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摘要
簡介基因療法有可能改變血友病患者及其家人的生活經曆。越來越多的研究調查了那些接受過基因治療的人的經曆。一些研究已經在血友病社區更廣泛的橫截麵中檢驗了該過程與其他基因治療的關係。
急症是一組嵌套的研究，調查血友病社區的經驗和理解，以確定基因治療在血友病護理中可能具有的位置。
已經確定了五組患者:已經接受過基因治療的患者、不想接受基因治療的患者、想接受基因治療但在給藥前退出或被退出的患者、尚未接受基因治療的患者以及血友病患兒的父母。
方法一個定性的、混合方法的過程將確定每個小組對基因治療的理解，以及它對血友病社區未來可能意味著什麼。
分析所有的抄本將由領導和合作研究員使用接地理論方法分析。這些文本將被編碼成主題，以便進一步分析。數據將被總結和綜合，表達的觀點將被描述性地表示。
道德和傳播需要書麵同意，參與者將匿名。該研究的所有內容將由英國法定機構審查。
研究結果將提交發表在同行評議的期刊上，並在血友病會議和專題研討會上發表。
研究結果也將直接傳播給研究參與者。在研究結束時，每位參與者將收到一份出版物的副本和一份總結報告。
試驗注冊號碼NCT04723680
- 出血障礙和凝血功能障礙
- 定性研究
- 血液學
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
這是首次對接受過基因治療的個體的生活經曆進行大規模研究。
這是世界上第一個研究接受過基因治療的個體的家庭成員的生活經曆的研究。
這是世界上第一項研究血友病患者為什麼不想接受基因治療的研究。
本研究是在高收入國家進行的，高收入國家可以很好地獲得強化治療，因此，所表達的關切和問題可能與低收入和中等收入國家不同。
簡介
血友病A和B是罕見的先天性疾病，由X染色體的遺傳缺陷引起，導致血友病A和B分別缺乏VIII或IX生產因子。因子VIII和因子IX在凝血級聯中起著關鍵作用，促進血塊的形成，幫助止血。血友病導致血塊形成受損，並可導致無法控製的自發性出血。大約每5000名男性中就有一人患此病。1可識別不同類型的嚴重性2：
嚴重因素活性低於1%。
中等因素活性為1%-5%
輕度因子活性為6%-40%。
在嚴重情況下，血友病導致複發的關節和肌肉出血，容易導致關節病，肌肉攣縮和殘疾。在英國，受影響個體的治療包括對缺失因子的預防性替換，這減少了自發性出血事件和由此產生的關節損傷。3.盡管替代療法改善了預期壽命和質量，但其局限性包括高成本和注射頻率。預防需要經常靜脈輸注，可以是每天，但通常是每周2-3次。
近年來，基因療法在血友病的治療中取得了長足的進展。目前大多數正在進行臨床試驗的基因療法依靠病毒載體實現肝細胞的轉導，使它們產生替代基因。大多數載體來源於腺相關病毒(AAV)。在10名嚴重B型血友病患者中，最初注入表達人因子IX轉基因的AAV載體導致了治療性的但低因子IX血漿水平和長達7年的臨床改善。4個5然而，隨著因子IX基因Padua變體的基因治療的引入，在最近的隊列中已經看到了接近正常水平的因子表達。6在七名接受高劑量注射的參與者中，有六名注入編碼b結構域缺失的人類因子VIII基因的AAV5載體，導致了因子VIII活性水平在一年內持續正常化，這七名參與者的止血穩定，因子VIII的使用大幅減少。7
隨著更多基因治療試驗的開展，以及在不久的將來監管機構可能批準的可能性，基因治療可能成為一種標準的治療方法。8 9
然而，仍然存在一些挑戰，包括存在的AAV抗體，需要免疫抑製以避免肝毒性，缺乏關於可變性和持久性的數據，以及對基因組整合和惡性腫瘤的擔憂。10 - 13
此外，基因治療在一段時間內不太可能用於18歲以下的人。
研究的基本原理
為血友病提供一種潛在的“治愈方法”，血友病社區的期望很高。許多血友病患者在血友病專門的社交媒體論壇和網站上表示樂觀，認為這種治療可能會對個人生活的所有方麵產生重大影響，包括行動和疼痛，並最終擺脫注射。
生活質量(QoL)測量工具已經整合到目前所有的基因治療研究中，以評估治療對患者的好處。現有的生活質量工具有許多局限性，可能無法提供與接受基因治療的患者相關的足夠的結果。14參與這些研究的許多人都表示，由於感知到身份的改變(在英國血友病護士社區的個人交流)，他們感到了一定程度的心理困擾。這種現象也出現在其他治療領域，包括帕金森氏症和癲癇，15日16但尚未描述在血友病護理。
基因療法代表了血友病患者整個生活經曆的重大轉變。因此，有必要超越臨床試驗中收集的定量數據，評估和理解基因治療對患者及其家人日常生活的真正影響。這些數據最好是用定性研究技術獲取的。到目前為止，參與基因治療研究的小組還沒有試圖對這種治療的生活影響進行深入的定性研究。
患者群體的反應很少是同質的。對於一些血友病(PwH)患者及其家人來說，基因治療可能沒什麼興趣;對於其他患者(可能是血源性感染或抗因子抑製劑患者，或非嚴重血友病患者)，目前可能不是一個現實的治療選擇。此外，由於已有的病毒載體抗體的存在，大約三分之一的血友病患者將不符合基因治療的條件。9接受一種可能改變生活的療法的篩查，卻發現它無法使用，很可能會導致極大的失望，這需要醫療保健專業人員提供支持。它可能會影響目前接受治療的行為，也可能影響親密家庭成員(伴侶/父母/照顧者/兒童/兄弟姐妹)的生活。
和分析方法
這是一項前瞻性、觀察性、多隊列、定性研究，將在血友病社區中生活可能受到基因治療影響的不同群體中進行。
大多數熟悉血友病的有經驗的從業者都有先入為主的想法和理論，這可能會對數據捕獲產生潛在的偏見。為了幫助克服這一點，紮根理論方法論被納入研究設計。紮根理論涉及使用各種方法收集豐富的數據，包括訪談、民族誌和文本分析，以確定主題。數據編碼和主題分析;研究問題可以隨著主題的發展和新概念的確定而重新塑造;最後，根據出現的數據發展出理論。17這種方法在兒童和家庭的研究中被廣泛使用18並在血友病。19在這項研究中，PwH和他們的家人將通過敘事性的敘述來講述他們自己的人生故事，這些敘述代表了講述者、聽者和采集者所重視的真正的經驗分享，20.這將為了解PwH及其家人如何應對血友病提供深刻見解。
該研究將成為博士論文發表的一部分，由首席研究員負責並由KK監督。
主要的目標是
深入了解基因治療對PwH及其家庭日常生活的真正影響。
二次端點
了解PwH參與基因治療研究的動機，無論是在早期階段，還是在已知該過程是安全和有效的時候。
了解PwH對基因治療的期望，以及這些期望是否得到滿足。
了解基因治療如何影響PwH及其家人的生活，包括因子表達水平和基因治療後的監測方案。
了解被告知不適合接受基因治療對PwH的影響，以及這對他們後續的治療方法有何影響。
了解為什麼一些PwH對基因治療不感興趣，以及將來是否有可能克服這些障礙。
了解可能影響未來對基因治療感興趣但尚未接受試驗的PwH接受的考慮因素。
了解尚未決定是否接受基因治療的PwH患者的擔憂，以及初期隨訪的負擔是否是目前的一個因素。
數據收集
數據收集將通過焦點小組和基於訪談的評估相結合進行，在每種情況下都使用紮根理論方法。在一些麵談中，由患者和親近的家庭成員組成的“雙組”將接受麵談，以確定患者和家庭/護理人員的觀點。在所有情況下，每個參與者隻接受一次麵試。
焦點小組討論將由首席研究員指導。焦點小組將使用紮根理論的方法來探索與基因治療相關的各種問題及其對血友病患者日常生活經驗的影響，並在適當的時候產生和測試想法。
深入的定性訪談可以與兩組成員一起進行，盡管訪談可以根據參與者的要求單獨進行。最初的受試者訪談將遵循研究團隊製定的指南在線補充麵試指南)．每次訪談將由首席研究員進行，並有一名合作研究員出席。
訪談和焦點小組的半結構化性質都是特意選擇的，因為它們可以讓研究人員理解複雜和敏感的話題。它們還允許由參與者而不是研究人員指導討論，因此允許自下而上的方法，一個關注個體參與者關注的方法21日22
所有的焦點小組和個人訪談都將被數字記錄下來，這樣研究者就可以全身心地關注研究對象。23在每個焦點小組和訪談結束後，聲音文件將被逐字轉錄。
研究人群
研究人口將包括16歲以上的人，他們屬於以下類別:
入選標準
同意並在早期劑量發現研究中接受基因治療的PwH A或B。
同意基因治療試驗但退出、被退出或不符合研究條件的PwH A或B。
對基因治療不感興趣的PwH A或B。
有興趣但未接受基因治療的PwH A或B。
血友病兒童(<18歲)的父母。
那些已經書麵同意參加研究的人。
排除標準
除嚴重的a型血友病或B型血友病外，有出血症狀的人。
不講英語。
那些不同意參加研究的人。
我們希望共招募105名參與者參與研究，包括:
大約65名血友病患者。
大約40個家庭成員(血友病患者的配偶/伴侶/父母/照顧者/兄弟姐妹)組成患者/家庭成員二元組。
數據分析和樣本量計算
這是一個使用既定的定性研究方法的定性研究。因此，統計評價是不適當的。
緊隨每個焦點小組或訪談之後，研究者和合作者將記錄訪談過程中產生的任何想法、反思或觀察。這些將作為下麵描述的框架分析的一部分進行分析。24
所有的抄本將由領導和合作研究員使用接地理論方法分析。這些文本將被反複閱讀，然後編碼成主題，以便使用轉換框架進行進一步分析，確定主題或概念，總結和綜合數據，並使用描述性分析來表示所表達的觀點。25然後將製作一個主題表，描述焦點小組和訪談中反複出現的想法和想法。這些將構成進一步分析的基礎。可以使用個別的直接報價;這將在信息頁和同意書中概述。
推論測試將用於描述結果在組間的差異。組間相關性可以通過解釋因素(如年齡、治療方案、出血、關節健康)來實現。
招聘篩選和學習程序
一旦獲得倫理批準，已接受基因治療的PwH A或B以及已退出或不符合基因治療條件的PwH A或B將通過6個參與者鑒定中心(PIC)站點(即負責將患者轉診到基因治療劑量點或基因治療主要劑量點的站點)招募。
PIC網站是:
皇家自由倫敦國家衛生服務基金會信托。
蓋伊和聖托馬斯的NHS基金會信托。
南安普頓大學醫院NHS基金會信托。
漢默史密斯醫院，倫敦帝國學院醫療保健NHS信托。
皇家倫敦醫院-巴茨健康NHS信托基金。
阿登布魯克醫院-劍橋大學醫院NHS基金會信托。
一旦確定了潛在參與者，他們的臨床團隊將向潛在參與者提供有關研究的信息，並邀請他們參與。如果他們同意參加，牛津大學醫院NHS基金會信托的牛津血友病和血栓中心(牽頭地點)的研究團隊將聯係他們，安排一個雙方都方便的時間進行研究訪談/焦點小組。可以在醫院、家中或其他相互方便的地點進行麵談或通過視頻會議進行。
該研究還將在社交媒體平台上發布廣告，招募有過基因治療想法但不感興趣的A或B型PwH、對基因治療感興趣但沒有接受過基因治療的人，以及不了解基因治療的人，包括基因治療尚未成為治療選擇的兒童的父母(見在線補充社交媒體計劃)．
研究訪問
對於所有參與者，將進行一次研究訪問，收集所有研究數據。這在下麵的麵板中進行了總結。每個參與者和/或兩組將隻參加一次焦點小組或麵對麵采訪，或親自或通過視頻會議。
根據受訪者的喜好，參與者訪談和二元訪談可以作為一對或單獨進行。
研究序列
根據患者的情況，數據收集活動將分兩個階段進行。
第一階段將包括四個焦點小組，持續1-2小時，參與者來自兩個子小組:
PwH不願意參與基因治療試驗。
血友病患兒的父母。
每個焦點小組將由至多5人組成，並將通過麵對麵或視頻會議平台進行。
第二階段將涉及約65次深入的個人訪談，每次訪談約1小時，訪談對象為來自三個分組的PwH/家庭成員:
接受過基因治療的PwH。
最初同意接受基因治療後退出或退出的PwH。
目前還沒有接受基因治療的PwH患者。
在所有情況下，每位參與計劃的PwH及其家庭成員(如有)隻會接受一次麵談，麵談方式包括麵對麵或透過視像會議平台。
患者和公眾參與聲明
本方案是在一名患者代表(Luke Pembroke)的協助下編寫的，並由兩名患者代表進行了審查。兩份報告都可供審閱。
限製
這是一項基於英國的研究，在自我選擇的個人樣本中，誰有現成的預防措施，並報告對他們的治療滿意率高。因此，這些結果在該文化環境之外的適用性可能有限。盡管樣本量很小，但這是迄今為止研究的最大和最廣泛的樣本，將是首次將家庭成員作為參與者。因此，這項研究至少將建立一個基線，可以隨著基因治療變得更加廣泛而進一步闡述。跟蹤這些基因療法的早期采用者也很重要，以了解隨著他們年齡的增長和療法的成熟，他們的經曆是什麼。
道德和傳播
這項研究對參與者或研究人員的風險極小。參與者將被邀請參加一個焦點小組或一次訪談，討論他們對基因治療的希望、恐懼、期望和現實。
如果任何患者或家庭成員因此感到痛苦，他們將被轉介(經同意)到與血友病中心相關的心理服務機構，這些血友病中心招募了他們。
知情同意
研究參與者將被要求同意參加研究;他們的同意可以在任何階段撤回，不會對他們的血友病治療產生任何影響。在焦點小組和訪談進行之前，將重申同意。
匿名和保密
使用焦點小組和訪談會引起保密問題，特別是在報告和出版物中可能使用直接引用和/或引用的情況時。因此，個人必須匿名。這將通過使用隻有研究團隊知道的研究編號的個別報告和引用來實現。
倫理批準
這項研究將在牛津大學醫院NHS基金會信托的研發辦公室注冊。它還將在國家衛生研究所(NIHR)的投資組合中注冊。
將使用標準IRAS申請表格向衛生研究管理局(HRA)尋求對焦點小組和患者/家庭成員二元訪談的倫理批準。
獎勵參與者
同意參加焦點小組或訪談的參與者將獲得一張禮券作為參與的獎勵，每戶最高可達100英鎊，如果發生了任何差旅費，還將得到報銷。
在這兩種情況下，這些細節將包括在參加者資料表中。
數據保護
緊急研究的參與者將采用匿名方式，隻根據研究編號進行了解，並按照歐盟一般數據保護條例(1998年英國數據保護法案的繼承者)進行管理。
所有錄音將由研究參與者不知道的專業轉錄員逐字轉錄。轉錄員會簽署一份保密協議。
在研究期間，所有數據(紙質記錄和錄音)將被Haemnet保存在上鎖的櫥櫃中。
研究分析完成後，錄音將被刪除。
包括采訪記錄在內的紙質記錄將在研究結束後保存10年，之後將被粉碎。
電腦上的任何數據都將按照NHS的數據保護程序進行密碼保護。
傳播
摘要將提交給國家和國際血友病會議，包括歐洲血友病和相關疾病協會會議，血友病護士協會會議和世界血友病聯合會會議。
研究結果也將提交給為與衛生保健署合作的醫療/護理/相關衛生專業人員服務的同行評審期刊發表。
研究結果將直接傳播給研究參與者。每個參與者將在研究結束時收到一份與他們研究的特定部分相關的出版物和一份最終總結報告。研究結果還將通過社交媒體、英國血友病協會和歐洲血友病聯盟的網站以及成員通訊進行分享。
所有調查人員將為研究出版物做出貢獻，並將被命名為合著者。作者身份將根據期刊出版指南確認，包括國際醫學期刊編輯委員會的建議。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
推特@abookclubof1
貢獻者順豐是項目概念的始作俑者，也是協議和采訪日程的主要作者。他也是主要調查員。LP作為患者權益倡導者參與了訪談日程的設計，並幫助策劃了社交媒體活動。MH參與了協議的設計。KK參與了協議和采訪日程的設計。她也是該研究的合作研究員，也是SF的博士導師。
資金本研究由unique Biopharma BV的無限製教育撥款資助。
相互競爭的利益SF無限製教育資助:Roche Chugai和unique Biopharma BV演講者/谘詢費:諾和諾德，拜耳和Roche/Chugai。hemnet發言人的雇員/谘詢費用:諾和諾德，拜耳生物，Sobi和Roche/Chugai。Michael Holland是Haemnet公司的員工。演講/谘詢費:拜耳，CSL Behring，諾和諾德，羅氏/Chugai, Sobi，武田，輝瑞，獨特。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
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