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摘要
簡介目前，除了疫苗接種等預防措施外，很少有人群層麵的策略來應對SARS-CoV-2感染。微量營養素缺乏症，特別是維生素D和鋅缺乏症，與宿主反應失調有關，可能在COVID-19中發揮重要作用。
和分析方法我們在印度馬哈拉施特拉邦設計了一項2×2析因、隨機、雙盲、多中心安慰劑對照試驗，以評估維生素D和鋅對COVID-19結局的影響。COVID-19陽性患者來自孟買和浦那的醫院。受試者被提供(1)維生素D3丸(180 000 IU)，以每天2000 IU和/或(2)葡萄糖酸鋅(40 mg / d)維持，與安慰劑相比，安慰劑持續8周。參與者在基線和8周時接受詳細的評估，並在醫院每天或出院後每3天接受監測，以評估症狀和其他臨床措施。入學後12周進行最後一次隨訪電話，以評估長期結果。該研究的主要結果是恢複的時間，定義為所有發燒、咳嗽和呼吸短促消失的時間。次要結果包括:住院時間、全因死亡率、輔助通氣的必要性、血液生物標誌物水平的變化和個別症狀持續時間。參與者招募於2021年4月開始。
道德和傳播所有參賽院校均獲得院校倫理委員會的認可。研究結果將發表在同行評議的醫學雜誌上。
試驗注冊號碼NCT04641195， ctri /2021/04/032593, HMSC (goi)-2021-0060。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 營養
- 臨床試驗
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
這項研究的背景設在印度，使研究結果能夠適用於更廣泛的南亞地區，盡管該地區最近出現了顯著的COVID-19負擔和微營養素缺乏症的高流行率，但有關這一主題的證據仍然匱乏。
作為一項雙盲析因隨機對照試驗，該研究能夠有效評估維生素D和鋅對COVID-19症狀的影響，比其他關於該主題的觀察性研究更不容易出現混淆和偏差。
通過對參與者的頻繁隨訪，該研究收集了一係列領域的信息，包括社會人口統計學和臨床測量，以及生物標誌物數據，這將允許詳細調查補充對疾病進展的影響。
該研究設計的一個局限性是，在目前的樣本量下，檢測其他因素對每種補充劑的影響的統計能力可能有限。
簡介
2019冠狀病毒病仍然是全球的一個問題，2021年11月報告了1600多萬例事件病例和20萬例死亡。1全球協同努力導致了疫苗的開發，這可能減輕COVID-19的負擔和影響，盡管疫苗覆蓋率不佳和病毒的快速變異繼續延長大流行。2 - 5此外，鑒於迄今已證實的COVID-19治療方案有限，有必要繼續探索低成本和普遍可獲得的有效幹預措施，並將其作為普遍的標準化治療治療方案實施。6在南亞和非洲低收入和中等收入國家的背景下，這一點尤為重要，這些國家由於衛生係統薄弱以及營養不良和其他並發症的共存而特別脆弱。這包括印度，該國繼續報告大量COVID-19病例。1
觀察和實驗證據表明，維生素D與一係列傳染性和非傳染性疾病有關。7維生素D缺乏(VDD;血清維生素D <20 ng/mL8在印度的城市和農村都很常見，盡管印度的氣候晴朗，但由於環境、社會和生物因素，9日10包括皮膚色素沉著和與服裝和陽光暴曬相關的文化習俗。全國範圍內的研究表明，VDD可能影響至少70%的印度人口。維生素D有望成為一種新型的、具有成本效益的呼吸道感染預防和輔助治療方法。在實驗室研究中，維生素D代謝物支持對鼻病毒和呼吸道合胞病毒的先天免疫反應。11 - 15號在流感患者中，補充高劑量維生素D可以縮短發燒、咳嗽和喘息的持續時間，尤其是那些維生素D水平較低的患者。16在最近的一項隨機對照試驗的係統綜述和薈萃分析中，維生素D補充與急性呼吸道感染風險的降低和症狀持續時間的縮短有關。17
鋅是一種重要的礦物質，在基因表達、細胞分裂和免疫等方麵發揮著重要作用。18在印度，微量營養素匱乏的主食在飲食上占主導地位，動物性食品的消費量有限，鋅吸收抑製劑的消費量很高，這使人口麵臨營養不足的風險極高，而全球氣候變化又加劇了這種風險。19約25%的印度人口缺鋅，2017年有430萬兒童(5歲以下)死於缺鋅。20.在美國和低收入和中等收入國家進行的多項薈萃分析和隨機對照試驗彙總分析表明，口服鋅補充劑可降低35%的急性呼吸道感染發病率，縮短症狀持續時間並提高治愈率。17個月21由於鋅具有免疫調節作用以及直接的抗病毒作用，它是一種潛在的COVID-19治療藥物。25Skalny最近綜述了鋅在COVID-19中可能作為輔助治療的機製等26他們注意到鋅2 +特別是與鋅離子載體吡硫酮結合時，通過減少複製抑製SARS-CoV RNA聚合酶活性。27
維生素D和鋅是安全、廉價和可廣泛獲得的療法;因此，實驗證據表明，這些營養補充劑對COVID-19有效，這很容易支持將其納入標準護理。因此，我們正在進行一項隨機對照試驗，以確定補充維生素D和鋅對印度COVID-19患者治療結果的影響。
目標
本次試驗的主要目的是:
確定補充維生素D與安慰劑對COVID-19患者恢複時間的影響。
確定補充鋅與安慰劑對COVID-19患者恢複時間的影響。
次要的目標包括:
確定補充維生素D或鋅對住院時間、全因死亡率、輔助通氣必要性和個別症狀持續時間的影響。
研究補充維生素D或鋅對關鍵血液生物標誌物的影響，包括血清維生素D和鋅，以及免疫和炎症標誌物。
和分析方法
試驗設計、人口、報名地點和時間框架
這是一項雙盲、安慰劑對照、隨機優勢試驗，采用2×2析因設計和1:1:1:1的分配比例，在印度馬哈拉施特拉邦孟買和浦那的兩家醫院(圖1)．馬哈拉施特拉邦的COVID-19累計病例和死亡人數是印度所有邦中最高的。28在邦內，浦那和孟買都已成為COVID-19熱點。29 30
印度地圖(灰色)，馬哈拉施特拉邦用紅色標出，孟買(黑點)和浦那(藍點)標出。使用mapchart.net創建的地圖。
這兩個研究地點(浦那的愛德華國王紀念醫院和研究中心和孟買的賽菲醫院)是在浦那和孟買建立的醫療機構。這些醫院被地方自治團體指定為新型冠狀病毒感染症(COVID-19病毒)專用醫院，可以接受與新冠病毒感染症相關的治療和服務。這項試驗的目標樣本量為700人。該研究於2021年4月開始，預計研究活動將持續到2022年7月。雖然我們最初隻針對每個研究地點的住院患者，但我們在2021年6月擴大了目標人群，將所有醫院門診患者包括在內。這樣做是為了提高結果的普遍性，並在COVID-19病例減少的情況下保持入學率。31
合格標準
本研究最初的納入標準為:(1)年齡≥18歲的男性和女性;(2)rt - pcr確診感染SARS-CoV-2;(3)血氧飽和度(SpO2)≥90;
排除標準如下:(1)孕婦，(2)參加其他臨床試驗的個體，(3)過去1個月每天使用複合維生素。
為了捕獲盡可能多的有症狀的COVID-19病例，並提高普遍性，我們從2021年6月起(在招募開始的2個月內)對資格標準做了以下更改:(1)增加快速抗原檢測(Rapid Antigen test)確診SARS-CoV-2感染者的納入標準(隨後對所有入選個體進行驗證性PCR檢測)，(2)取消SpO2≥90的納入標準，(3)取消近期服用多種維生素的排除標準。由於這一改變是在早期進行的，當少數(<6%的目標人群)參與者被納入試驗時，我們預計最終研究人群中的大多數將在更新的、更廣泛的標準下被納入。
招募並獲得知情同意
當潛在參與者前往現場醫院時，經過培訓的現場醫院工作人員會與他們接觸。現場醫院工作人員接受強化培訓和進修培訓，以確保潛在參與者能夠就參與做出知情的決定。這些專門的網站醫院工作人員確定他們的興趣和資格，並提供一個簡要的介紹，包括研究的關鍵細節和參與的內容。工作人員用適當的對話語言(英語、印地語或馬拉地語)讀出參與者信息表，並討論試驗的組成部分和參與者在研究中的角色。所提供的信息包括對潛在的利益和危害、隨訪期的長度、預期的報酬、信息和樣本的未來使用以及參與者可獲得的資源(如進入研究診所的機會)的清晰概述。在回答任何提出的問題後獲得知情同意。作為該過程的一部分，潛在參與者被告知他們的參與是完全自願的，他們可以在研究的任何階段的任何時間退出，而不需要提供任何理由。一旦參與者在兩份同意文件上簽字，知情同意過程就完成了;一份作為試驗記錄，另一份提供給參與者參考。
有關潛在參與者資格的信息將使用開放數據工具包(ODK)收集在安全的電子平板電腦上，32問卷包括內置檢查和數據上傳到安全服務器。在參與者提供知情同意之前，不收集可識別數據。
基線數據和樣本收集
知情同意後，參與者進行基線數據和樣本收集，包括關鍵背景和臨床信息的記錄如下:
篩查和背景:初步篩查表擴展到收集信息，包括參與者的人口背景、社會經濟狀況、健康和預防行為(吸煙和飲酒)以及COVID-19疫苗接種狀況。
基線飲食信息:使用食物頻度問卷(FFQ)，收集與25種食物組有關的飲食習慣和習慣的信息。FFQ已在印度驗證使用，並已適應馬哈拉施特拉邦的情況。
臨床基線:收集臨床和物理測量數據以及COVID-19症狀、生命體征、血液檢查、醫療狀況、治療和藥物(包括COVID-19處方藥物)、營養補充劑使用、並發症和病史等信息。
在基線時也要采集血液樣本。如上所述，所有信息都安全地收集在電子平板電腦上。
隨機和盲
參與者被隨機分為四組:(1)維生素D，(2)鋅，(3)維生素D和鋅，或(4)安慰劑。在隨機分組方麵，研究統計學家根據20個小區的隨機分組順序編製了一份計算機生成的名單，並根據後續診所進行分層。隨機化列表將每個參與者的隨機化標識符(ID)分配給一個方案代碼，實際的方案隻有製造商知道，統計學家可以從一個目前未打開的密封信封中獲取。補充劑的瓶子和信封都預先貼上了代碼，有效藥片和安慰劑是無法區分的，因此參與者和所有研究人員(包括研究人員)仍然是盲的。在每個試驗點，每位進入試驗的參與者都將獲得下一個可用的隨機ID，並根據分配的方案代碼提供相應的方案。
幹預
參與者被隨機分為四組:
安慰劑組將接受安慰劑在醫院注射維生素D3，然後安慰劑維生素D3的日常維持劑量安慰劑每日鋅補充劑。
維生素d安慰劑組將接受實際在醫院服用維生素D3丸(180 000 IU)，其次是實際維生素D3維持劑量(每天2000國際單位安慰劑鋅補充劑。
安慰劑鋅組將得到安慰劑在醫院注射維生素D3，然後安慰劑維生素D3的日常維持劑量實際每日補充鋅(每天40毫克)。
維生素d3 -鋅組將得到一個實際在醫院服用維生素D3丸(180 000 IU)，其次是實際每日維生素D3維持劑量(每天2000國際單位實際每日補充鋅(每天40毫克)。
我們選擇維生素D3，因為它已被證明在提高和維持高水平的循環25(OH)D方麵比維生素D2更有效。33 34為了在最初幾天內快速安全地提高維生素D水平，並在之後保持水平，選擇了每日一次的大劑量。以前的研究表明，大劑量口服(> 200000國際單位，每天1700-2000國際單位)在增加和維持血液25(OH)D濃度方麵的療效，副作用的風險非常低。35-41據了解，40毫克的鋅劑量足夠高，以評估療效，同時保持在醫學研究所的成年人可耐受的攝入量上限。42考慮到目前在使用任何營養補充劑作為COVID-19標準或常規治療的一部分方麵尚未達成廣泛共識，因此選擇安慰劑作為比較組。17
參與者會收到一個預先貼上標簽的每日補充劑瓶子，裏麵有60片，還有一個信封，裏麵有3片維生素D3/安慰劑藥丸，基線時在醫院工作人員的監督下服用。在大劑量後，參與者被要求連續8周每天服用補充劑。研究人員觀察到參與者在住院期間每天服用補充劑，或在出院後定期通過電話聯係他們，以確保他們遵守規定。研究人員確定依從性的障礙，並旨在通過適當的谘詢解決這些問題，並在8周時通過直接詢問和藥物計數評估依從性。
補充劑和安慰劑片由Excellamed Laboratories Private Limited (Mumbai, India)生產，並由獨立服務提供商(Bee pharma Labs Private Limited, Mumbai, India)進行外部質量檢查。
所有參與者都將得到符合印度國家指導方針的護理和治療，如果他們感到不適，我們鼓勵他們每周7天到研究診所就醫。印度的國家指南在大流行期間有所改進，目前包括根據疾病嚴重程度提供適當治療(可能包括氧氣支持、呼吸支持、抗炎或免疫調節治療和抗凝治療);住院患者症狀緩解並氧飽和度(SpO2>93%)充足後出院3天;以及家庭隔離期間的自我監控43-45
研究結果及隨訪
在進行基線評估和提供補充後，定期對參與者進行跟蹤，如下文和中所述表1：
每日醫院隨訪:記錄住院參與者的每日COVID-19症狀、生命體征、並發症、醫療狀況和研究補充依從性。任何新的處方藥物和補充劑也被記錄在其他幹預措施，如需要無創通氣或透析。症狀是專門詢問參與者的;其他措施是詢問、觀察、評估或從參與者的記錄中提取的。在查房後獨立進行的特定研究訪問中記錄臨床測量，以盡量減少對護理的幹擾，並確保記錄當天的所有相關信息。
電話隨訪:所有參與者出院後每3天通過電話隨訪評估COVID-19症狀、補充依從性和不良事件。所有信息由參與者自行報告。
8周臨床評估:在8周完成補充研究後，收集有關臨床和體檢結果、COVID-19症狀、方案依從性(包括直接詢問和藥片數量)、生命體征、血液檢查(從采集的血液樣本)、醫療狀況、治療和藥物、任何其他營養補充劑的使用、COVID-19疫苗接種狀態的更新、並發症和曆史的信息。該評估將在醫院親自進行，或在對參與者方便且能確保隱私的地點進行(包括在不可能親自訪問時通過電話收集一些信息的選項)。症狀是專門詢問參與者的;其他措施是詢問、觀察、評估或從參與者的記錄中提取的。
12周電話隨訪:對長期COVID-19症狀和COVID-19疫苗接種狀態的任何更新進行最終評估。所有信息由參與者自行報告。
所有數據都是通過電子平板電腦上的標準化問卷收集的，32如上所述。
該研究的主要終點是以下所有症狀消失的時間:(1)發燒，(2)咳嗽和(3)呼吸短促。這些症狀在COVID-19患者中最常見，包括印度人口，46個47並作為研究維生素D和鋅在呼吸係統疾病中的作用的一部分進行評估。17這些和其他症狀(包括疲勞、頭痛、嗅覺和味覺喪失以及喉嚨痛)在多個時間點被捕捉，包括基線、入院患者的每日醫院隨訪、出院後每3天的電話隨訪，直到入學後8周，8周的臨床評估，以及最後的12周評估電話。在每個時間點使用相同的結構化問題收集有關症狀的數據:(1)參與者今天是否經曆了X症狀，如果是，(2)包括今天在內，參與者總共經曆了多少天X症狀。進行現場和電話跟蹤的工作人員將接受關於收集這些信息的標準化電話腳本的統一培訓。單個症狀和症狀組合的度量標準用於確定從基線開始解決症狀的時間點。
次要結果包括住院時間、需要輔助通氣、個體症狀持續時間、全因死亡率和血液生物標誌物水平，包括25-羥基維生素D、鋅和其他免疫和炎症生物標誌物(包括白細胞介素6、血管生成素2、可溶性髓細胞上表達的觸發受體-1、IgG和IgM)。使用基線和8周臨床評估時采集的血液樣本來評估生物標誌物水平。在上述隨訪電話或訪視中記錄基線至8周臨床評估之間任何其他次要終點的發生情況。收集的數據和血液調查的列表彙總在基線、隨訪或通話期間以及第8周和第12周表1．
不良事件和報告
研究參與者在研究過程中報告的任何不良情況或經曆都被歸類為不良事件。所有可能、可能或極有可能與服用任何補充劑有關的不良事件都應在72小時內(嚴重不良事件)或1個月內(所有其他不良事件)監測並報告給現場機構審查委員會(IRBs)，使用標準化報告格式。試驗數據和安全監測委員會(DSMB)也被通知。現場首席研究員和獨立醫生負責評估因果關係，並對特定參與者做出是否繼續試驗的結論性決定。此外，為所有研究參與者提供醫療保險，以照顧任何嚴重不良事件的進展。
數據和樣本管理
本次試驗收集的所有數據都將通過ODK預先編程的問卷，輸入有密碼保護的安卓電子平板電腦。32所有數據都將從平板電腦上自動直接上傳到安全的電子服務器上，並進入一個密碼保護的數據庫，隻有獲得授權的研究團隊成員才能訪問。數據以鏈接匿名的形式存儲，可識別信息和鏈接鍵分別存儲。所有的分析和數據檢查隻針對匿名數據進行。
作為試驗的一部分收集的血液樣本將在孟買的醫學研究基金會和印度認可的實驗室(包括現場醫院)進行處理。標本被鏈接-匿名和安全存儲在醫學研究基金會最多3年。
數據分析
計劃中的分析將以盲法進行(比較編碼治療組);隻有在分析完成後，研究者和研究人員才會對治療分配進行澄清。
計劃分析
意向處理分析將被用作主要的分析策略。將采用Cox回歸法對隨機接受維生素D組與不服用維生素D組、鋅組與不服用鋅組的受試者進行主要結局時間的比較。我們將通過在基線收集的第三個變量(包括人體測量狀態和維生素D狀態)來研究兩種治療效果之間的影響變化。將通過在Cox回歸模型中加入相互作用項來評估效果修正，並通過似然比檢驗評估統計顯著性。沒有假設的先驗效應修正，除非治療效應有強有力的修正，否則我們檢測這些效應的能力可能很低。我們將評估隨機化的成功通過比較基線變量治療組使用χ2t檢驗和使用多元模型來調整失衡，如果需要的話。其他收集的信息，包括處方藥物和其他治療的數據，將有助於評估包括非協議幹預措施在內的重要因素在幹預組之間是否平衡。
將采用類似的方法分析維生素D或鋅對二種次要結果的影響。高鈣血症個體的比例將通過χ2補充物對血液生物標誌物的影響將通過Wilcoxon和t檢驗進行比較。這項研究將衡量COVID-19進展和嚴重治療結果的許多危險因素，包括血紅蛋白;並發症;藥物包括氯喹、羥氯喹和ACE抑製劑;以及社會人口，臨床，營養和生活方式相關的風險因素。我們將首先研究安慰劑組中這些因素的關係，以避免有關風險因素和治療之間相互作用的複雜問題。一旦我們找到一個令人滿意的簡約模型，使用格陵蘭詳細介紹的模型選擇原則，48如果需要，我們將在整個研究人群中進行測試和修改，並根據治療效果進行調整。
分析將全麵考慮性別和性別，通過分解發現，並試圖闡明性別和性別在臨床過程和免疫反應中的作用，通過控製潛在的社會人口、營養和免疫混雜因素。
統計能力的計算
由於兩種幹預措施都是單一終點，析因設計沒有提供“二換一”的力量優勢，即使用單一析因試驗測試兩種治療所需的參與者總數比使用兩個平行組試驗更低。49每次治療效果中等，功率會下降;我們在計算樣本量時考慮到了這一點。從精心設計的研究這些補充劑對其他急性呼吸道疾病療效的隨機對照試驗的薈萃分析中，可以合理推斷出與治療效果相關的假設。17日21 - 50我們基於從發病到臨床恢複時間的主要轉歸進行冪次分析，使用生存時間的方法學，該方法學假設到恢複時間的指數分布。51在給定其他治療的特定真實效果的情況下，我們計算了檢測與維生素D或鋅相關的特定風險比的功率。假設平均恢複時間為22.2天，52隨訪損失率低(5%)，700名患者的登記將產生統計力量的估計表2．該分析表明，我們將至少有80%的功率來檢測任一治療的中度(25-30%)效果，前提是另一種治療的最大真實效果為30%。在我們的資格標準發生變化後，我們沒有進一步調整我們的能力計算和所需的樣本量，這可能會導致納入基線時症狀較嚴重(SpO2<90)和較不嚴重(門診)的參與者。
患者和公眾參與
患者和公眾沒有參與這項研究的設計。
數據和安全監測委員會
DSMB在試驗開始前成立。它由呼吸道感染和傳染病、公共衛生和營養、臨床研究和生物統計方麵的獨立專家組成。委員會的作用是提供意見和建議，通過定期召開試驗審查會議，確保參與研究的參與者的權利和安全，審查試驗方案和進展情況。
試驗DSMB將通過研究組檢測療效終點，當一半的個體被納入。根據Haybittle-Peto規則，如果各研究組之間的主要結局差異<0.001，則考慮解除DSMB的盲法並停用DSMB。53
道德和傳播
這項研究是根據2013年赫爾辛基宣言進行的。該研究已獲得哈佛大學陳曾熙公共衛生學院機構審查委員會的批準(議定書編號。IRB20-1425)、大學健康網絡研究倫理委員會(20-5775)、醫學研究基金會機構研究倫理委員會(IREC No. 1425)。賽菲醫院機構審查委員會(項目編號:FMR/IREC/C19/02/2020)。EC/008/2020)和KEM醫院研究中心倫理委員會(KEMHRC ID No. 2027)。這項研究還獲得了印度政府衛生部篩查委員會(HMSC)的許可。由於研究幹預與微量營養素補充有關，印度藥物管製總幹事的批準並非強製性的。研究結果將發表在同行評議的醫學雜誌上。
討論
在全球病例持續高發的情況下，COVID-19仍然是全球衛生挑戰。除了接種疫苗和其他預防措施外，還需要低成本和有效的幹預措施，以幫助盡量減少嚴重疾病的發生。這些措施在衛生係統負擔更重、資源更少的低收入和中等收入國家尤其有價值。在此背景下，考慮到之前關於維生素D和鋅在呼吸道感染的發展和康複中的作用的證據，17日21 - 50有必要探索它們作為COVID-19治療方案的一部分的潛在價值。
我們在此報告一項2×2析因隨機對照試驗的方案，旨在為維生素D和鋅對COVID-19進展的影響提供證據。對參與者進行頻繁的隨訪，收集一係列社會人口統計學、臨床和生物標誌物措施以及血液樣本，將有助於詳細調查補充對疾病進展的影響，包括可能重要的免疫和炎症途徑。重要的是，與目前在ClinicalTrials.gov上注冊的其他維生素D或鋅COVID-19幹預研究相比，這將是首次在美國或歐洲及其他類似的高收入國家以外進行的研究。這項研究的地點在兩個大城市，加上廣泛的資格標準，增加了研究結果的普遍性。鑒於目前COVID-19浪潮的不可預測性，這項研究麵臨的一個挑戰是在病例可能下降的時期保持招募。我們已采取措施，以減輕任何預期的影響，包括擴大我們的資格標準，如前所述，嚴格培訓現場醫院的工作人員，以幫助改善招聘合格的個人。另一個限製是，我們可能無法確定不同治療組的陽光照射(作為維生素D的來源)分布的差異，盡管由於隨機化，我們預計這是相似的。無論如何，這項研究的發現將與衛生係統薄弱和普遍營養不良的南亞和撒哈拉以南非洲的許多環境直接相關。最終，作為這項試驗的一部分產生的證據將增強我們對維生素D和鋅在COVID-19疾病中的作用的理解，並為補充這些微量營養素的潛在價值提供高質量的證據。
倫理語句
發表患者同意書
致謝
我們謹此感謝所有參加者、醫生、護士及各參與地點的醫院員工，感謝他們在試驗實施過程中所作出的貢獻。我們也感謝DSMB的所有成員和各自的IRBs在試驗中提供的指導和寶貴意見。
參考文獻
腳注
KCK、YD和WWF是最後聯合作者。
KKS和UP是聯合第一作者。
貢獻者WWF、KCK、YD和NM與SB、KKS、ECH、YM和UP共同構思了該項目，並設計了該研究。YD、NM、PDC、GG、KKS、YM、SS與KCK、WWF、UP共同參與數據采集和研究監測。MW提供統計專業知識。KKS和UP起草了稿件，所有作者對稿件進行了審閱和嚴格的修改，最終通過了稿件。
資金該試驗得到了加拿大衛生研究院(Canadian Institutes of Health Research)的支持，操作撥款:COVID-19快速研究資助機會-治療，申請號:447092和加拿大研究主席計劃(給KCK)。SB得到了美國國立衛生研究院的支持(贈款D43 TW010543)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。