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文摘
目標識別可能的SARS-CoV-2感染患者在急診科(ED)是具有挑戰性的。症狀不一,發病率變化和測試能力可能有限。PCR-testing所有ED患者既不可行也有效的最中心,快速、客觀、低成本的早期預警評分診斷ED患者可能感染。
設計病例對照研究。
設置二、三級醫院在荷蘭。
參與者這項研究包括患者的ED靜脈血抽樣從2019年7月到2020年7月(n = 10 417 279 SARS-CoV-2-positive)。時間驗證群覆蓋從2020年7月到2021年10月(n = 14 080、1093 SARS-CoV-2-positive)。外部驗證隊列由ED患者的三家醫院在荷蘭(n = 061, 652 SARS-CoV-2-positive)。
主要結果測量主要的結果是一個或多個積極SARS-CoV-2 PCR檢測結果在前1天或1周後表示。
結果結果“CoLab-score”由10例行實驗室測量和年齡。分數顯示良好的區別的能力(AUC: 0.930, 95%可信區間0.909到0.945)。COVID-19 CoLab-score有高靈敏度最低(0.984,95%可信區間0.970到0.991;特異性:0.411,95%可信區間0.285到0.520)。相反,得分最高的高特異性(0.978,95%可信區間0.973到0.983;靈敏度:0.608,95%可信區間0.522到0.685)。結果在時間和外部驗證確認。
結論CoLab-score基於常規實驗室測量和報告後1小時內可用。根據流行,COVID-19可能安全地排除在三分之一的演講。高度疑似病例可以發現無論表現症狀。CoLab-score連續,與橫向流的二進製結果測試,並能指導PCR檢測和診斷ED患者。
- COVID-19
- 統計數據和研究方法
- 事故和急診醫學
- 臨床化學
- 衛生信息學
數據可用性聲明
數據在公共、開放訪問存儲庫。數據是de-indentified。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
全麵麵板28實驗室測試測量10 417急診科(ED)報告,結合SARS-CoV-2 PCR檢測結果。
使用自適應套索回歸分析,小組28實驗室測試減少到一個得分的一個子集組成的10例行實驗室檢測和年齡。
比分是暫時驗證從2020年7月到2021年10月,在疫苗推廣和出現新的SARS-CoV-2變體。
比分是外部驗證在其他三個中心在荷蘭。
Missingness實驗室檢測麵板的外部中心之間的不同,分數的限製generalisability ED人口的實驗室測試的完整的麵板是可用的。
分數並不是直接與橫向流測試。
介紹
COVID-19 SARS-CoV-2所致,演變成一個2020年全球大流行。1急診科(ED)醫生,確定患者可能COVID-19感染仍然是具有挑戰性因為症狀如發燒、呼吸急促或咳嗽重疊與其他疾病。2 3它是至關重要的,然而,盡可能早地確定一個可能的COVID-19感染。早期識別防止進一步傳播和保護醫護人員通過隔離疑似病人,等待SARS-CoV-2 RNA PCR測試的結果和/或胸部CT。相反,當PCR測試或隔離處理能力有限,盡快排除COVID-19可以節省寶貴的資源。
時代的電子健康記錄和臨床預測模型,開發早期預警評分能幫助ED醫生確定病人的ED COVID-19具有十分重要的價值。此外,如果隻需要常規ED測試結果作為輸入,分數可以很容易地通過EDs在世界範圍內,有可能降低診斷成本,加快病人分流。
許多COVID-19預測模型已經被開發出來;生活由Wynants係統綜述等4提供了一個廣泛的概述和評價至關重要。不幸的是,隻有少數模型已經發現在ED進入日常保健。5個6早期的模型是基於相對比較小的樣本大小,受到選擇性偏差或overfitted通過選擇太多的功能。4 - 6除了早期模型的方法論的缺陷,大部分模型都不是發達作為所有ED患者的早期預警評分。首先,他們需要功能測試不定期執行或記錄的所有ED患者(如COVID-19報告和數據System-score CT掃描7在大流行性流感呼吸道感染或non-laboratory-based臨床變量緊急係統診斷早期預警評分)8,因此不容易實現或規模很大ED患者人群。第二,人口模型通常基於PCR-tested患者,也就是說,預選的COVID-19感染已經由醫師完成。
隻有兩個研究發現,關注患者的ED,包括未知的(和prepandemic)病人作為對照組,僅僅依靠常規(實驗室)測試。9日10
在這項研究中,我們報告的開發和驗證一個早期預警評分,根據常規ED實驗室測試,估計可能的風險COVID-19感染患者進行常規實驗室測試報告。分數可以幫助ED醫生篩選病人,防止進一步傳播的COVID-19快速識別可能受感染的患者或排除可能的感染,當資源稀缺。
方法
研究設計
這是一個常規的實驗室測試結果的回顧性病例對照研究,結合年齡和性別,從所有患者的ED Catharina醫院從2019年7月到2020年7月被埃因霍溫結合SARS-CoV-2 PCR檢測結果在開發數據集。一個模型,可以預測COVID-19感染的存在是適合這個數據集。模型的性能進行評估(1)內部驗證,(2)時序驗證和(3)外部驗證通過使用數據從其他三個中心的ED。
病人和公眾參與
患者沒有參與設計、行為或本研究報告。
開發數據集
所有ED演示Catharina醫院從2019年7月到2020年7月被包含在埃因霍溫開發數據集,提供常規實驗室檢測已經要求主治醫生。這段包含的基本原理是限製季節性變化的影響在ED患者人群包括夏季、秋季和冬季的季節2019(控製病人),冬天,春天和夏天的季節2020(案例和控製患者)。ED的常規實驗室小組由28個實驗室測試。在某些情況下,並不是所有的測試在常規麵板請求或一個或多個定量結果沒有由於分析幹擾(紅血球溶解,lipaemia或黃疸)。實驗室常規ED麵板請求(成年人)患者出現腹痛、胸痛、氣短、暈厥,敗血症或其他非特異性的投訴,或患者(包括non-adult病人)提供具體的投訴,懷疑診斷必須裁定或排除。演講與一個或多個缺失值的28個實驗室測試程序麵板被排除在外。演講與一個或多個極端的實驗室結果,> 10倍的SD值,也排除了對回歸係數估計的影響最小化。被選為中值的集中趨勢由於其電阻為離群值。荷蘭COVID-19第一種情況後,所有患者的症狀COVID-19(發燒和/或呼吸道症狀)受到鼻咽SARS-CoV-2 RNA PCR檢測。PCR檢測是由商業測試,通過荷蘭國家公共衛生研究所(國家)。 If a patient had a positive PCR result in the past, subsequent presentations were excluded as re-presentations might be clinically different from de novo presentations.
ED實驗室小組結果匹配SARS-CoV-2 PCR結果如果底層鼻咽拭子已經被≤1天前或≤1星期後最初的血液在ED撤軍。如果多個PCR測試中執行這個窗口和至少一個PCR測試是積極的,表示被貼上標簽”pcr陽性”。如果所有PCR檢測結果的時間窗口是陰性,表示被貼上“PCR-negative”。如果沒有PCR測試執行時間窗和演講後發生第一例COVID-19在荷蘭,表示被貼上“考驗”。所有報告第一例被貼上“Pre-COVID-19”之前。
實驗室測試
常規實驗室小組由haemocytometric和化學分析。haemocytometric測試進行Sysmex XN-10儀器(Sysmex、科比、日本)和由血紅蛋白、血細胞壓積,紅細胞,意味著微粒體積,意味著細胞血紅蛋白,細胞血紅蛋白濃度,thrombocytes,白細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞。化學分析Cobas 8000 Pro(瑞士巴塞爾羅氏Dx)儀器,由葡萄糖、總膽紅素、天冬氨酸轉氨酶(ASAT)、丙氨酸轉氨酶(ALAT)、乳酸脫氫酶(LD)、肌酸激酶(CK)、堿性磷酸酶(ALP)、gamma-glutamyltransferase (gGT)、血尿素氮、肌酐,慢性腎髒疾病流行病學合作(CKD-epi)估計的腎小球濾過率(eGFR),鉀、鈉、氯、白蛋白(溴甲酚綠)和C反應蛋白(CRP)。這些結果與年齡和性別相結合。
造型
所有的數據處理和分析R V.4.1.1。11實驗室結果,結合年齡和性別,作為協變量的回歸模型。病例定義為演示貼上“pcr陽性”;控製所有其他演示文稿(即“PCR-negative”,“測試”或“Pre-COVID-19”)。為了達到預測精度,限製過度擬合,進行特征選擇,懲罰邏輯回歸自適應選擇套索處罰。12日13最小化丟失數據,所有非數字結果的極端測量範圍轉換為數值結果的“<”和“>”符號。表皮生長因子受體(CKD-epi)和c反應蛋白的原始前體值代替> 90毫升/分鍾/ m2和< 6 mg / L,分別。考慮到實驗室結果的膽紅素,ASAT ALAT, LD, CK,高山和gGT可以重(右)尾隨分布,進而影響模型預測,這些變量對數轉換。可以找到更多的細節關於模型擬合在線補充材料1。模型使用glmnet包安裝。14
CoLab-score
由於這是一個回顧性病例對照研究,樣本患病率可能不反映真實/當前COVID-19患病率。為了獲得精確校準的概率,模型中的截距項應調整根據當前流行(細節中可以找到在線補充材料1)。15然而,調整截距項不是簡單的實現在臨床實踐中;因此,線性預測模型分為得分和這個分數以後稱為“CoLab-score”。測試所需的分類是基於一些15(即一個願意pcr檢測15例找到一個積極的)和分割點患病率為1%,2%,5%,10%和40%曾使用由國王和攔截調整公式。15通過這些獲得的間隔休息對應CoLab-scores 5 - 0,分別。0分反映了低風險COVID-19和5的分數反映風險很高。更多細節可以找到關於CoLab-score分類的基本原理在線補充材料1。
內部驗證
評估模型的性能,同時考慮到過度擬合,引導。從原始數據,1000引導程序樣本生成。在每個引導樣本,進行完整的模型擬合過程和CoLab-score轉換。CoLab-score Optimism-adjusted性能措施的應用獲得的樣本內和out-of-bag-sample 0.632引導規則的性能。16性能措施包括ROC-curve下的麵積(AUC)、敏感性,特異性,陽性預測值(PPV)以及陰性預測值(NPV)每CoLab-score。pROC包是用來計算性能的措施。17雖然全麵參與期從2019年7月到2020年7月被用於模型擬合,性能是評價期從第一COVID-19感染(2020年2月24日)2020年7月。這樣做是為了獲得性能措施,反映真實的性能。
時間的驗證
時間驗證,結果從我們中心前瞻性分析從2020年7月到2021年10月。在此期間,荷蘭被第二波COVID-19感染,從2020年秋天開始,沉澱2021年的夏天。在這一時期也有更廣泛的外部PCR檢測由市政衛生服務。外部進行了PCR試驗的結果不能用於我們的研究。為了克服這個限製,結果在時間驗證隊列被選為一個複合COVID-19感染確診的醫院登記和/或至少一個積極的PCR檢測結果。這一時期也涵蓋新SARS-CoV-2變體的出現以及疫苗的推廣。然而,無論是免疫接種狀況還是基因組測序可用來確定病人是否接種疫苗或變種感染引起的。因此,數據從荷蘭國家公共衛生研究所(國家)被用來將時序驗證周期劃分為三個階段:(1)從2020年7月到2021年3月,沒有疫苗接種和沒有變異的識別;(2)從2021年3月到2021年6月,部分疫苗接種和B.1.1.7(α)變體識別為主導;(3)從2021年6月到2021年10月,廣泛的疫苗接種和B.1.617.2(δ)變量確定為主導。 See圖1在網上補充材料2為更多的細節。時間驗證評估AUC,敏感性,特異性,PPV和NPV CoLab-score閾值對整個時期,以及每個階段分別確定可能的疫苗接種和新的變異對性能的影響(結果在線補充材料2)。模型校準圖形評估使用rms的包。18
外部驗證
外部驗證,幾個中心在荷蘭被找到並評估如果所需的實驗室測試和小組SARS-CoV-2 PCR檢測結果。七個中心回應,三個中心滿足入選標準:Gelre醫院(中心1),Atalmedial診斷中心,位置Alrijne醫院Leiderdorp(2)中心和Zuyderland醫療中心(中心3)。血液學的參數測量與Sysmex XN-10 / XN-20(1)中心,CELL-DYN藍寶石(雅培)(2)中心和Sysmex XN-10儀器(中心3)。臨床化學參數測量與建築師c14100 / c160000(雅培)(1)中心,建築師ci4100(雅培)(2)中心和Cobas 8000儀器(羅氏Dx)(3)中心。外部驗證是類似於時間驗證和評估AUC,敏感性,特異性,PPV和NPV CoLab-score閾值。校準是評估圖類似於顳驗證數據集。
結果
開發數據集
這項研究包括12 879 ED演講10 327名患者從2019年7月到2020年7月。與一個不完整的實驗室小組排除病例後,病人報告發生後積極PCR測試在過去(人馬)和演示用極端值(> 10倍SD)的實驗室結果,10 417報告的8610例患者仍(圖1一個)。19
描述性統計的演講所示表1,象征“‡”表明臨床相關區別pre-COVID-19類別(基於總容許誤差20.)。PCR陽性(n = 279), 91% (95% CI 88%到94%)的情況下在他們的第一個PCR陽性。剩下的24例陽性第二(n = 18),第三(n = 5)或第四(n = 1) PCR。
更大β-coefficient並不意味著一個變量更重要的是在預測檢測呈陽性的可能性以來SARS-CoV-2變量是在不同的尺度上。最重要的變量是嗜堿粒細胞,嗜酸性粒細胞和LD。
所示圖2顯然,線性預測是COVID-19和non-COVID-19之間的歧視。線性預測轉化為CoLab-scores 0 - 5,分割點描述圖2。
內部驗證
模型驗證的周期從第一COVID-19感染2020年7月,在此期間平均患病率為7.2%。CoLab-score的AUC是0.930 (95% CI 0.909 - 0.945)。
診斷性能所示表3。CoLab-score 0的NPV為0.997 (95% CI 0.993 - 0.999)和PPV為0.115 (95% CI 0.0934 - 0.147);三分之一(38%,95%置信區間28%到514%)的ED演講被分配這一點,因此可以安全地排除在外。相反,6% (95% CI 6%到8%)的ED患者的CoLab-score 5。鑒於PPV的得分(0.683,95%可信區間0.628到0.746;NPV: 0.970, 95%可信區間0.963到0.978),隨後的PCR檢測建議。
時間的驗證
隨著CoLab-score發達在我們中心在荷蘭COVID-19第一波後,性能是評價中心從2020年7月到2021年10月。實驗室結果從489年17 ED演講收集。在應用包含流所示圖1 b和14080年的演講,其中1039為與COVID-19感染有關。19
在此期間,平均患病率為7.4%。AUC的CoLab-score顳驗證設置為0.916 (95% CI 0.906 - 0.927)。與開發隊列性能相當,盡管敏感性稍低,特異性稍高(cf,表3和表4)。時間驗證數據集也分為三個階段根據主導SARS-CoV-2變異和疫苗推廣圖1在網上補充材料2)。區別的能力沒有降低在第二或第三階段與第一階段相比。診斷性能是保存在敏感性和特異性方麵,除了適度降低靈敏度的分數≥3在第三階段與第一階段相比。PPV和NPV是無與倫比的,由於不同的流行在每個階段(見/概率進行預測表1在網上補充材料2)。
的預測概率,模型校準表明總體預測概率太低(見圖1在網上補充材料3校準的情節),預計由於患病率不同和攔截必須調整患病率。
在這段時期至少22 COVID-19-positive CoLab-score患者發現,那些最初並沒有呈現COVID-19-specific症狀。大多數病人有神經或骨科表現症狀。
外部驗證
對於外部驗證,獲得的數據從其他三個中心:中心1 (n = 1284, 52歲COVID-19-positive),中心2 (n = 2899, 99 COVID-19-positive)和中心3 (n = 3545, 336 COVID-19-positive)。19包含流是總結圖3。COVID-19流行不同的三個中心(分別為4.0%、3.4%和9.5%)和低中心1和2和中心3高於在開發數據集。CoLab-score的auc是0.904 (95% CI 0.866 - 0.942), 0.886 (95% CI 0.851 - 0.922)和0.891(95%可信區間0.872到0.909)中心1、2和3,分別。
診斷性能所示表4。的敏感性CoLab-score 0中心≥0.96。因此,CoLab-score 0的NPV是超過99%。校準塊外部中心所示圖1在網上補充材料3。COVID-19陽性的觀察分數略低於預期中心1和2。中心3、低概率出現略微低估和高概率稍微高估了。
討論
鑒於COVID-19對社會和醫療的影響,需要簡單和快速檢測的患者可能COVID-19感染。在這項研究中描述的CoLab-score是一個快速和準確的風險評分診斷患者的ED基於10常規血液生物標誌物和年齡。
本研究的主要優勢是這個分數可以作為預警或篩選工具ED人口出現腹痛、胸痛、氣短、暈厥、敗血症或其他非特異性的投訴請求一個血常規麵板的地方。這與大多數COVID-19診斷模型,開發了在預選PCR-tested病人人口。9 -此外,CoLab-score隻需要常規血液測試,而不是(特性)成像如CT掃描或實驗室測試中不定期收集,例如,白介素6或3-hydroxybutyric酸。4肝功能與橫向流測試(),它提供了一個二分結果在30分鍾內,廣泛采用EDs、CoLab-score連續得分。最低CoLab-scores(0 - 1)提供更高的靈敏度,因此更適合排除COVID-19融通,隻有適度敏感(盡管更具體)。28 29
另外兩個研究已經發表的類似的研究。9日10有趣的是,這項研究由Soltan的等10排名嗜堿粒細胞和嗜酸性粒細胞的兩個最重要的特性預測的結果,類似於我們的結果。嗜酸性粒細胞也被普蘭特視為最重要的特征之一等。9然而,這兩項研究關注一個人工智能和機器學習的方法。而他們的方法可能導致更高的預測性能,由於機器學習模型來捕捉非線性的能力和交互影響,本研究的目的是開發一個簡單,快速和健壯的模型,可以很容易地在當前醫院信息係統中實現。
由於這是一個回顧性病例對照研究中,有一些不可避免的丟失的數據。在我們組17.6%的ED演講由於不能使用一個或多個失蹤的實驗室結果。這低於或等於類似的研究:22%,2417%22和11%。27要注意的是,7.7%的missingness是由於分析錯誤,可以認為是失蹤的完全隨機。missingness剩餘的9.9%,整個實驗室小組最經常失蹤兒科,產科和外科手術的病人。這些患者與特定的投訴呈現特定的實驗室檢測要求,因此不匹配的入選標準血常規麵板。整體missingness顯著降低PCR-tested組和測試組(χ2檢驗p < 0.001)。假設COVID-19-negative所有未經測試組的報告。然而,一些症狀和無症狀COVID-19可能出現在未經測試的對照組。這些“虛假控製”的影響是最可能小的其他研究表明,有一個非常低的積極性率無症狀ED演示(隻有少數超過1000測試無症狀的情況下)。30 31絕大多數的控製沒有檢測COVID-19因為他們prepandemic或未經考驗的患者(89%在開發數據集)。臨床數據總是包含一些不可避免的“噪音”的形式錯誤配準,誤診或病人錯過了。我們已經試圖緩解這一現象,包括一個大型prepandemic對照組和包括所有PCR測試放電後1周內。
在外部的中心,有一個高水平的missingness由於一個不完整的實驗室麵板。在中心1和2的情況下,隻有內科ED演講與實驗室測試麵板包含10 CoLab-score所需的測試。ED實驗室小組其他學科(如,泌尿外科,手術或兒科)不同,不包含所需的測試。然而,大多數COVID-19患者內科ED演示,反映在幾個pcr陽性的患者被排除在外。由於這些高水平的missingness,外部中心的結果不能用於顯示CoLab-score難題整個人口。相反,結果表明,對於大多數COVID-19-positive ED患者,常規實驗室麵板可用CoLab-score的計算和CoLab-score的性能在這個人口人口相當的發展。CoLab變量的分布差異中心所示圖2在網上補充材料3。
CoLab-score性能的影響出現症狀之間的間隔時間和演講。分數增加與症狀的持續時間和逐漸減少後第七天(見圖1在網上補充材料4的情節COVID-19-related症狀的持續時間和CoLab線性預測)。因此,一些患者與早期或晚期COVID-19演講後出現症狀可以錯過。最優性能的CoLab-score出現症狀時達到1 >和< 10天前表示。化療引起的骨髓抑製將減少中性粒細胞,嗜堿和嗜曙紅細胞的數量,從而增加CoLab-score“錯誤”。相反,COVID-19患者嚴重貧血可以降低CoLab-scores“錯誤”。減少假陰性,因此建議報告CoLab-scores隻有當紅細胞的濃度≥2.9 / pL。
後選擇排除人馬COVID-19先前的陳述。自最初的演示和人馬之間的平均時間是12天,這些患者最有可能不是感染的病人,但病人惡化後初始報告/治療。鑒於CoLab-score遵循宿主的免疫反應,比分是時間敏感(見圖1在網上補充材料4)。包括這些患者會影響性能的CoLab-score作為疾病的患者在稍後階段顯示不同的生物。CoLab-score目的是向提醒臨床醫師與小說SARS-CoV-2感染病人,而不是患者治療COVID-19後惡化。其他人馬並不排除在外,這導致一些病人多次出現在一個數據集。這不是調整以來的回歸模型的假設是,演講是獨立的觀察。人馬之間的平均時間為38天,最有可能導致實驗室結果的差異之間的演講報告,因此沒有相關性。進行靈敏度分析,隻有第一個演講是為每個病人(包括表1在網上補充材料4),但性能沒有發現差異的敏感性,特異性和AUC。
CoLab-score不作為替代PCR測試或融通,可以用於指導PCR檢測血常規測試時是可用的。需要注意的是,CoLab-score ED演示有效血常規測試要求,因此不概括ED人口的其它方麵,不經過常規血液測試。使用CoLab-score症狀/ PCR-tested隊列也導致不同的診斷性能特征,與使用分數滿隊列(見表1在網上補充材料4)。
最後,CoLab-score由其他病毒感染可能導致假陽性。然而,在曆史的病人群體,CoLab-score隻有有限的歧視能力分離influenza-PCR-negative influenza-PCR-positive患者(見圖2在網上補充材料4),這意味著SARS-CoV-2特異性。自從CoLab-score反映了宿主應對病毒,提出,CoLab-score未來也可以敏感SARS-CoV-2變體。這是支持的事實,區別的能力持續與不同時期占主導地位的變種,雖然分數≥3的靈敏度低(見第三階段表1在網上補充材料2)。雖然免疫接種狀況不是注冊為所有病人,在一個小群的12例接種狀態是注冊和COVID-19-positive 8 12例CoLab-score最高(得分= 5)(見圖2在網上補充材料2)。連續CoLab-score的性能評估是必要的,因為新變體的出現和宿主的免疫反應的變化。
最後,CoLab-score開發和驗證在這項研究中,基於10例行實驗室結果和年齡,可在1小時內對任何病人呈現的ED血常規測試要求。分數可以被臨床醫生指導使用PCR測試或分流病人和有助於識別COVID-19呈現的ED患者腹痛、胸痛、氣短、暈厥、敗血症或其他非特異性的投訴請求一個血常規麵板。最低CoLab-score可以用來有效地排除可能的SARS-CoV-2感染,得分最高的提醒醫生有可能感染。因此CoLab-score是一個有價值的工具排除COVID-19,指導PCR檢測和可用任何訪問常規實驗室檢測中心。
數據可用性聲明
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倫理語句
病人同意出版
倫理批準
這項研究是由美國醫學研究倫理委員會(MEC-U)研究W20.071數量,這證實涉及人類受試者的醫學研究行為(在荷蘭:WMO)不適用於本研究。這項研究是此後由醫院內部審查委員會審查和批準。
引用
腳注
知識庫和RD同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者知識庫:擔保人,範本(鉛)、數據管理(領導),融資收購(鉛),調查(平等)、方法(平等),監督(平等),寫作——初稿(平等),寫作,審查和編輯(平等)。理查德·道金斯:數據管理(平等),正式的分析(平等),調查(平等)、方法(鉛),軟件(鉛)、可視化(鉛)、寫作——初稿(平等),寫作,審查和編輯(平等)。MMa、RHHvB某人:範本(支持)、資源(支持),監督(支持),驗證(支持),寫作,審查和編輯(平等)。HSMA:範本(支持)、資源(支持),監督(支持),驗證(平等),寫作,審查和編輯(平等)。WAHMT:範本(支持)、資源(支持),監督(支持),驗證(支持),寫作,審查和編輯(平等)。百萬桶,ML, RJHM JJK,居裏夫人:資源(平等),驗證(平等),寫作,審查和編輯(平等)。JJvS:資源(支持)、驗證(支持),寫作,審查和編輯(平等)。NAWvR:方法論(支持)、資源(支持),監督(平等),寫作,審查和編輯(平等)。VS:範本(平等),融資收購(平等)、項目管理(鉛)、資源(平等),監督(鉛),寫作,審查和編輯(平等)。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
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