條文本
PDF
摘要
簡介術後譫妄(POD)是胸外科手術後常見的、令人痛苦的並發症。s -氯胺酮作為解離麻醉劑具有神經保護作用。已有文獻表明s -氯胺酮可減輕抑鬱症患者的認知障礙。然而，s -氯胺酮在預防POD中的作用尚不清楚。因此，本研究旨在評價術中預防性s -氯胺酮與右美托咪定對老年非心髒胸外科患者POD發生率的影響。
和分析方法這將是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性對照、非自卑試驗，納入60-90歲的胸外科手術患者。使用計算機生成的6個塊大小的隨機分組，將患者按1:1:1的比例隨機分配給s -氯胺酮、右美托咪定或生理鹽水安慰劑組。主要結局將是術後4天內POD的發生率，每天兩次使用3分鍾診斷混淆評估法進行評估。將POD的嚴重程度和持續時間、出現性譫妄的發生率、術後疼痛、睡眠質量、認知功能、血漿乙酰膽堿濃度、腦源性神經營養因子、腫瘤壞死因子-α和不良事件發生率作為次要結局進行評估。
道德和傳播已獲得腫瘤醫院機構審查委員會和廣州醫科大學研究所(ZN202119)的倫理批準。在試驗結束時，我們承諾公開披露，無論結果如何。公開披露將包括在適當的期刊上發表文章和在學術會議上作口頭報告。
試驗注冊號碼ChiCTR2100052750 (NCT05242692)．
- 譫妄和認知障礙
- 老年醫學
- 胸外科
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
在這項隨機對照試驗中，我們將首次評估s -氯胺酮對接受非心髒胸外科手術的老年患者術後譫妄的預防作用。
本非自卑研究的方法學優勢包括安慰劑和陽性比較物、隱蔽分配、盲法評估和代表性樣本量。
這是一項實用的試驗，將在現實世界中進行，具有標準化的麻醉管理。此外，研究團隊在術後神經認知功能評估方麵具有豐富的經驗。
這是一項單中心研究，隻涉及胸外科;因此，可泛化性可能無法外推。
在我們的試驗中，預期的非劣效邊際比1.5可能太大，因此，樣本量可能被低估。
簡介
術後譫妄(POD)是老年患者的一種神經精神障礙，表現為急性發作的意識改變和波動、注意力不集中和思維紊亂。術後1周或直到出院(以先發生者為準)均可發生POD，通常在前72小時內觀察到的發生率最高。1POD的發病率在4%到60%之間變化，取決於年齡和手術類型，盡管它的發病率被低估了，因為低活性亞型沒有得到很好的評價。2 - 7日POD與延長住院時間、長期認知和社交功能障礙，甚至死亡有關。8 - 10POD每增加一天，1年的存活概率降低約10%。11譫妄的病理生理機製尚未得到很好的闡明，神經炎症仍然是主流研究興趣的話題。此外，它的發展源於疼痛、阿片類藥物、睡眠剝奪和炎症等多因素風險的複雜相互作用，這對POD的預防和治療提出了挑戰。12盡管建議采用多種技術，包括多組分非藥物幹預，以降低風險，但降低譫妄發生率的藥物方法有限。13
右美托咪定是一種高度選擇性的α-2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、交感和抗炎作用，在最近的網絡薈萃分析中，右美托咪定具有預防POD的最高可能性。10此外，右美托咪定的抗膽堿能活性和阿片保留特性的證據增強了對POD的積極作用。14術後預防性小劑量右美托咪定可顯著降低非心髒手術後7 d譫妄的發生率15；此外，圍術期輸注右美托咪定使老年人在重大心髒和非心髒手術後譫妄的發生率減半，而不良反應沒有增加。16日17一項隨機對照試驗(RCT)發現，在接受大型非心髒手術的老年人中，術中右美托咪定不會降低POD或影響認知功能。18一項包括11項rct的meta分析顯示，圍術期右美托咪定可降低非心髒手術後老年患者POD的發生率，但代價是低血壓和心動過緩的發生率增加。19一項對1301名接受心髒手術的患者的薈萃分析顯示右美托咪定降低了POD。20.然而，該meta分析應謹慎解讀，因為納入的幾項研究沒有將譫妄作為主要結局，譫妄評估的方法各不相同，右美托咪定的給藥也不一致，劑量和持續時間不同。此外，右美托咪定預防POD的發現也存在爭議。在DECADE試驗中，從誘導開始持續注射右美托咪定並維持24小時，未能減少心髒手術恢複期患者的譫妄。值得注意的是，右美托咪定不顯著加重譫妄，可能由低血壓介導。21但是，右美托咪定預防POD的可行性需要單獨討論，因為非心髒手術和心髒手術(頻繁的腦栓塞)的譫妄的生理病理和發生率有很大的不同。右美托咪定的不同給藥方式(術前或術後或兩者都給藥，靜注、連續給藥等)也使分析更加複雜。與所有藥物治療方案一樣，右美托咪定的副作用是心動過緩和低血壓，且呈劑量依賴性，在老年人中更為顯著;因此，密切的血流動力學監測是必要的。
氯胺酮是一種非競爭性n-甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可能是由於其神經保護特性，在藥理學上被認為是一種有效的減少POD的藥物。在手術條件下，由細胞因子受體激活引起的增強的AMPA (α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)/NMDA信號，以及高遷移率的群盒1促進了海馬神經元中穀氨酸的增加，最終促進了穀氨酸毒性。22氯胺酮可通過抑製NMDA受體的激活和興奮性信號的轉導來減輕神經元凋亡。23氯胺酮對譫妄有有益作用的假設也因其阿片保留和抗抑鬱作用的證據而得到加強。抑鬱和譫妄，由相似的病理生理機製引起，被認為是重疊的。24日25日一項小樣本量的隨機對照試驗表明，在誘導時單次低劑量氯胺酮可顯著減弱心髒手術後的譫妄。然而，PODCAST研究表明，低劑量氯胺酮不能減少POD、疼痛和阿片類藥物的消耗，並產生了劑量依賴性的負麵體驗發生的增加。26PRIDe研究表明氯胺酮不可能預防術後認知能力下降，包括譫妄。27氯胺酮仍然是一種超適應症治療方法，它的解離效應和濫用潛力等因素限製了其廣泛使用。
S-氯胺酮是氯胺酮的S(+)對映體，與天冬氨酸受體和-阿片受體有較高的親和力。s -氯胺酮的麻醉效力比外消旋氯胺酮高兩倍，體內清除率高，不良反應發生率低。28動物實驗表明，s -氯胺酮比外消旋氯胺酮更能減輕穀氨酸暴露對齧齒動物海馬神經元的損傷;亞麻醉劑量s -氯胺酮可通過抑製小膠質細胞增殖和TLR4/NF-ĸB信號通路激活，顯著緩解神經炎症，從而改善神經認知功能。29 30此外，s -氯胺酮能促進海馬神經元的可塑性，改善前額葉和海馬神經回路神經元的功能。31一項對健康誌願者的研究表明，s -氯胺酮對海馬結構具有促進神經整形的作用，可能改善術後認知功能。32此外，最近一項關於人類代謝組的研究表明，s -氯胺酮降低了循環支鏈氨基酸的水平，而支鏈氨基酸抑製了大腦中血清素和去甲腎上腺素的合成和釋放。因此，從理論上講，s -氯胺酮可以增加大腦中血清素和去甲腎上腺素的作用，有助於改善抑鬱症和認知障礙。33此外，我們假設s -氯胺酮的擬交感神經和鎮痛特性可能部分解釋了它在預防譫妄方麵的非劣性優於右美托咪定。雖然s -氯胺酮具有較強的效力和較低的不良反應發生率，但其降低POD發生率的證據相當不足。
由於s -氯胺酮對POD的影響缺乏高質量的證據，我們設計了當前前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照和陽性對照的非劣效性試驗，比較術中預防性s -氯胺酮與右美托咪定對老年胸外科患者POD的影響。
方法
研究環境與設計
本研究將在廣州醫科大學腫瘤醫院和研究所(廣州，廣東，中國，首席研究員(PI) YY)進行。研究活動預計於2022年3月開始，2023年12月完成。研究設計遵循隨機化試驗指南的標準方案項目。總時間表載於表1，而報告試驗綜合標準流程圖見圖1．目前的研究方案是第五版。
試驗報告綜合標準流程圖。3D-CAM, 3分鍾診斷混淆評估方法;乙酰膽堿,乙酰膽堿;腦源性神經營養因子;NRS，數值評定量表;PACU，麻醉後護理單元;術後譫妄豆莢;裏士滿激動鎮靜量表;ics -40，認知狀態電話訪談-40;腫瘤壞死因子-α。
參與招聘
入選標準
年齡60-90歲。
男女都可發病。
美國麻醉醫師協會(ASA)身體狀態分類I-III。
診斷為肺部、食道或縱隔疾病。
接受開放或視頻輔助胸外科手術，包括肺葉切除術、節段切除術、肺切除術、食道切除術或縱隔腫瘤切除術。
全身麻醉加單肺通氣(OLV)或支氣管阻滯劑。
預計操作時間為2小時或以上。
自願參與試驗並簽署知情同意書。
排除標準
有嚴重精神疾病史。
青光眼或甲亢病史。
嚴重的肝髒(Child-Pugh C級)或腎髒(需要腎髒替代治療)疾病史。
身體質量指數(BMI)˃35 kg/m2．
癡呆史或基線簡易精神狀態檢查(MMSE)評分<23。
嚴重的視聽障礙，或不會說普通話或廣東話，妨礙交流。
竇性心動過緩(心率<50次/分鍾)，竇性疾病或沃爾夫-帕金森-懷特綜合征，或二級房室傳導阻滯及以上。
無控製的高血壓(基線值>200/110 mm Hg)。
對右美托咪定或s -氯胺酮過敏。
服用鎮靜劑，抗抑鬱藥或糖皮質激素。
酒精或非法藥物濫用障礙。
由於腫瘤廣泛轉移，預期壽命不足2個月。
參與者的同意
所有預約胸外科手術的患者將在術前1天接受術前評估診所的篩選(下周一接受手術的患者將在周五接受篩選)。符合條件的患者將由研究小組協調員通知。為了自願參與，所有患者將被告知研究的目的、程序、益處、可能的風險以及在風險發生時如何應對。如有興趣參加，患者或其近親須簽署一式三份的同意書。
隨機和盲
將在網站上生成一個6塊大小的隨機代碼http://www.Randomization.com並由一位麻醉師護士保存在一個密封的不透明信封裏。由麻醉護士按1:1:1的比例將患者隨機分配給S-氯胺酮組(S組)、右美托咪定組(D組)或對照組(C組)。研究藥物的配藥和標簽將由藥劑師完成。麻醉師護士和藥劑師將不參與後續研究或隨訪。隨機分配方案將由麻醉師護士保管。隻有當招募和數據庫都關閉時，主要研究者和收集數據的臨床醫生才被允許揭開隨機化協議的麵紗。
標有“研究用藥”的注射器(50 mL)，外觀相同，由藥劑師根據隨機分配製定的輸液方案，一旦研究團隊通知中心藥房患者即將進行手術，將立即分發給負責麻醉管理的主治麻醉師。為了避免麻醉師對隨機分配的猜測，研究藥物將以相同的速率注入(見表2)．在最終的統計分析完成之前，麻醉師、患者、負責隨訪的調查人員和統計學家都將對隨機分配不知情。在出現醫療緊急情況時，包括術中患者病情惡化或術後不良事件(ae)時，主要調查人員將揭開失明的真相。
標準的麻醉管理
在手術當天，患者將被隨機分配進入手術室。常規監測生命體征，包括心率、血壓(BP)、血氧飽和度(SpO)2)、潮末二氧化碳分壓(EtCO2)、鼻咽溫度和整個手術尿量。在麻醉誘導前，使用麵罩為患者提供100%氧氣預充氧15分鍾。阿托品將靜脈注射，以避免過多的分泌物。
超聲引導下動脈線和中心靜脈線插管後，給予咪達唑侖(0.05 mg/kg)、異丙酚(1-2 mg/kg)或依托咪酯(0.2 mg/kg)、舒芬太尼(0.2 - 0.4µg/kg)麻醉誘導。在患者失去意識後，靜脈注射羅庫溴銨(0.6 mg/kg)。正壓通氣3分鍾後，在視頻喉鏡下順利進行支氣管插管。雙腔管(dlt)的尖端將在直視下插入聲門，並推進直到感覺到輕微的阻力。在纖維支氣管鏡充分潤滑後，它將被推進到dlt的氣管腔內，直到隆突被識別。隨後，將驗證理想的支氣管腔位置(左側dct應不可見藍色支氣管袖帶，右側dct應可見右肺上葉開口)。采用雙控通風模式(即壓力控製通風，保證音量或壓力調節音量控製)。采用單肺保護性通氣方案，根據預測體重，潮氣量為6 mL/kg或更低，呼氣末正壓為6 cmH2O或以上基於指導方針和專家意見的最佳實踐在OLV。34給予高吸氧分數(>70%)以維持spoo2高於94%。此外，必要時考慮持續氣道正壓方案。呼吸頻率將被調整以維持EtCO2根據施耐德模型進行異丙酚靶控輸注(TCI)，血藥濃度(Cp)為2-3 μ g/mL，以維持雙譜指數(BIS)值在40 - 60之間。根據Minto模型，瑞芬太尼的TCI為1-6 ng/mL，使HR和BP在基線值±20%內波動，從而實現鎮痛維持。間歇給予羅庫溴銨以維持術中四人訓練(TOF) <1。將使用強製空氣熱毯以確保術中體溫在36°C - 37°C。在放置胸管之前，外科醫生將在直接胸腔鏡下用20ml 0.5%羅呱卡因進行肋間神經阻斷(T3-7)。阻塞成功的標誌是胸膜移位。所有受試者在放置胸管時均給予氫嗎啡酮(0.015 mg/kg)，以預防痛覺過敏。
患者自控鎮痛(PCA)裝置，含氫嗎啡酮(0.15 mg/kg)和昂丹西酮(12 mg)，總容積為100 mL，將在手術結束時連接到靜脈插管。該裝置被設定為2毫升/小時的背景劑量，以及0.5毫升的丸劑劑量，鎖定間隔為15分鍾，持續48小時。如果數值評分量表(NRS)評分為>5，盡管采用PCA方案，仍將使用氫嗎啡酮(0.008 mg/kg)。常規用新斯的明(40µg/kg)和阿托品(20µg/kg)逆轉殘留的神經肌肉阻滯劑，當患者能夠執行口頭命令時取出氣管內管。
研究藥物的管理
s -氯胺酮(50mg, 2ml)稀釋為50ml (1mg /mL)，加入生理鹽水48ml;右美托咪定(200µg, 2 mL)稀釋至100 mL(2µg/mL)，加入98 mL生理鹽水;對照組視盲隻注射生理鹽水50 mL。所有藥物外觀相同，包裝在相同的50毫升注射器中，標有“研究藥物”。在誘導前10分鍾內注入研究藥物的加載劑量，並以恒定的速度持續注入維持劑量，直至皮膚閉合。在初步試驗中，我們發現加載劑量0.4µg/kg右美托咪定可導致明顯的心動過緩和短暫性高血壓事件。因此，我們將右美托咪定的裝藥劑量修改為0.2µg/kg。此外，為了保證失明，右美托咪定的輸注速度與s -氯胺酮一致，也減少了右美托咪定的副作用。研究藥物的詳細管理方案見表2．
數據收集
通過對病人的訪談和從電子病曆係統中提取的摘要，我們將收集以下數據:
術前數據收集
患者人口統計數據包括年齡(歲)、性別、身高(厘米)、體重(公斤)、BMI(公斤/米)2)和教育程度(年)。
ASA分級、Charlson共病指數、基線MMSE和手術類型。
給藥前血漿生物標誌物濃度包括乙酰膽堿(ACh)、腦源性神經營養因子(BDNF)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) (T1)。
術中數據收集
術後數據收集
術後4小時至術後第4天發生POD，術後第1天至術後第4天每天發生兩次(08:00-10:00)，間隔至少6小時。
譫妄的嚴重程度和持續時間。
術後4小時、術後1天、術後2天疼痛。
氫嗎啡酮的消耗量(毫克)。
術後4天內的睡眠質量。
術後30天和60天的認知功能。
術後第4天血漿生物標誌物濃度(T3)。
數據安全和監測委員會(DSMB)由三名高級麻醉師和一名對該研究一無所知的外科醫生組成。DSMB將對SKED試驗提供獨立監督，並將審查研究數據，以確保參與者的安全以及病例報告表格(CRF)的存儲。數據將被輸入EpiData V.4.6數據庫，受密碼保護，隻有DSMB才能訪問。然後，數據將從EpiData數據庫導出到一個統計包，供獨立於本研究的生物統計學家進行分析。
結果
主要的結果
主要結局將是術後4小時至術後第4天之間的POD發生率，以任何陽性評估定義。
二次結果
主要的次要結果是POD的亞型、嚴重程度和持續時間。其他預定的次要結果將是突發譫妄的發生率;術後4小時、1、2天疼痛程度;術後4天內睡眠質量;術後30、60天的認知功能;T1-3血漿生物標誌物(ACh, BDNF, TNF-α)濃度;和ae的發生率。
測量的結果
測量精神錯亂
使用經過驗證的3分鍾診斷混淆評估方法(3D-CAM中文版，靈敏度84%-99%，特異性90%-97%)評估譫妄35 36或重症監護病房(CAM-ICU)的混亂評估方法，適用於氣管插管或氣管造口術患者。373D-CAM解決了譫妄的四個診斷特征:(1)急性發作和波動過程，(2)注意力不集中，(3)思維混亂，(4)意識水平改變。一個同時表現出1和2特征的病人，同時表現出3或4特征中的任何一個，將被診斷為譫妄圖2)．35隻有當患者能被充分喚醒，且RASS評分為−3至4 (在線補充表1)．POD患者可分為三種亞型。當RASS評分在1到4之間時，將定義為多動性譫妄;當RASS評分在−1到−3之間時，將定義為低活動性譫妄;當RASS評分介於1 - 4和−1 -−3之間時，將定義為混合性譫妄。POD的嚴重程度將使用cam -嚴重性短量表(CAM-S) (在線補充表2)．輕度至中度譫妄定義為CAM-S評分為3-5分，重度譫妄定義為CAM-S評分為6-7分。38
3分鍾診斷混淆評估方法評估概述。
4名不參與圍手術期護理的調查人員將負責POD評估，並將接受精神科醫生關於譫妄症狀、診斷和治療的培訓。詳細講解3D-CAM和CAM-ICU的方案，並進行譫妄評估的模擬訓練，直到調查者與精神病學家之間的κ值大於0.8。在整個研究過程中，訓練過程將每4-6個月重複一次。此外，基於圖表的譫妄識別儀器，其信息主要來自電子醫療記錄係統和回憶護理人員的描述，將被用於檢測任何可能在親自譫妄評估之外發生的患者譫妄病例(在線補充表3)．39
疼痛和睡眠質量測量
術後休息時和咳嗽時的疼痛將采用11點NRS(0=無痛，0
認知功能的測量
術後認知功能評估采用中文版認知狀態電話訪談-40 (TICS-40)。本研究使用的TICS-40量表共有9個項目，總分40分，包括以下變量和對應的分數:地址(3分)、當前日期(5分)、向後計數(2分)、單詞列表回憶(10分)、減法(5分)、物體命名(2分)、重複(1分)、總統和首相的名字(2分)、單詞列表延遲回憶(10分)。得分低於21分將被定義為輕度認知障礙(在線補充表4)．40
生物標誌物濃度測量
將抽取靜脈血(約6ml)，並將其儲存在含有EDTA的真空管中。在30分鍾內，將樣品在4℃下2000× g離心20分鍾，獲得血漿，然後在−80℃保存。我們將用ELISA法測定乙酰膽酸、BDNF和TNF-α水平(按照製造商的說明)。生物標誌物檢測將由一名對隨機化(在線補充文本為生物標誌物選擇的基本原理)。
不良事件
AE可以是與研究藥物的使用有關的任何不利和意外的症狀或副作用。在本試驗中可能被考慮的潛在的不良事件包括心動過緩、低血壓、心動過速、高血壓、心律失常、眼球震顫、多涎、欣快、湧現性躁動、幻覺和噩夢。術中使用低劑量s -氯胺酮(總共50毫克)可能會導致這些精神影響，但可能性非常小。潛在的AEs和醫療救援顯示在表3．41
嚴重的ae是罕見的、危及生命的事件，可能與研究藥物或圍手術期事件有關，如死亡或嚴重的心腦血管事件。
樣本大小的計算
使用PASS軟件V.11.0計算主要結果POD發生率的樣本量。根據以往的研究和我們最近完成的數據，我們估計在接受非心髒胸外科手術的老年患者中POD的發生率為40%。12 42-46假設右美托咪定與POD發生率相對降低40%相關，s -氯胺酮與右美托咪定的非劣效邊際率比率(RR)將設置為1.5。15 27 47 48為了實現雙麵I型誤差為5%和80%的功率，將招募729名參與者(每個手臂243名患者)。為了適應5%的退出率，最終樣本量將為780例(每組260例)。
統計方法
采用Kolmogorov-Smirnov檢驗來評價連續變量的正態分布。正態分布的數據用均值±SD表示，非正態分布的數據用中位數和IQRs表示。分類數據將總結為計數(比例)。
絕對標準化差值(ASD)將用於比較三組之間的基線數據，即均數、平均秩數或比例的絕對差值除以綜合標準差。基線變量ASD >0.013(即1.96
)被認為是不平衡的，必要時將在所有分析中進行調整。
對於主要結果，將執行POD發生率、意向治療方法和按協議(PP)方法。皮爾森的Χ2將采用檢驗來比較各組間與主要結果的比例。組間差異用RR和95% CI表示，如果RR的95% CI上限<1.5則為非劣效性。對於次要結果，隻使用PP方法。正態分布數據將用單因素方差分析(ANOVA)進行分析;非正態分布數據將用Kruskal-Wallis檢驗進行分析。在Kruskal-Wallis檢驗的基礎上，使用Hodges-Lehmann估計計算中位數差異。將以發生率表示的ae進行比較，計算發病率差的95% CI:發生率(S組)-發生率(D組)，如果95% CI的上限<5%，則非劣效性。當非劣效性被證實時，將對結果的優越性進行評估。
為了解釋重複測量之間的相關性，如疼痛和睡眠質量的NRS評分、血漿生物標誌物濃度和認知功能，將使用組間的廣義估計方程分析進行比較。進入譫妄的時間將用Kaplan-Meier估計量計算，組間的差異將用log-rank檢驗評估。需要治療的人數將被估計為主要結果。
丟失的值將在missForest包中使用隨機森林imputation進行調整。但由於評估時的疲勞或患者無法配合而出現的缺失值，將被歸為相應治療組和時間點的陽性結果或陽性手段。如果患者根本沒有進行譫妄評估(例如，退出或死亡)，則不計入任何值。最後一次評估用缺失值替換4天內出院或死亡患者的POD發生率，每日評估的缺失值不需要替換。
單因素方差分析和Kruskal-Wallis檢驗報告的p值和ci分別小於0.017%和98.3%，占三次兩兩比較，則認為具有統計學意義。三組間的家庭顯著性和CI水平分別設為0.05%和95%。對於疼痛強度評分，降低1.1將被認為是最小的臨床重要差異。49
分析將使用IBM SPSS V.25.0、R statistics V.4.1.2 (R統計計算項目)和GraphPad Prism V.8.0 (GraphPad Software, San Diego, California, USA)進行。
道德和機密性
該研究獲得了腫瘤醫院機構審查委員會(IRB)和廣州醫科大學研究所(ZN202119)的倫理批準。該研究已在Chictr.org.cn注冊，注冊編號為ChiCTR2100052750。除非獲得授權，否則不會披露參加者的個人資料。此外，每位參加者將獲提供唯一的身份編號，有關資料將被妥善保管。CRF和EpiData數據庫將至少保留10年。
患者和公眾的參與
沒有患者或公眾代表參與該試驗的設計。
傳播
在試驗結束時，無論結果如何，我們都承諾公開披露。公開披露將包括在適當的期刊上發表文章或在學術會議上作口頭報告。PI將被視為第一作者或通訊作者。為試驗貢獻至少4個月的研究人員將成為合著者;否則，它們將在出版物中得到承認。
討論
肺癌在中國惡性腫瘤中居首位，根據肺癌指南，肺解剖切除是多模式治療的重要組成部分。12然而，在接受肺癌手術的患者中，超過40%的患者在術後遭受了嚴重的抑鬱相關心理痛苦。50在接受骨科和癌症手術的患者中，抑鬱是POD的獨立預測因子。24根據s -氯胺酮的藥理機製和抗抑鬱作用，我們推測s -氯胺酮在降低老年人POD方麵不低於右美托咪定，且低血壓發作較少或阿片類藥物攝入較少。低血壓與譫妄有關，建議盡量減少術中低血壓發作以降低POD。51此外，阿片類藥物(特別是長效阿片類藥物)的服用與POD密切相關，且呈劑量依賴性。因此，減少阿片類藥物的攝入以減少譫妄是至關重要的。8
盡管之前的研究已經證明氯胺酮不能降低接受重大心髒或非心髒手術患者的POD發生率，但我們將采用不同的管理方案來評估氯胺酮的異構體對POD的影響，並將右美托咪定作為陽性比較物和最佳樣本量。右美托咪定是預防和治療POD的首選藥物;然而，在老年人中常伴有低血壓和心動過緩。由於POD的預防比治療本身更實際和有效，創造一種預防譫妄的手段是非常必要的。我們認為可能的結果是:(1)s -氯胺酮在預防POD方麵的效果將不低於右美托咪定;同時，s -氯胺酮幹預可觀察到更穩定的血流動力學、更低的術後疼痛程度或其他有益的次生結果。我們會比較兩組之間的副作用，所有這些都是我們想要的。這提示s -氯胺酮將是限製老年譫妄發生的最佳選擇，其對長期認知功能的影響應進一步研究。(2) s -氯胺酮在預防POD方麵並不遜於右美托咪定，其次要結果相當;然而，它將伴隨頻繁的副作用。 This indicates that S-ketamine will be clinically valueless for delirium prevention, which is also possible in view of the results from previous studies on ketamine (PODCAST and PRIDe Study). (3) S-ketamine will be inferior to dexmedetomidine in the prevention of POD, which is probably because dexmedetomidine is recognised as the most effective medication for delirium, and fewer studies have compared the two drugs.
SKED協議有許多限製。首先，目前的試驗是在納入可能受到當地SARS-CoV-2大流行限製的特殊時期啟動的。因此，研究周期可能比預期的要長。其次，這是一項單中心研究，僅涉及胸外科手術;因此，可泛化性可能無法外推。第三，我們的試驗中預期的非劣效邊際比1.5可能過大，因此，樣本量可能被低估。第四，5%的退出率似乎有點低，因為右美托咪定導致的AEs可能比這高，如果是這樣，我們將在IRB批準後擴大樣本量。
倫理語句
病人同意發表
致謝
作者在此對中國廣東廣州廣州醫科大學腫瘤醫院和腫瘤研究所麻醉科和胸外科的支持表示衷心的感謝。
參考文獻
補充材料
腳注
WW和AZ是聯合第一作者。
WW和AZ貢獻相當。
調整通知本文自首次發表以來已進行了修改。通訊作者新增“Yu Gu”
貢獻者WW、AZ、XZ、MZ、YY參與研究設計。WW、AZ和XZ共同起草了協議稿。YG和YY貢獻了樣本量計算和統計谘詢。WW和XZ開發了病例報告表格和EpiData數據庫。WW、LL和CT進行了初步試驗。YY公司作為主要研究人員並提供資金。所有作者都完成了3D-CAM和CAM-ICU的培訓課程，並獲得了良好的臨床實踐證書。
資金本研究由廣州醫科大學腫瘤醫院與研究所5555項目和廣東省醫學科技基金資助(批準號:B2019035)。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
補充材料本內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查，也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅僅是那些作者(s)和不被BMJ認可。BMJ放棄從放在內容上的任何依賴產生的所有責任和責任。如果內容包含任何翻譯材料，BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量)，並且不對翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏負責。