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腫瘤學
協議
同源重組缺乏生物標誌物的影響在早期乳腺癌患者預後:一項係統回顧協議
  1. 郝廖1,
  2. 鄧文迪裴2,
  3. 所鍾1,
  4. 惠普李1
  1. 1重點實驗室的致癌作用和轉化研究(教育部/北京),乳腺腫瘤,北京大學腫瘤醫院,北京,中國
  2. 2生殖醫學中心婦產科學係北京生殖內分泌學和輔助生殖技術重點實驗室和輔助生殖技術重點實驗室,教育部,北京大學第三醫院,北京,中國
  1. 對應到李教授惠普;huipingli2012在}{hotmail.com

文摘

介紹乳腺癌患者與同源重組缺乏(HRD)如生殖係BRCA1/2突變將響應能損傷dna的藥物。一些臨床研究顯示,HRD生物標誌物與結果有關的早期乳腺癌患者(EBC)。然而,沒有係統的審查決定預後患者EBC HRD生物標記的作用。因此,本研究將係統地結合和分析以往的研究的結果,方便臨床使用HRD EBC的檢測。

和分析方法我們將搜索五個數據庫包括PubMed Cochrane圖書館、EMBASE,奧維德科學和網絡通過2021年12月,在沒有語言限製。兩個評論家將獨立屏幕基於預定義的納入和排除標準的所有記錄。主要成果包括病理完全緩解,無病生存和Ooerall生存。此外,所有研究中必須包含檢測HRD得分,HRD狀態或HRD-related基因突變狀態和蛋白表達。數據提取將由兩個評論者獨立根據自行設計模板。Newcastle-Ottawa質量評估量表和Jadad量表將用於質量評估為隊列研究和隨機臨床試驗,分別。審查經理V.5.3.5將被用來進行薈萃分析。這兩個問測試和我2數據將被用來評估異質性。子群和靈敏度分析將如果出現顯著的異質性,不能減少使用隨機效應模型。

道德和傳播倫理批準不需要一個係統的複習。結果將通過國際和國內會議或傳播同行評議的出版物。

普洛斯彼羅注冊號CRD42021286522。

  • 乳腺腫瘤
  • 成人腫瘤
  • 癌症遺傳學
http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen - 2021 - 059538

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    請求的權限

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    本研究的優點和局限性

    • 這個係統綜述將遵循首選項報告係統評價和薈萃分析指南。

    • 將使用嚴格的納入和排除標準選擇臨床研究評估同源重組的影響缺乏(HRD)生物標誌物(HRD得分,HRD地位和HRD-related基因突變狀態和蛋白表達)在早期乳腺癌患者的結果。

    • 國際認可的尺度將用於質量評估,排除低質量的研究,提高合並結果的可信度。

    • 病人群的差異、樣本量、治療方案和測量HRD生物標記物可能產生明顯的異質性。

    介紹

    癌症是指疾病的細胞分裂失控和侵入正常組織。1在大多數癌症的發病機理,正常細胞需要進行某些基因變化癌變,如激活原癌基因和腫瘤抑製基因的失活。2例如,視網膜母細胞瘤的發生往往伴隨著腫瘤抑製基因的突變基因(RB1)視網膜母細胞瘤。3內生(複製壓力、氧自由基和細胞代謝)和外源性(輻射、病毒感染和化療)破壞性因素不斷作用於細胞的基因組,引起不同程度的DNA損傷,4保護生物體免受癌症是細胞固有的修複機製來消除這些破壞性事件。DNA損害發生在一個鏈是由大量簡單的處理修複途徑,包括base-excision修複,核苷酸切除修複,直接修複和錯配修複。相反,DNA雙鏈斷裂,這是最嚴重的DNA損傷和癌症的主要驅動力,需要複雜的修複途徑如異源端加入(NHEJ)和同源重組(人力資源)。5人力資源係統使用同源姐妹染色單體(可用的年代和G2期細胞周期)作為模板,複製和替換受損的DNA與NHEJ相比相對錯誤的方式。6一些關鍵基因包括BRCA1/2, RAD51 PALB2將編碼功能蛋白,參與修複的過程。7如果這些基因突變,人力資源係統將無法執行修複功能,即所謂的人力資源不足(HRD),導致累積的體細胞突變,染色體畸變和基因疤痕(遺傳基因改變引起DNA修複失敗)的發展以及癌症,尤其是乳腺癌(BC)。8 9

    公元前是一種高度異質性疾病和治療主要基於受體表達狀態。近年來,隨著測序技術的發展和我們進一步的了解癌症的遺傳變異,許多基因被用於篩選可用的治療靶點。10例如,能損傷dna的保利(ADP-ribose)聚合酶抑製劑等藥物和鉑已經被證明能夠顯著改善晚期患者的無進展生存公元前三陰性(TNBC)和生殖係BRCA1/2突變。11日12此外,根據最新的三期OlympliaA試驗的數據,輔助olaparib被證明大大提高入侵的主要終點無病生存期(DFS)與安慰劑生殖係BRCA1/2-mutated高危早期乳腺癌患者(EBC)(3年入侵DFS率:85.9% vs 77.1%;人力資源0.58,95%可信區間0.41到0.82,p < 0.001)。13因此,作為人力資源的關鍵基因在這一過程中,BRCA1/2通常檢測來確定公元前HRD狀態的患者。然而,隻有4%和22% HRD可以歸因於生殖係BRCA1/2突變在公元前和TNBC,分別。14 - 16在此條件下,生物標誌物與更廣泛的覆蓋率需要識別更多的病人與公元前HRD。HRD分數的算法評估三個措施的雜合性丟失(LOH),大規模的轉變(LST)和端粒的等位基因不平衡(TAI)。17這種評估和BRCA突變檢測是現在廣泛用於定義HRD狀態。

    一些研究調查HRD分數的預後作用早在公元前(EBC)。21頁Telli等18評估了HRD得分在三個新輔助TNBC試驗,發現HRD分數≥42或BRCA1/2突變的存在與客觀緩解率以鉑為基礎的療法。SWOG S9313 III期隨機研究,比較的功效同時蒽環黴素(a)和環磷酰胺(C)和序貫→C 3000多個階段I / II患者BC。沙瑪等19調查HRD的預後作用狀態的病人的一個子集SWOG S9313。結果表明,HRD-positive地位與更好的DFS (HR 0.72, 95%可信區間0.51到1.00,p = 0.049)。重大HRD-positive狀態之間的聯係和更高的病理完全緩解率(pCR)患者EBC被Loibl還顯示在兩個研究等20.和Telli等,21分別。盡管上述努力,HRD生物標誌物的檢測尚未納入公元前的臨床實踐。此外,沒有係統綜述的HRD生物標誌物和預後之間的關係進行了探討患者EBC。因此,我們將首先係統地結合以前的研究的結果和分析在這項研究中,為了便於臨床使用EBC HRD檢測。

    和分析方法

    這個係統回顧預計2021年12月1日開始和結束2022年6月30日,根據首選項報告和報告進行係統評價和薈萃分析2020年聲明。22本文的協議已經在國際前瞻性登記注冊係統的評論。

    搜索策略

    五個數據庫包括PubMed、Cochrane圖書館、EMBASE,奧維德科學和網絡將搜索從2021年12月1日到2022年3月31日,沒有語言的限製。醫學主題詞和自由文本將搜索相結合的概念,如“乳房腫瘤”和“早期”和“重組DNA修複”和“生物標記”。詳細的搜索策略應用於PubMed的例子可以在在線補充文件1。此外,我們將搜索的參考書目中公認的研究來確定額外的文件。

    研究選擇

    通過數據庫搜索確定將所有記錄導入到尾注V.9.1軟件。首先,使用內置的副本將被刪除的識別功能軟件的作者。然後,所有記錄將接受兩個評論者獨立根據標題和摘要。之後,可能相關的全文文章將回顧了同樣的兩個獨立評論員基於預定義的納入和排除標準。最後,剩下的全文將評估資格的團隊。兩者之間的分歧評論者將通過討論解決。每個審查文章的特定原因排斥將記錄並在最後的手稿。此外,承認研究的參考列表將搜索可能確保沒有符合條件的文章是錯過了。

    入選標準

    類型的研究

    臨床研究調查HRD生物標誌物的影響(HRD得分,HRD地位和HRD-related基因突變狀態和蛋白表達)在患者EBC將包括結果。具體,HRD-related基因/蛋白質主要包括ATM, ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN公司禁止,PALB2, RAD51C, RAD51D, RBBP8, SLX4 XRCC2。23本文將包括文章發表在任何語言,沒有日期限製。翻譯英語文章可能有資格獲得包含將獲得足夠的數據。治療方案的合理性在所有包括研究將證實由作者根據國家綜合癌症網絡臨床實踐指南的建議。24研究包括分組,每組治療方案受到病人應具有可比性。

    類型的參與者

    組織學證實患者EBC。

    幹預/曝光

    HRD得分高,積極HRD地位,積極基因突變狀態和積極的蛋白表達。具體來說,HRD分數應該包括三個措施的評估腫瘤的基因組不穩定性(LOH, LST和TAI),截止的42。18

    比較器/控製

    HRD分數低,負HRD狀態,負基因突變狀態和蛋白表達的損失。

    主要的結果

    每個研究應該包含至少一個下麵的結果:

    1. pCR:不浸潤性癌在主站點和負區域淋巴結(ypT0 / ypTis ypN0)新輔助治療後。25

    2. DFS:從隨機疾病複發的時間由於疾病進展或死亡。

    3. 總生存期(OS):從隨機死於任何原因的時間。

    排除標準

    符合下列條件的文章將被排除在外:

    1. 非臨床研究包括評論、會議摘要、病例報告、係列和評論。

    2. 病人轉移性或高級BC。

    3. 沒有發現HRD,錯誤的評價方法HRD分數或其他截止值。

    4. 非人類的實驗。

    數據提取

    兩個評論家將獨立提取數據從包括研究自行設計數據提取模板。如果一些重要數據不可用在文章中,我們將與第一或相應的作者對潛在的支持。兩個審稿人意見差異將通過討論解決。研究選擇過程所示圖1。下麵的研究將收集的特點:

    第一作者、出版年、國家/地區、研究設計和設置(新輔助和輔助)。

    病人的特點

    病人亞型(激素受體陽性,人類表皮生長因子受體兩正TNBC),病人和治療方案。

    評價指標

    主要結果(pCR, DFS和操作係統),HRD生物標誌物(HRD得分,HRD地位和HRD-related基因突變狀態和蛋白表達)和質量評估分數。

    質量評估

    兩個評論家將獨立進行質量評估使用Newcastle-Ottawa質量評估量表(NOS)隊列研究和Jadad量表對隨機臨床試驗,分別。26日27日號由三個關鍵項目:(1)選擇,(2)和(3)結果的可比性。添加一個點,當為一個項目有足夠的支持信息。一項研究,獲得至少6分將被認為是高質量的,滿分為9分。26Jadad量表包括四個關鍵項目:(1)隨機,(2)雙盲,(3)隱藏的分配和(4)取款和輟學。如果一個條目的描述和適當的描述,兩點將被添加到這個項目。相反,如果不是或不適當的描述,描述這一項的得分將是0。如果兩種情況之間的評級下降,會增加一個點。專門為項目,取款和輟學,隻能選擇1和0點。Jadad量表的滿分7分,得分超過3點意味著高質量。27

    統計分析

    數據合成

    所有數據將被合成故事體地和定量。如果有兩個以上的研究結果,將進一步進行薈萃分析。28否則,我們隻會進行係統回顧與描述性分析。經理V.5.3.5評審(Cochrane Collaboration,牛津大學,英國)結果將用於池。口服補液鹽和小時95%獨聯體將計算使用Mantel-Haenszel法和方差倒數法,分別。森林土地將用於呈現集中的結果。對於所有統計測試,小動物——一張長有p值< 0.05將被視為具有統計學意義。

    非均質性評價

    前池的結果,問測試和我2數據將被用來評估異質性。p值< 0.1和一個我2> 50%顯示顯著的異質性研究的價值。將使用一個固定效應模型,除非出現相當大的異質性。另外,將使用一個隨機效應模型。

    子群和敏感性分析

    如果出現顯著的異質性,不能減少使用隨機效應模型,將進行亞組分析和敏感性分析以發現可能的異質性來源。亞組分析的分組方法將基於研究特點,病人亞型,化療方案或HRD檢測方法,而靈敏度分析將由省略個別研究的數據。異質性的潛在來源可以確定如果異質性明顯下降時進行亞組分析基於一個因素或丟棄數據從一個研究。

    發表偏倚

    占據V.12.0(占據公司,大學城,德克薩斯州)將用於評估潛在的發表偏倚使用Egger和貝格的測試。p值< 0.05將被視為一個重要的發表偏倚。

    倫理語句

    病人同意出版

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    補充材料

    • 補充數據

      僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。

    腳注

    • 霍奇金淋巴瘤和WP同樣起到了推波助瀾的作用。

    • 貢獻者哈爾,WP和生理改變是負責研究計劃的概念,和準備的手稿。戶回顧了學習計劃和手稿,提供評論和編輯。

    • 資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。

    • 相互競爭的利益沒有宣布。

    • 病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。

    • 出處和同行評議不是委托;外部同行評議。

    • 補充材料此內容已由作者(年代)。尚未審查由BMJ出版集團有限公司(BMJ)和可能沒有被同行評議。任何意見或建議討論僅代表作者(年代)和不了BMJ的支持。和責任起源於BMJ概不負責任何依賴的內容。內容包括任何翻譯材料,BMJ並不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南,術語,藥物名稱和藥物劑量),和不負責任何錯誤或遺漏引起的翻譯和改編或否則。