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摘要
簡介耐藥結核病(DR-TB)是一個全球公共衛生問題。如果沒有得到診斷或治療不當，患者會遭受數月的痛苦，在死於結核病之前在社區中傳播耐藥結核病。早期診斷，及時開始和完成治療是治療成功的重要因素。然而，可注射的延長治療方案導致較差的治療依從性和結果。我們的目標是評估不同劑量和持續時間的利奈唑胺(LZD)聯合貝達奎(BDQ)和pretomanid (Pa)治療26周後的有效性、安全性和耐受性，用於治療廣泛耐藥或治療不耐受/無反應的多藥耐藥肺結核成人。
和分析方法在印度進行的一項多中心隨機實際臨床試驗將招募三個控製組(組1)中的一個參與者:BDQ、Pa和LZD每天600mg，持續26周，或幹預組(組2):BDQ、Pa和LZD每天600mg，持續9周，隨後300mg，持續17周，或組3:BDQ、Pa和LZD 600 mg，持續13周，然後300mg，持續13周。主要終點是患者的有利結果的比例作為持續治愈和治療完成。次要終點是不良結果，包括死亡、治療失敗、毒性/不良事件和隨訪到治療後48周。
道德和傳播這項研究已經得到了參與研究機構的倫理委員會和國家結核病研究所的批準。試驗結果將有助於建立關於LZD安全有效劑量的證據，可用於高耐藥結核病患者的完全、全口服短期方案。這項研究的結果將通過出版物和傳播會議與該國的國家結核病消除規劃和世衛組織指南製定小組共享。
試驗注冊號碼NCT05040126．
- 胸醫學
- 呼吸內科(見胸科)
- 呼吸道感染
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
實用的隨機試驗設計將為該研究增加相當大的價值，因為它將在臨床試驗中考慮現場條件下的真實人群，從而減少偏差和最小化不平等分布。
該試驗包括主動對照組(適當的比較組)，而不是安慰劑組，並在研究結束時為最佳醫療保健決策提供相關結果。
該試驗缺乏基於疾病嚴重程度的分層。這可能會導致在一組治療中出現更嚴重的病例。我們希望隨機試驗能夠涵蓋這一問題。
由於本試驗沒有盲法，治療醫生可能會有偏見地將所有不良事件的因果關係歸因於相關藥物。
由於這是一項計劃中的多中心研究，可能存在數據異質性。
簡介
世衛組織估計，2020年全球共發現132 222例耐多藥結核病(MDR)/耐利福平結核病(RR-TB)和25 681例廣泛耐藥前結核病(廣泛耐藥前結核病)或廣泛耐藥結核，共計157 903例。然而，對氟喹諾酮(FQ)耐藥性的檢測仍然低得多;到2020年，全球的這一比例略高於50%。1其中，150 359名耐多藥/RR-TB患者在2020年登記接受治療，人數少於前幾年。2018年MDR/RR-TB隊列的治療成功率為59%;雖然較早期組群有所改善，但治療失敗、失訪率和死亡率仍然很高。1此外，這在全球範圍內也不是統一的——在印度和印度尼西亞等國，由於死亡人數增加和隨訪失敗，治療成功率低於50%。在全球範圍內，高耐藥結核病(DR-TB)的治療成功率仍然低得令人無法接受。
隨著新藥物和對患者友好的治療方法的出現，現在有可能設計出毒性更小、更安全、持續時間更短的新方案。世衛組織《耐多藥結核病綜合治療指南》建議對耐多藥/ rr結核病的治療采用更長和更短的治療方案。2南非的一項研究使用bedaquiline (BDQ)、pretomanid (Pa)和利奈唑胺(LZD)聯合治療高耐藥結核病，在6個月治療結束時顯示了90%的有利結果。3.然而，本研究中使用的LZD大劑量導致超過70%的患者發生LZD不良事件(ae)，往往導致治療2 - 3個月期間治療中斷或LZD劑量減少。雖然LZD對耐藥結核病有效，但AEs和停止治療也值得期待。4
在多國ZeNIX研究中，一致劑量的BDQ和Pa的LZD 1200 mg 6個月的成功率為93%，LZD 600 mg 6個月的成功率為91%。在6個月服用1200 mg LZD的患者中，ae報告為38%，而在6個月服用600 mg LZD的患者中，ae報告為24%。5雖然在14天內，最高劑量1200 mg/天(NC-003研究)的早期殺菌效果似乎稍好，但與ZeNIX和NixTB試驗中600 mg/天的劑量相比，該劑量似乎與更大的神經病變和骨髓抑製效應發生率有關。雖然整個方案中LZD治療6個月可以給予更高的培養轉化率，避免複發，但小鼠模型發現，超過2個月的LZD，結合BDQ和Pa，並不能增加無複發治愈。6研究還發現，LZD增加了BDQ-Pa組合的殺菌活性;在停止使用該組合3個月的治療後3個月，小鼠的肺部不能培養出結核分枝杆菌。
鑒於上述證據，無論是從更高劑量和更長的LZD的安全性和毒性，還是從LZD與BDQ和Pa聯合作用的能力，本研究計劃的主要目標是確定不同劑量和時間的LZD與BDQ和Pa聯合給予26周的Pre-XDR或無反應/治療不耐受多藥耐藥(MDR)的成人的有效性NR / TI)肺結核。二級目標包括
在接受Pre-XDR或MDR治療的成年人中，確定不同劑量和持續時間的LZD與Pa和BDQ治療26周後的安全性和耐受性TI / NR肺結核。
確定對新藥和改用途藥物的基線耐藥性。
通過全基因組測序確定結核分枝杆菌菌株突變的治療失敗的參與者在治療或複發的結核病隨訪期間。
和分析方法
研究設計和監督
改良BPaL (mBPaL)研究是一項現場條件下的多中心、實用的隨機臨床試驗。該研究將納入400名成年人，包括xdr前和MDR前TI / NR篩選後符合所有研究資格標準的肺結核患者。納入的患者將被隨機分組接受三個方案中的任何一個。這項研究由美國國際開發署根據與聯盟的iDEFEAT結核病項目(第72038620CA00007號合作協議)提供支持，並由icmr -國家結核病研究所(NIRT)通過其三級保健耐藥結核病中心和世衛組織印度國家辦事處與國家結核病消除規劃合作實施。nrt機構倫理委員會(ID: 2021004,2021年7月12日)和參與站點批準了這項研究，並於2021年10月20日開始注冊。
研究背景
印度的8個地點將實施mBPaL試驗。研究地點是根據2019年廣泛耐藥和耐多藥普查選擇的FQ參加該國耐藥結核病中心的結核病患者及其開展臨床試驗的能力，包括受過培訓的人員、向監管機構報告、管理耐藥結核病患者和嚴重AEs的專業知識以及以往開展藥物試驗的記錄。研究地點包括孟買Sarvodaya慈善信托醫院和Shatabdi Centenary醫院的耐藥結核病中心;勒克瑙喬治國王醫學院和大學;阿格拉SN醫學院;古吉拉特邦蘇拉特和巴夫納加爾政府醫學院，新德裏國立結核病和呼吸道疾病研究所;新德裏拉詹·巴布肺醫學和結核病研究所和政府拉賈吉醫學院和醫院，馬杜賴，泰米爾納德邦。
研究患者和資格
被診斷患有廣泛耐藥結核病前或耐多藥結核病的18至65歲成年人TI / NR在全國選定的耐多藥結核病中心獲得結核病護理服務的人有資格參加這項研究。
表1提供詳細的資格標準，根據訪問研究地點的患者將被篩選參與研究。
招聘流程
研究工作人員將接觸訪問所選試驗地點的耐藥結核病中心的潛在試驗參與者，並用他們的母語詳細解釋這項研究。願意參與試驗的患者將獲得一份患者信息表和一份解釋所有研究相關程序的同意書。在獲得書麵知情同意後，將收集詳細的醫療、手術、藥物和酒精史，以評估參與試驗的資格，並進行概述的調查表2．對前xdr結核病的診斷將由結核分枝杆菌3個月內收集的痰標本培養呈陽性，並記錄對利福黴素耐藥(含或不含異煙肼耐藥)，另外對至少一種FQ耐藥7而耐多藥結核病TI / NR以上所有和有記錄的不耐受或對目前的治療方案無反應6個月或更長時間的參與者堅持治療方案。合資格的參加者將於未來14天內登記。
研究方案和藥物劑量
研究參與者將按1:1:1的比例隨機接受上述一種治療方案:
手臂1:26周。BDQ+Pa + LZD (600 mg)。
手臂2:9周。BDQ+Pa + LZD (600 mg)，隨訪17周。BDQ+Pa+ LZD (300 mg)。
手臂3:13周。BDQ+Pa + LZD (600 mg)，隨訪13周。BDQ+Pa+ LZD (300 mg)。
每日口服4片100 mg (400 mg) BDQ，連續2周，隨後口服200 mg(2片100 mg)，每周3次，連續24周。Pa為每日200毫克片劑，連續服用26周。在第2組中，無論塗片和培養結果如何，在第9周和第3組13周後，LZD劑量將從600 mg減少到300 mg。在隨機分組時，LZD和其他藥物的劑量不以體重為基礎，並在方案中預先確定。根據三級毒性，LZD具有中斷或減少劑量的能力。該方案的延續時間超過26周至39周將基於第16周的培養結果。
隨機過程
使用REDCap軟件由電腦生成的隨機數字列表將集中進行隨機化。使用這些計算機生成的隨機數據的現場醫生將能夠以1:1:1的比例將研究參與者隨機分配到三個手臂中的任何一個。將采用分組隨機化方法對試驗參與者進行隨機化。nrt統計學家將在確認所有研究相關的合格標準後分配唯一的研究識別號。審判過程中沒有盲目性。
治療分配
研究參與者將被隨機分組，以1:1:1的比例接受三種治療方案中的一種。使用REDCap軟件由電腦生成的隨機數字列表將集中進行隨機化。nrt中心將在研究期間生成分配代碼。在患者進入研究時，現場醫生將根據預先確定的因素在REDCap軟件上對他們進行隨機分組。
治療交付，依從性和保留
研究參與者將在可行的情況下住院2周，研究藥物將在監督下使用。如果不需要住院治療，也可以提供門診護理。出院後，第一個月每周給藥，第三個月每兩周給藥，第三個月每月給藥，直到治療結束。一名醫療保健提供者或一名家庭成員將被指定並接受培訓，以監督藥物攝入和監測治療依從性。在治療階段，患者將接受為期16周的每周複查，然後每月複查一次，直到治療階段結束(26/39周)。在這些訪問期間，將收集詳細的病史;將監測藥物不良反應和研究藥物的耐受性。現場醫務人員根據艾滋病司(DAIDS)的標準對艾滋病患者進行管理和因果關係評估。8治療依從性將通過檢查治療卡、空藥丸蓋、按時補藥和醫院就診來評估。提供增強劑，如營養補充劑，補償工資損失的名義成本，或交通將提高治療依從性。治療後隨訪48周。
在試驗中伴隨用藥
在每次研究訪問期間，將收集詳細的病史。在試驗中使用的任何藥物都將被記錄在病例記錄表格的相應藥物頁麵上。藥品條目應明確通用名稱、劑量、單位、頻次、給藥途徑、開始、停止日期和使用理由。在研究期間禁止使用的藥物包括阿司匹林或布洛芬或可能導致胃腸道出血的藥物;任何抗生素直到臨床許可，以及以依非韋倫為基礎的抗逆轉錄病毒治療。
研究參與者中止/退出的標準
在某些情況下，如對研究藥物產生耐藥性，無法忍受或嚴重毒性，或治療失敗，試驗方案可能會停止。如果患者由於任何原因(包括懷孕、藥物-藥物相互作用、不合規和不可獲得、耐藥或數據安全和監測委員會(DSMB)的建議)不願意參與研究，他或她可以退出研究。
研究結果
該試驗的主要結果是具有有利治療結果的患者的比例，定義為結核病治療成功後12個月的持續治療成功、存活和無結核。結核病治療成功的指標包括治愈(已完成26或39周治療但無失敗證據，且至少連續兩次痰培養陰性且間隔至少7天)和治療完成(已完成26或39周治療但結果不符合世衛組織定義的治愈或治療失敗)。9次要結局包括(1)嚴重的AEs或藥物不良反應(包括研究藥物在治療和隨訪期間的耐受性)和(2)不良結局(包括死亡、細菌學或臨床失敗和失去隨訪)的患者比例。
參與者的時間表
每個參與試驗的參與者將有2周的篩查期，然後在第16周根據痰培養結果進行26 - 39周的治療期，以及12個月的治療後隨訪。表2顯示病人的整個登記時間表，所給予的幹預措施，以及為試驗參與者所做的評估。
患者和公眾參與
由於科學問題仍未被證實，患者沒有參與研究問題的開發或本研究的設計。然而，從患者服用高劑量LZD所麵臨的困難中吸取教訓，迫切需要找到毒性更低、耐受性更好的正確LZD劑量，同時不損害該方案預防結核病複發的療效。研究建議在機構科學谘詢委員會、機構倫理委員會、印度藥物管製總幹事和社區谘詢委員會成員之間進行了討論。會議、會議報告和出版物將用於傳播研究結果。
樣本量假設mBPaL試驗將在治療成人前xdr或MDR (TI/NR)肺結核患者26周後，評估不同劑量和不同持續時間的LZD與BDQ和Pa的有效性。據報道，BDQ聯合Pa和LZD (600 mg)治療26周的療效約為91%。5假設的有效性治療手臂BDQ + Pa與LZD 600毫克9周後跟300毫克17周或LZD 600毫克為13周後跟300毫克13周將相同的基於最近發布的臨時結果ZeNIX試驗結果,我們假設這些治療武器計劃減少LZD將非劣LZD 600毫克為26周手臂non-inferiority利潤率約10%無效。為了證明這一點，在80%的冪次和5%的阿爾法誤差下，我們需要在每個組中有111名患者。考慮到20%的損失(由於默認或遷移)，我們需要每個組133名患者，或總共399名患者(大約。400)以達到我們的研究目標。
數據收集、管理及中期分析
臨床和人口統計信息以及實驗室報告將收集到紙質病例報告表格(crf)中，並輸入所有參與站點的REDCap軟件。根據研究計劃，患者將在每周和每月的訪視中通過體檢、記錄病史和實驗室調查進行監測。
根據DAIDS標準記錄和管理請求和非請求的AEs。數據的準確性和完整性將被核實。數據訪問將僅限於nrt和中央結核病司的研究統計學家。第三方對數據的訪問是受限製的，隻有在NIRT要求時才會提供。nrt的統計人員將使用SPSS軟件進行數據分析。當至少33%(約120)的研究參與者完成26周的治療並且痰塗片和MGIT培養結果可用時，計劃進行中期分析。
研究結果分析
使用MGIT培養結果進行初步效果分析。將進行改良的意向治療(mITT)分析，以評估新方案的有效性。我們將評估這一假設，即研究方案在治療pre -廣泛耐藥結核和耐多藥結核方麵不低於標準護理方案/ TI / NR就現場環境中的有利結果(包括持續治愈和完成治療)和不利結果(包括死亡、治療失敗和失去隨訪)而言。使用生存分析方法估計9周和26/39周結束時的培養轉換時間和AEs。治療後7天內的死亡和研究退出以及基線研究耐藥性將被視為初步排除。他們不會包括在最終的mITT分析中。構建Kaplan-Meier生存曲線，在9周和26/39周結束時計算培養轉換時間和AEs，並使用log-rank檢驗比較各方案之間的差異。為了確定與文化轉換的重要協變量，將使用Cox回歸模型。將采用計數回歸模型來比較調整其他協變量的不同治療方案的ae數量。兩種方案之間的健康相關生活質量(HRQOL)將使用方差分析或非參數選擇進行比較。通常情況下，在對其他變量進行調整後，將使用最小二乘回歸來比較不同方案的生活質量。按照方案，將對那些遵守分配的治療方案的患者進行分析。 All participants who have consumed >80% of the drugs will be included in this analysis. Safety analysis will include data from all who received at least one dose of the study regimen.
數據和安全監控板
DSMB由一名統計學家、臨床試驗專家、一名藥理學家和一名肺髒學家組成。他們將在每10名患者被納入試驗並完成三個組各9周的治療後被告知安全性數據。這項檢討將主要以向成員傳閱的方式進行。當至少33%(約120)的入組患者已完成26周的治療和痰塗片，且有MGIT培養結果時，將進行現場複查。他們將審查試驗進展和試驗參與者在早期階段的安全性問題，主要關注3級或4級AEs和嚴重的AEs。DSMB可要求進行特別分析，並可建議繼續或停止或根據以下任何標準對協議進行修改:3級或4級AE >10%;任何原因造成的死亡15%;在超過10%的入組患者中，非心髒報告性事件>15%，QTc(F) >500 ms。
研究現場監測和質量保證
由主辦方和其他利益相關者組成的研究監測委員會將按照試驗標準操作程序監測研究數據質量。將按照監測計劃在各個階段進行實地視察和審計。本研究參與者的crf、患者記錄和所有原始文件都將提供給研究監測人員進行審查。與每個研究地點的研究人員進行定期的虛擬會議，以討論研究的進展。研究期間任何重要的協議變更都將告知製度倫理委員會、CTRI和試驗參與者。在研究期間或完成後的任何時候，主辦方可以通過獨立的非研究工作人員對現場記錄進行質量保證評估，監管機構可以進行監管檢查。
試驗數據保密
所有與研究相關的crf和與試驗相關的文件將由現場首席研究員鎖起來保管，直到轉移到檔案。識別病人身份的記錄將被保密，不會公開。所有電子數據將被安全保存在有密碼保護的係統中。該研究的最終數據將僅供nrt和中央結核病部門的統計人員查閱。當試驗結果公布時，患者的身份將會保密。在研究期間，根據印度良好臨床規範(GCP)和印度法律的相關規定，對參與本次試驗的患者進行保密。
道德和傳播
這項研究已經得到了參與研究機構的倫理委員會和icmr國家結核病研究所的批準。目前的試驗將遵循ICH GCP和ICMR關於人類參與者生物醫學研究的倫理準則。這將確保公眾保證考慮到參與者的福祉、安全和權利，這與《赫爾辛基宣言》提出的原則是一致的，並將保持臨床試驗數據的可信性。將使用分析研究產品的安全性、耐受性和抗菌活性所需的個人數據。論文準備、結果傳播和出版材料是主要研究者的責任。試驗完成後，研究人員預計將在同行評議的科學期刊上發表研究結果，在會議上展示研究結果，並與規劃管理人員和決策者廣泛分享研究結果。
討論
世衛組織發布了《2021-2025年耐多藥結核病/RR-TB高負擔國家全球清單》。該名單包括事件絕對數量估計最高的20個國家和事件發生率最高的10個國家，總共30個國家。與2016-2020年相比，很少有像埃塞俄比亞這樣的國家被淘汰，而像尼泊爾這樣的國家被加入了名單。12016 - 2018年，常規廣泛耐藥結核病患者接受治療(不含BDQ)的平均成功率為29%。2018年，這一比例已增至48%。10管理耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病仍然是消除結核病的重大挑戰。由於多種原因，使用較短方案和較新的口服藥物治療的耐藥結核病患者預計比使用標準(短或長)耐藥結核病方案的患者有更好的生活質量。無注射治療改善了患者的依從性，並促進了社區規劃的實施。這將減少病人在標準方案強化治療階段前往保健設施注射的費用、工資損失或住院費用。因此，我們有理由認為，可能減少不良反應的無注射治療方案可能會改善患者的整體HRQOL。其次，含bdq方案可將每次治療成功費用在短期方案中降低18%-20%，在長期方案中降低49%-50%。據估計，超過61000名患者使用含bdq的方案在5年內獲得成功治療。11根據BDQ條件獲取方案治療的耐多藥結核病患者的成功率為71%。10
有研究比較了含BDQ的延長口服方案與較短的口服方案的結果。較短的全口服含BDQ方案比不注射的較長含BDQ方案顯示出更有益的效果。成功與失敗/複發的比值為3.9(1.7-9.1)，成功與所有不利結果的比值為1.6(1.2-2.2)，失訪率為0.5(0.4-0.8)，因此支持全口服短時間方案的使用。12此外，研究已經評估了較短口服方案的新藥的安全性。NIXTB研究報告LZD毒性，如周圍神經病變和骨髓抑製，在81%和48%的研究人群中。600 mg / d LZD組致死亡和嚴重ae分別為9%和30%，1200 mg / d LZD組分別為3%和9%。3.在ZeNIX試驗中，接受1200mg LZD 6個月的患者中有38%的周圍神經病變;24%的患者連續2個月服用1200mg LZD;24%的人6個月服用600毫克LZD, 13%的人2個月服用600毫克LZD。同樣，在6個月服用1200毫克LZD的患者中，22%的人注意到繼發於LZD的貧血;17%的人連續2個月服用1200毫克LZD;2%的人連續6個月服用600毫克LZD 7%的人連續2個月服用600毫克LZD。5mBPaL研究將通過比較不同劑量的LZD與BDQ和Pa方案來確定管理耐藥結核病患者的有效性。mBPaL研究中的安全性評估是衡量方案療效的重要組成部分之一。
我們提議進行一項實用的臨床試驗(mBPaL研究)，使用不同劑量的LZD以及BDQ和Pa作為計劃減少LZD的治療前xdr和MDRTI / NR26-39周的肺結核患者。考慮到含有LZD的方案耐受性差和劑量中斷頻率增加，該試驗將幫助我們決定LZD與BDQ和Pa一起使用的有效劑量，以完全口服的短期方案在現場治療高耐藥結核病。BPaL方案可接受性的主要驅動因素是治療時間短、完全口服不注射方案、減少藥丸負擔、預期更高的治療成功、患者和規劃的經濟負擔較低、衛生係統的負擔減輕、使用現有診斷程序以及結核病實驗室監測細菌治療的負擔較輕。本研究將為預擴展耐多藥和多耐多藥建立一個新的治療標準TI / NR-肺結核患者不僅有更好、更早的培養轉化，而且減少了患者不堅持整個療程的比例。
倫理語句
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腳注
貢獻者CPa, CPo和RS:構思和設計研究。CPa, BD, CPo, BR:研究方案的製定和撰寫。CPa、BD、CPo、BR、MP、SaM、SuM:撰寫、編輯本稿件。
資金這項研究/實用臨床試驗由美國國際開發署(USAID)支持，隸屬於與聯盟合作的iDEFEAT結核病項目;合作協議書第72038620CA00007號。這是美國人民通過美國國際開發署(USAID)的支持才得以實現的。試驗發起人:icmr -國家結核病研究所。
免責聲明本研究文件的內容由作者獨自負責，並不一定反映美國國際開發署或美國政府的觀點。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。