-92%。24日25日此外，EORTC/MSG定義已被公認為IPA的診斷標準;然而，其他參考標準包括AspICU算法和Bulpa定義已經被使用，26日27日這可能會影響真菌學檢測的診斷率。因此，我們將基於嚴格的方法學對非血液病患者的真菌學檢測進行係統回顧和薈萃分析，旨在總結診斷建議，以促進該人群IPA的診斷。
方法
本次係統評審和薈萃分析將按照係統評審和薈萃分析協議(PRISMA-P)首選報告項目的項目進行報告。28關於本次評審方法的信息也已在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42021241820。
研究鑒定的檢索方法
我們將搜索PubMed, CENTRAL和EMBASE以尋找合適的文獻。將創建一個以醫療和主題標題和文本作為搜索字段的搜索策略，使用關鍵詞“IPA”、“侵襲性真菌疾病”和“診斷”。我們將把發表的語言限製為英語，並將從2002年開始出版EORTC/MSG定義的第一個版本。此外，我們將從其他相關綜述的參考文獻中查找合適的文獻。PubMed的搜索策略在在線補充文件1．
選擇的研究
檢索到的文檔將被導入Endnote X9 (Clarivate Analytics US, Philadelphia)，並將刪除重複的文檔。剩下的文獻將首先由審稿人(ML和GC)根據之前定義的參與者、幹預、控製、結果和研究設計(PICOS)標準，根據標題和摘要信息獨立篩選。全文篩選將由兩名審稿人(WX和TM)同時進行，以獲得最終合格的研究。與高級審核員(JF和BM)討論，解決審核員之間的差異。研究的篩選過程將在圖1．
文獻選擇流程圖。IPA，侵襲性肺曲菌病。
納入和排除標準
一般來說，我們將包括評估真菌學試驗對非血液病患者IPA的診斷效果的研究。未報告診斷試驗敏感性和特異性的研究將被排除。我們也將排除其他侵襲性真菌疾病(如侵襲性念珠菌病和侵襲性隱球菌病)的研究。
類型的研究
符合條件的研究設計為病例對照和隊列研究。29沒有非ipa組的病例報告和其他觀察性研究將不符合資格。我們也將排除沒有提供研究設計細節的文獻。
參與者
非血液病患者將符合條件。隻包括或包括49%以上的血液係統疾病患者(如血液係統惡性腫瘤或造血幹細胞移植)的研究將被排除。30.中性粒細胞減少症和實體器官移植(SOT)患者作為典型的IPA宿主因素也將被排除在外。符合條件的基礎疾病包括:實體器官惡性腫瘤、風濕病、糖尿病、呼吸道疾病、肝病、心血管疾病、艾滋病毒感染、流感或COVID-19。
指數測試
合格的真菌學測試包括:
轉基因試驗(例如，Platelia Aspergillus Ag, Bio-Rad Laboratories, California, USA)。
BDG檢測(例如，Fungitell試劑盒，美國馬薩諸塞州東法爾茅斯科德角協會;β-葡聚糖檢測，FUJIFILM Wako Pure Chemical，東京，日本;Fungitec G-MK，精樂，東京，日本;β葡聚糖的測試;Maruha,日本東京)。
LFA(半乳甘露曲黴LFA, IMMY，諾曼，俄克拉荷馬州，美國)。
LFD(例如，曲黴菌特異性LFD, OLM診斷，紐卡斯爾泰恩，英國;曲黴菌特異性LFD, ISCA診斷，特魯羅，康沃爾，英國)。
曲黴菌PCR檢測，由於自製PCR檢測方法的質量和製作標準較低，隻包括商業化的PCR(如:artus Aspergillus diff. RG PCR試劑盒，QIAGEN, Hilden，德國;多重實時PCR試劑盒，AsperGenius，馬斯特裏赫特，荷蘭;Aspergillus spp ELITe MGB Kit, The ELITechGroup, Puteaux，法國;MycAssay曲黴菌試劑盒，Myconostica，英國)。
三乙酰fusarinine C或雙(甲基硫代)膠質毒素(液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)法)。
曲黴菌特異性IgG檢測(如來自煙曲黴屬真菌IgG ELISA試劑盒，Immunolab GmbH, Kassel, Germany)。
其他旨在診斷IPA的生物標誌物也將包括在內。用於檢測曲菌病生物標誌物的樣本，如血清、痰液和BAL液均符合條件(圖2)．除單個真菌學試驗外，BAL PCR + GM試驗、血清GM試驗和BDG試驗或BAL GM試驗+血清GM試驗等聯合試驗均在本次審查範圍內。23日31日
用不同樣本類型的真菌學試驗診斷侵襲性肺曲菌病支氣管肺泡灌洗液;通用汽車、半乳甘露聚糖;中心,樓(1,3)-β-D-glucan;LFA，側流試驗;LFD，側流裝置;TAFC/bmGT，三乙酰fusarinine C或雙(甲基硫氧)膠質毒素。
參考標準
EORTC/MSG及其修訂的定義將用作參考標準。11 32 33根據標準，患者將被分為“已證實”、“可能”、“可能”或“無IPA”。對於可能的IPA，屍檢中通常沒有真菌感染的證據，在這些患者的臨床管理中不給予預防性抗真菌藥物。34確診或可能發生IPA的患者將被歸為IPA病例組，而可能發生IPA但無IPA的患者將被歸為無IPA組。此外，排除可能的IPA組的研究將單獨進行分析。此外，使用其他參考標準的研究包括ICU患者的AspICU分型、Bulpa的定義等對於慢性阻塞性肺病，國際心肺移植學會(ISHLT)對心肺移植受者的定義，ECMM/ISHAM(歐洲醫學真菌學聯合會和國際人類和動物真菌學學會)對COVID-19的共識標準，Schauwvlieghe定義等和Verweij等ICU的流感患者也將納入本綜述。26日27日35-38IPA的標準均列於在線補充文件2有一個精確的描述。為避免不同參考標準帶來的偏差，將根據使用的IPA標準將研究單獨納入meta分析。對於那些非定性的測試，我們不預設閾值，以探索測試的多方麵診斷性能。
數據的收集和管理
兩個審閱者(CX和LD)將使用預先設計的表單提取數據。提取的信息將包括研究的基本特征(即，發表年份、研究設計、招募患者、基礎疾病和科室、參考標準及其修改細節、抗真菌藥物的使用和真菌學試驗與參考標準的合並)以及真菌學試驗與參考標準的診斷準確性(即，敏感性和特異性;真陽性，假陽性，假陰性，真陰性，假陰性)。如果適用，還將提取索引測試的截止值。
檢討的結果
本綜述的主要結果將是單一真真菌試驗或多個試驗組合的敏感性和特異性，次要結果為陽性(陰性)似然比(LR)、受試者工作特征曲線下麵積(AUROC)和診斷or (DOR)。
數據綜合策略
將使用雙變量隨機效應模型對每項研究的指標試驗診斷準確性數據進行彙總，以計算敏感性和特異性。39將繪製森林圖和總體接受者工作特征曲線。其他綜合診斷效果，包括陽性(陰性)LR、AUROC和DOR也可以在該模型中計算。異質性的大小將通過i平方和Cochran Q檢驗進行評估。Deek回歸檢驗中p值<0.05表示結果的發表偏倚。Stata軟件v16.0 (StataCorp, College Station, Texas)將使用midas命令集執行所有分析。
亞組分析
為了檢驗敏感性和特異性的異質性，雙變量隨機效應模型將使用幾個協變量，假設協變量之間不存在相互作用。如有必要，將在可能的情況下進行事後分析。當前預先指定的協變量如下:
EORTC/MSG類別的2008版本與2002版本的比較。由於少數研究使用了最新發布的2020版EORTC/MSG分類，我們無法探究其對異質性的影響。
修改後的與未修改的EORTC/MSG標準。
前瞻性和回顧性登記患者。
病例對照與隊列對照。
包含索引測試的參考文獻與不包含索引測試的參考文獻。
抗真菌預防藥物的使用(是vs否)，包括伊曲康唑、兩性黴素B、泊沙康唑等。
ICU與普通病房的病人比較。
敏感性分析
根據研究的特點進行敏感性分析。40我們將排除方法學偏倚風險高的研究，觀察聯合診斷準確性的變化，我們推測方法學偏倚研究中的真菌學檢測具有更高的診斷效果。由於IPA的劃分可能會對結果產生偏差，41被分類為IPA的患者將被排除在分析之外，或被分組到IPA病例組中。對於從不同技術得到幾種診斷結果的檢測，我們將使用最好的結果進行meta分析，使用最不令人滿意的結果進行敏感性分析。
偏倚評估風險
使用診斷準確性研究質量評估工具(QUADAS-2)評估偏倚風險。該工具涵蓋患者選擇、指標測試、參考標準、流量和時間四個領域，每一個領域都將根據研究設計是否滿足問題的要求被判斷為“是”、“否”或“不清楚”。如果所有問題都是“是”，那麼該域是“低偏見風險”。如果至少有一個問題是“否”，那麼這個領域就有“很高的偏見風險”;否則，該領域存在“不清楚”的偏見風險。評估結果將以圖表形式顯示。
患者和公眾的參與
患者將不直接參與本綜述，因為數據將從研究中提取。
討論
IPA的診斷框架由宿主因素、臨床特征和真菌學試驗組成。11曲黴菌病的真菌學檢測具有快速、耐受性好等優點，是IPA篩查和診斷不可或缺的重要手段。真菌學檢測包括GM、BDG、LFA、LFD和PCR，對血液病患者的IPA有不同的診斷效果，推薦使用EORTC/MSG進行診斷。11IPA的發生在非血液病中越來越多的報道;然而，上述真菌學檢查的診斷能力不能推廣到這一具有明顯免疫狀態的患者群體。42
大多數感染曲菌病的血液學患者都有嚴重的中性粒細胞減少症，其臨床表現通常很明顯，真菌學試驗的診斷價值已經確定。43在非血液科病房，易引起IPA感染的基礎疾病包括呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化、肺癌、流感、肝硬化、艾滋病毒感染和其他危重疾病。15 37 44-46這些疾病的患者通常有曲黴菌的過度環境暴露，使用類固醇、抗生素和免疫抑製治療引起的免疫功能障礙，以及因重病引起的免疫紊亂情況。5 43 46 47無嗜中性粒細胞減少和曲黴菌侵襲氣道是這類患者的主要發病機製。48血液病和非血液病患者的發病機製不同，導致真菌學檢測的臨床特征和診斷性能不同。8IPA與血液病一樣缺乏典型的臨床症狀和宿主因素，延長了IPA的診斷時間，導致非血液病患者死亡率高。46因此，迫切需要建立真菌學檢測對非血液病患者IPA的診斷能力。
之前的四篇綜述總結了真菌學檢測在診斷非血液病患者IPA中的準確性。30 49-51在這些綜述中，公認非血液病患者IPA的臨床體征比血液病患者更不典型，而常用的血液病患者IPA的真菌學檢測在非血液病患者中具有不同的診斷準確性(如BAL GM，對血液病患者的敏感性為71%，而對非血液病患者的敏感性為22%)。其中兩篇綜述一致認為，與血清和其他真菌學試驗相比，BAL中的GM表現出更好的敏感性。30 49另外兩篇綜述的結論是，單一測試產生不理想的診斷能力，而多個測試的組合可能提高診斷性能。50 51然而，檢測的敏感性和特異性等關鍵信息沒有得到係統評價。此外，大多數綜述沒有進行全麵的文獻檢索，納入研究的偏倚風險沒有得到評估。49-51Bassetti做過一項研究等該研究係統回顧了GM、BDG、PCR和放射學對非血科和非sot患者IPA診斷性能的現有證據，而納入的患者僅來自ICU，存在中度偏倚風險。30.
因此，有必要對檢驗IPA對非血液病患者診斷率的研究進行薈萃分析和係統回顧，以促進該人群對這些真菌學檢測的認識。研究結果將闡明每個測試的診斷性能，以指導其在臨床實踐中在這一廣泛的患者群體中的不同使用。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
腳注
ML和GC是共同的第一作者。
ML和GC貢獻相同。
貢獻者JF和BM構思了研究課題和設計。WX, CX, LD和TM開發了搜索策略。ML和GC編寫了注冊表協議，並將其提交到PROSPERO上。ML和GC起草了手稿。JF和YL完善了協議，所有的作者(JF, ML, GC, CX, WX, LD, BM, YL和TM)批準了最終的協議和手稿。
資金基金資助:國家自然科學基金(No.81870014, No.82174139)、科技計劃項目(2019YFS0231)和華西醫院1.3.5優秀學科項目(2018-119)。沒有其他贈款，如工業和公共資金支持在本次審查。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
補充材料本內容由作者提供。它還沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅為作者的意見，不被BMJ認可。BMJ否認所有責任和責任產生的任何依賴放置的內容。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。