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摘要
目標舒張彈性指數(Ed)與動脈彈性(Ea)之比(Ed/Ea=[E/ E ']/[0.9×systolic血壓])，對於有射血分數(HFpEF)的老年心力衰竭患者在出院後1年內具有預後意義。我們旨在闡明HFpEF患者從入組到1年的Ed/Ea變化和此後的預後之間的關係。
設置日本大阪合作醫院的前瞻性、多中心觀察登記。
參與者我們納入了659例因急性失代償性心力衰竭住院的HFpEF患者(男性/女性:296/363)。出院前和出院後1年分別進行血液檢查和經胸超聲心動圖檢查。
主要結果測量出院後評估全因死亡率和/或心力衰竭再入院。
結果出院前評估的高Ed/Ea在全因死亡率或全因死亡率和/或因心力衰竭再次入院的患者中是一個顯著的預後因素，但在出院後的第1年，而不是第2年。用出院後1年的Ed/Ea值重新分析，在兩個終點，高Ed/Ea值對第二年的預後有顯著影響(p=0.012和p=0.033)。在入組後1-2年內觀察到Ed/Ea惡化、左心室質量指數增大和左心室射血分數降低的患者死亡率最低。在全因死亡率和/或心力衰竭再入院中，即使在1年後Ed/Ea仍持續高的患者1 - 2年內的事件發生率最高。
結論在老年HFpEF患者中觀察Ed/Ea(後負荷綜合舒張指數)的時間敏感性預後表現。
試驗注冊號碼UMIN000021831。
- 超聲心動圖
- 心髒衰竭
- 心髒流行病學
數據可用性聲明
根據合理的要求提供數據。是的。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
舒張彈性(Ed)與動脈彈性(Ea)之比(Ed /Ea)是衡量後負荷綜合舒張功能和左心房(LA)壓力過載的新指標。
心力衰竭和射血分數(HFpEF)患者血流動力學相關預後因素的臨床意義可能因隨訪時間的不同而不同。
對於HFpEF患者，Ed/Ea對全因死亡率的預後意義僅在出院後1年內有效。
我們研究的局限性在於，我們檢查的是全因死亡率而不是心源性死亡，而且樣本量小。
簡介
評估舒張功能障礙的嚴重程度有助於評估射血分數保留的心衰(HF)患者的預後。1然而，後負荷和舒張功能之間存在著重要的串擾。2血壓表現出一種主要受自主神經活動影響的晝夜節律模式。一天中會發生各種變化，並影響心血管係統，根據時間和環境導致心髒功能的各種變化。舒張舒張舒張隨著後負荷的急性增加而減少。3 - 5不幸的是，沒有一個非侵入性舒張指數考慮後負荷。
早期研究表明，在舒張期心衰的臨床情況下，E/ E '可用於可靠地估計左室充盈壓。6 7E/ E′與左心房直接壓(LA)或肺毛細血管楔形壓在穩定狀態下顯著相關。8 9在多普勒超聲心動圖評價的幾個指標中，與E/ E '相關的指標，如E/ E '本身和(E/ E ')/stroke容積(SV)，即操作性舒張彈性(Ed)，據報道反映了左室舒張功能。10 11有效動脈彈性(Ea)計算為(0.9×systolic血壓)/SV。10我們先前報道了在保留左室射血分數(LVEF)且無心衰病史的高血壓患者中，左室舒張功能相對於動脈彈性的年齡和性別差異。12日13我們發現後負荷積分舒張指數Ed/Ea=(E/ E’)/(0.9×systolic血壓)在老年(≥75歲)高血壓婦女中顯著升高，並與心髒結構改變一致。最近，我們報道了在HFpEF患者住院期間Ed/Ea是高度持續的，14Ed/Ea對全因死亡率的預後意義在出院後1年內有效。15在隨訪期間，預後因素的值可能發生變化，特別是在老年患者，其變化程度可能影響預後。因此，我們的目的是澄清與Ed/Ea變化和HFpEF患者預後的關係。通過地標性分析進行2年的生存分析。
方法
研究對象
從保留射血分數(PURSUIT HFpEF)登記的心衰患者前瞻性多中心觀察研究中招募的771例預後數據患者(2016.6-2019.4)中，16我們排除了112例超聲心動圖數據不佳或缺失，或超聲心動圖檢查前後沒有測量收縮壓的患者。因此，我們納入了659名患者(男性/女性，296/363;平均年齡81歲)出院時，在急性失代償性心力衰竭(ADHF)住院期間;患者根據Framingham標準入組，入院時經胸超聲心動圖(TTE) LVEF≥50%，n端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)≥400 pg/mL。PURSUIT HFpEF登記正在采用前瞻性多中心觀察設計進行，其中包括日本大阪地區的一家大學醫院在內的合作醫院收集因充血性HFpEF住院患者的人口統計學、臨床和預後數據(UMIN ID: UMIN000021831)。16我們排除了因入院時TTE檢測到瓣膜結構改變而出現嚴重主動脈狹窄、主動脈反流、二尖瓣狹窄或二尖瓣反流的患者。
數據收集和隨訪/臨床結果
我們收集了年齡、性別、身高、體重、體重指數等數據;同時也收集了包括房顫、高血壓、糖尿病、血脂異常和冠狀動脈病史在內的共病數據。出院前和出院後1年對口服藥物進行評估。
心髒病研究專家和專業研究護士在住院期間記錄患者數據，並在出院後指定訪問。出院後，各醫院對所有患者進行隨訪。生存數據是由專門的協調員和調查人員通過直接與患者、他們在醫院或門診的醫生接觸，或通過電話采訪其家屬或通過郵件獲得的。數據收集使用了集成在大阪大學開發的電子醫療記錄中的電子數據采集係統。17院內數據輸入係統，並通過安全的互聯網連接傳輸到數據收集中心進行處理和分析。本研究的主要終點是全因死亡率，或全因死亡率和/或心衰再入院。鼓勵合作醫院連續登記接受HFpEF治療的患者，而不考慮治療方法。
病人化驗資料及超聲心動圖檢查
當患者出院前和出院後1年病情穩定時，檢查血清NT-proBNP和白蛋白水平、血紅蛋白濃度和估計的腎小球濾過率。一些患者在出院前(n=659)和出院後1年(n=344)也獲得了TTE參數。在超聲心動圖檢查前後測量血壓(收縮壓和舒張壓)和心率，根據美國超聲心動圖學會或歐洲超聲心動圖學會指南獲取。18 19體積測量采用改進的辛普森規則進行標準化。作為評估左室舒張功能的LA壓力過載的相對標記物，我們檢查了後負荷集成Ed/Ea ([E/ E ']/[0.9×systolic血壓])。12作為LAV過載的相對標誌，我們評價了LAV指數(LAVI)和SV與LAV的比值。20.
患者和公眾的參與
患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
統計分析
連續變量用平均值±標準差表示，分類變量用頻率和百分比表示。兩組間分類變量的差異用χ分析2對於連續變量，根據情況使用Student 's或Welch 's t檢驗進行評估。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析評估全因死亡率和/或HF再入院預後因素的截止點。生存曲線采用Kaplan-Meier生存分析估計，組間比較采用log-rank檢驗。出院後每年進行2年的地標性分析。通過調整年齡、性別、LAVI和左心室質量指數(LVMI)，評估Cox比例風險回歸分析。入組後1年Ed/Ea對預後的意義在出院後第二年用Kaplan-Meier和Cox回歸分析作為分類變量重新評估。P值<0.05認為有統計學意義。所有統計分析都是使用EZR(日本埼玉芝醫科大學埼玉醫學中心)進行的，這是R(奧地利維也納統計計算R基金會)的圖形用戶界麵。
結果
出院前和出院後1年Ed/Ea高低患者的臨床和實驗室特征
出院前在ROC曲線分析中評估Ed/Ea的截止點，以預測HF的全因死亡率和/或再入院。在線補充表1顯示低Ed/Ea和高Ed/Ea患者的臨床和實驗室特征的比較，使用出院前和出院後1年的全因死亡率分界點。出院前，患者特征的差異與之前顯示的結果幾乎相似。15超聲心動圖參數方麵，高Ed/Ea組LAVI、LVMI和E波明顯大於低Ed/Ea組，SV / LAV比值和平均E′明顯小於高Ed/Ea組。低Ed/Ea和高Ed/Ea患者之間LVEF無顯著差異。我們觀察到兩組在每個階段的藥物治療沒有顯著差異(在線補充表1)．當患者在出院後1年按Ed/Ea值重新分為兩組時，在第二年觀察到與出院前Ed/Ea值相似的差異，盡管檢查的患者數量和觀察到的差異程度有所減少。當采用全因死亡率和/或HF再入院的分界點對低Ed/Ea和高Ed/Ea進行同樣的檢查時，在出院前和出院後1年觀察到幾乎相同的差異趨勢(在線補充表2)．在線補充表3顯示了入院時初次招募的患者(n=659)與入院後1年複查的全因死亡率患者(n=344)之間的患者特征差異;後者血壓和LVEF明顯升高，Ed/Ea比明顯降低。出院後1年無Ed/Ea數據患者的年齡(80±9 vs 81±10歲，p=0.356)、男性(46% vs 44%， p=0.809)和收縮壓(129±19 vs 127±20 mm Hg, p=0.609)差異無統計學意義。
使用出院前值進行預後分析
中位隨訪時間為558天。在入組後的第一年，71例患者(男性/女性:28/43)發生全因死亡，182例患者(男性/女性:73/109)發生全因死亡和/或因心衰再次入院(在線補充表1、2)．心衰全因死亡率和全因死亡率和/或再入院發生率在性別間無差異。
1年Kaplan-Meier生存曲線分析(圖1一個)顯示Ed/Ea是全因死亡率的一個顯著預後因素(log-rank檢驗，p<0.001)。在單變量Cox風險分析中，Ed/Ea也顯著(表1, p < 0.0001)。單變量Cox危險度分析顯示，在Ed/Ea分量中，E (HR 2.346, 95% CI 1.286 ~ 4.281, p=0.005)和平均E’(HR 0.552, 95% CI 0.339 ~ 0.898, p=0.016)水平也是全因死亡率的重要預後因素。對年齡、性別、LAVI和LVMI進行多變量Cox危險分析後，也觀察到Ed/Ea作為預後指標的意義(HR 2.409, 95% CI 1.414 ~ 4.104, p=0.001)。Kaplan-Meier分析中LAVI (log-rank檢驗，p=0.104)和LVMI (log-rank檢驗，p=0.186)對預後無顯著影響。
對射血分數保留的心力衰竭患者Kaplan-Meier生存曲線分析中，舒張彈性(Ed)/動脈彈性(Ea)作為全因死亡率的預後因素的比值，采用地標性分析。出院前的高Ed/Ea(>0.132，全因死亡率的分界點)是隨訪後第一年全因死亡率的一個顯著預後因素(a)，但不是隨訪後1 - 2年的一個顯著預後因素(B)。在Kaplan-Meier全因死亡率分析中，出院後1年的高Ed/Ea(>0.132)在第二年仍然是一個顯著的預後因素(C)。(D)根據Ed/Ea從出院前到出院後1年的變化，Kaplan-Meier分析四組患者的結果。0組與2組全因死亡率差異有統計學意義(Bonferroni檢驗，p=0.014)，顯示出院前Ed/Ea較低，出院後1年Ed/Ea較高的組全因死亡率最低。
心衰全因死亡率和/或再入院的預後分析結果與全因死亡率的預後分析結果幾乎相同(表1):在Kaplan-Meier生存分析中，高Ed/Ea是一個顯著的預後因素(圖2一個)進行Cox危險性分析，並對年齡、性別、LAVI和LVMI進行校正(HR 1.759, 95% CI 1.195 ~ 2.589, p=0.004)。高Ed/Ea患者的死亡率明顯高於低Ed/Ea患者。在線補充表1)．在出院前Ed/Ea較高的患者中，有和無全因死亡率的患者之間LVMI和LVEF未觀察到顯著差異(表2)，或全因死亡和/或心衰再入院(表3)．
在Kaplan-Meier生存曲線分析中，根據隨訪時間記錄射血分數保留的心力衰竭患者，舒張彈性(Ed)/動脈彈性(Ea)作為全因死亡率和/或心力衰竭再入院的預後因素。出院前的高Ed/Ea(>0.097，全因死亡率和/或因心力衰竭再入院的分界點)是隨訪後第一年全因死亡率和/或因心力衰竭再入院的顯著預後因素(a)，而不是出院後1 - 2年的顯著預後因素(B)。Kaplan-Meier分析顯示，出院後1年的高Ed/Ea(>0.097)在第二年仍然是一個顯著的預後因素(C)。(D)根據Ed/Ea從出院前到出院後1年的變化，Kaplan-Meier分析四組患者的結果。第1組與第3組術後第二年的預後差異有統計學意義(Bonferroni檢驗，p=0.047)，說明最貧困組在出院前和出院後1年的Ed/Ea均較高。
相反，在出院後1-2年內，出院前的高Ed/Ea不再是全因死亡率的一個顯著預後因素(Kaplan-Meier分析，p=0.553，圖1 b；單變量Cox危害分析，p=0.554，表1)或全因死亡率和/或HF再入院(Kaplan-Meier分析，p=0.521，圖2 b；單變量Cox危害分析，p=0.521，表1)．
使用出院後1年Ed/Ea值進行預後分析
在入組後的第二年，24名患者(男性/女性:14/10)發生全因死亡，43名患者(男性/女性:19/24)在出院後1年接受超聲心動圖檢查的患者中，因心衰發生全因死亡和/或再次入院(在線補充表1、2)．
當使用出院後1年的Ed/Ea值進行地標性分析時，Kaplan-Meier分析顯示，對於兩種全因死亡率，高Ed/Ea在第二年仍然是一個顯著的預後因素(p=0.009，圖1 c)和HF的全因死亡率和/或再入院(p=0.029，圖2 c)．Cox危險分析還揭示了高Ed/Ea對全因死亡率的預後意義(p=0.012，表1)和HF的全因死亡率和/或再入院(p=0.033，表1)．在出院後1年Ed/Ea較高的患者中，有和無全因死亡率的患者之間LVMI和LVEF有差異，而LV容量無差異(表2)，或有或無全因死亡率和/或心衰再入院(表3)，盡管高Ed/Ea的事件陽性患者的高血壓發病率明顯較低。低Ed/Ea患者出院後1年全因死亡率(n=10)與無全因死亡率(n=219)患者LVMI (p=0.079)、LVEF (p=0.975)、高血壓發生率(p=0.855)差異無統計學意義。
為了評估Ed/Ea與預後相關的變化，我們根據患者出院前到出院後1年Ed/Ea的變化將患者分為4組。2年全因死亡率最低的組為出院前Ed/Ea較低，出院後1年Ed/Ea較高(組2，圖1 d)，術後2年Ed/Ea均較低的患者預後最好(0組，圖1 d)．低(0組)患者的年齡、收縮壓、男性發生率、共病發生率、LVEF、LAVI差異無統計學意義(p < 0.05)。圖1 d)和高(第二組，圖1 d在低Ed/Ea患者出院前1年的Ed/Ea評估中，高Ed/Ea患者的LVMI明顯高於低Ed/Ea患者(p=0.002) (表4)．有和無全因死亡率的2組患者1年的Ed/Ea和LVMI無顯著差異。2組全因死亡患者的LVEF明顯低於無全因死亡患者(46%±14% vs 61%±8%，p=0.007)。
在全因死亡和/或HF再入院的情況下，Kaplan-Meier分析顯示，兩組患者的預後有顯著差異(p=0.036，圖2 d)和單變量Cox危險性分析(HR 1.312, 95% CI 1.015 ~ 1.697, p=0.038)。貧困組在出院前和1年後Ed/Ea均較高，且發病率顯著高於僅在出院前Ed/Ea較高的患者(組1 vs組3,p=0.047)。圖2 d)．
討論
Ed/Ea在老年HFpEF患者全因死亡率和/或HF再入院的預後意義僅為1年。當使用1年的Ed/Ea值進行重新分析時，Ed/Ea在接下來的1年仍然是一個顯著的預後因素。
後負荷綜合舒張指數的有效性
高齡和女性即使在沒有心血管疾病的情況下也與動脈和心室硬化的增加有關。10運動引起的左室充盈壓力增加與舒張舒張率和動脈後負荷的變化相關。21單拍舒張壓-容積關係的線性斜率定義為Ed。22運動誘發侵入性評估的Ed增加21和無創性([E / E '] / SV)。23然而，在個體受試者中，無創指數E/ E′不能可靠地跟蹤容積變化引起的左側充盈壓力變化24或運動,9雖然這些結果沒有根據後載荷的變化進行評估。動脈後負荷可用有效動脈彈性(Ea=收縮壓/SV)評估。10 25運動也增加Ea，但根據Borlaug的結果，Ed/Ea在壓力後似乎沒有顯著變化等．21在HFpEF中，Ea和舒張彈性的變化都受到損害，26這些變化超出了與衰老或高血壓相關的變化。27我們最近報道了LAVI和Ed/Ea在HFpEF患者中較高。14Ed/Ea反映LA壓力相對於係統壓力，20.在各種情況下，LVEF可以在一整天內發生最小程度的變化。雖然降壓治療或晝夜節律對血壓有顯著影響，但E/ E’比值也會發生相應變化，從而導致Ed/Ea發生微妙變化。因此，Ed/Ea比值可以反映左心功能的整體，包括房室-動脈相互作用，在保留LVEF條件下。
HFpEF的預後差異與隨訪時間的關係
HFpEF的病理是複雜的，包括心髒結構和功能的改變，全身和肺血管異常和共病。28與HFpEF相關的流行率和住院率正在增加，而不斷增長的老年人口使這一趨勢進一步惡化。為了確定與隨訪時間相關的預後差異，我們使用兩個不同的時間點進行生存分析;入學後第一年和入學後1-2年。出院前的高Ed/Ea在出院後的第一年是一個顯著的預後因素，但在出院後的1-2年不是。然而，根據出院後1年的Ed/Ea值，高Ed/Ea對第二年的預後仍有顯著影響。出院前Ed/Ea較低，出院後1年Ed/Ea較高的患者在入院後1 - 2年內全因死亡率預後最差。這些在1年後首次觀察到的Ed/Ea值高的患者，即使在1年後也比Ed/Ea值低的患者顯示更大的LVMI。此外，全因死亡患者的收縮功能降低。HFpEF一般不會轉化為其他情況，如伴有低LVEF或中度LVEF的HF，特別是在相對年輕的患者(平均72歲)1年內。29然而，在一些患有HFpEF的老年患者中，LVEF可能逐漸減少，預後不良。第一年和第二年的死亡原因可能不同。在全因死亡和/或HF再入院的情況下，出院後1年Ed/Ea持續高的患者第二年預後最差。
HFpEF患者心髒結構的異質性是眾所周知的。何種類型的臨床特征可作為藥物幹預以改善HFpEF預後的候選者尚不明確。HFpEF患者血流動力學相關預後因素的臨床意義可能因隨訪時間的不同而不同。在這個意義上，NT-proBNP的作用30 31和LVEF29日32在預後方麵可能與Ed/Ea相同。老年患者在出院後1年內可能發生明顯的病理生理血流動力學變化，可能導致不同的血流動力學情況和預後，在入組時無法估計。這些問題與最近堪薩斯城心肌病問卷評分在HFpEF患者的一係列健康狀況評估中與隨後死亡和心血管住院密切相關的報告一致。33
限製
研究了全因死亡率而不是心源性死亡，因為在老年患者中，心源性死亡的精確測定具有挑戰性。在第一年，明顯心源性死亡的患者為31 / 71(44%)。在HFpEF患者中，20%的歐洲心髒病學會心力衰竭長期登記患者的死亡原因在1年內未知，34盡管死亡率與我們的結果幾乎相同。然而，我們的死亡率低於日本其他有關ADHF患者的研究報告。35這種相對較低的死亡率可能影響了我們關於Ed/Ea預後意義的結果。
我們需要注意精確測量E/ E '。心房顫動的R-R間隔是不規則的，我們測量了心房顫動患者幾次心跳E/ E′的平均值，並將其與不固定的血壓聯係起來。但是，E/ E '的變化可能與血壓相似，在穩定的條件下，E/ E '與血壓的比值不會出現較大的差異。E/ E′是LA充盈壓力的相對值，而不是絕對值，Ed/Ea能反映左心在LVEF保留狀態下的表現。HFpEF患者全因死亡率ROC曲線分析中Ed/Ea的截斷點(0.132)高於無HF的保留LVEF患者(Ed/Ea的平均±SD值，0.100±0.030，平均年齡80歲)，12表示分界點的準確性。需要進行大規模的前瞻性研究來調查Ed/Ea在年輕的HFpEF患者和現實生活中的老年患者之間預後的臨床意義的差異。
結論
在老年HFpEF患者中觀察Ed/Ea(後負荷綜合舒張指數)的時間敏感性預後表現。在臨床護理中測量Ed/Ea等一係列無創指標可提供最新的預後評估。
數據可用性聲明
根據合理的要求提供數據。是的。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
該基金會的登記是按照《赫爾辛基宣言》的原則進行管理的。研究方案由每個參與醫院的倫理委員會批準。該方案(大阪大學臨床研究評審委員會，R000024414)由姚市立醫院倫理委員會(2016-No.0006)批準。所有參與者在住院期間就研究的設計和實施提供書麵知情同意。在常規臨床實踐中，我們隻進行必要的檢查。
致謝
作者感謝吉岡永久、辰隅京子、岸本裏美、村上紀子和光岡Sugako在數據收集方麵的出色協助。
參考文獻
補充材料
腳注
合作者ocvs -心力衰竭調查人員Shunsuke Tamaki, Tetsuya Watanabe和Takahisa Yamada，大阪綜合醫療中心，大阪，日本;Takaharu Hayashi和Yoshiharu Higuchi，大阪警察醫院，日本大阪;增田雅治、淺井光敏和馬野敏明，關西羅賽醫院，日本阿崎;日本神戶Ekisaikai醫院Hisakazu Fuji;增田大作、武田義弘、永井義行和山下靜也，日本出水野林庫綜合醫療中心;Masami Sairyo, Yusuke Nakagawa和Shuichi Nozaki，川西市立醫院，川西，日本;Abe Haruhiko, Yasunori Ueda, Masaaki Uematsu和Yukihiro Koretsune，國立醫院組織大阪國立醫院，大阪，日本;永井國彥，池田市立醫院，池田，日本;矢野正道、西野正美和田內俊，大阪羅賽醫院，日本酒井;Yoh Arita和Shinji Hasegawa，日本社區保健組織大阪醫院，日本大阪; Takamaru Ishizu, Minoru Ichikawa and Yuzuru Takano, Higashiosaka City Medical Center, Higashiosaka, Japan; Eisai Rin, Kawachi General Hospital, Higashiosaka, Japan; Yukinori Shinoda and Shiro Hoshida, Yao Municipal Hospital, Yao, Japan; Masahiro Izumi, Kinki Central Hospital, Itami, Japan; Hiroyoshi Yamamoto and Hiroyasu Kato, Japan Community Health Care Organization, Osaka Minato Central Hospital, Osaka, Japan; Kazuhiro Nakatani and Yuji Yasuga, Sumitomo Hospital, Osaka, Japan; Mayu Nishio and Keiji Hirooka, Saiseikai Senri Hospital, Suita, Japan; Takahiro Yoshimura and Yoshinori Yasuoka, National Hospital Organization Osaka Minami Medical Center, Kawachinagano, Japan; Akihiro Tani, Kano General Hospital, Osaka, Japan; Yasushi Okumoto and Hideharu Akagi, Kinan Hospital, Tanabe, Japan; Yasunaka Makino, Hyogo Prefectural Nishinomiya Hospital, Nishinomiya, Japan; Toshinari Onishi and Katsuomi Iwakura, Sakurabashi Watanabe Hospital, Osaka, Japan; Nagahiro Nishikawa and Yoshiyuki Kijima, Japan Community Health Care Organization, Hoshigaoka Medical Center, Hirakata, Japan; Takashi Kitao and Hideyuki Kanai, Minoh City Hospital, Minoh, Japan; Wataru Shioyama and Masashi Fujita, Osaka International Cancer Institute, Osaka, Japan; Koichiro Harada, Suita Municipal Hospital, Suita, Japan; Masahiro Kumada and Osamu Nakagawa, Toyonaka Municipal Hospital, Toyonaka, Japan; Ryo Araki and Takayuki Yamada, Otemae Hospital, Osaka, Japan; Akito Nakagawa and Yoshio Yasumura, Amagasaki Chuo Hospital, Amagasaki, Japan; and Taiki Sato, Akihiro Sunaga, Bolrathanak Oeun, Hirota Kida, Takayuki Kojima, Yohei Sotomi, Tomoharu Dohi, Kei Nakamoto, Katsuki Okada, Fusako Sera, Shinichiro Suna, Hidetaka Kioka, Tomohito Ohtani, Toshihiro Takeda, Daisaku Nakatani, Hiroya Mizuno, Shungo Hikoso, Yasushi Matsumura and Yasushi Sakata, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Japan.
貢獻者SHo:概念化、調查、驗證、審稿和編輯;SHi:項目管理、資源、軟件;YS:形式分析，撰寫原創稿準備;KT:數據管理，可視化;TM:可視化,調查;TS:驗證、可視化;MY:數據管理，方法論;TH:數據策劃，資源;AN:寫作-審閱和編輯;YN:數據管理，方法論; TY: methodology, validation; YY: methodology, data curation; DN: resources, software; YS: project administration, supervision. Final approval of the version to be submitted: all authors.
資金這項研究由羅氏診斷公司和富士薄膜富山化學公司資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。