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摘要
目標厄洛替尼加貝伐珠單抗的聯合治療有可能成為表皮生長因子受體突變陽性(表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌(NSCLC)本研究旨在探討厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療急性心肌梗死的療效和安全性表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌。
設計係統回顧和薈萃分析。
數據源檢索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane圖書館從創建到2022年1月15日的數據庫。
合格標準我們納入了英文報道的隨機對照試驗(rct)，評估厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥治療在急性心肌梗死患者中的療效EGFRm+晚期非小細胞肺癌。
數據提取與合成主要目的是評估總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和不良事件(AEs)。兩名獨立的審稿人提取了數據並評估了偏見的風險。在有均勻效應證據的地方使用隨機效應模型。
結果薈萃分析包括4項rct(6篇文獻報道)，共775例患者納入PFS、OS和ORR綜合分析(厄洛替尼+貝伐珠單抗幹預組387例，厄洛替尼組388例)。與厄洛替尼單獨治療組相比，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗組的PFS明顯延長(HR: 0.59;95% CI 0.49 ~ 0.72;p < 0.00001;我2=0%)，但OS (HR: 0.95;95% CI 0.78 ~ 1.15;p = 0.59;我2=0%)和ORR (OR: 1.25;95% CI 0.89 ~ 1.74;p = 0.19;我2=0%)無顯著延長。共776例病例被用於AEs的彙總分析。關於ae，聯合治療顯著增加了腹瀉的發生率(51% vs 43%， 95% CI 1.03 ~ 1.38;p=0.006)，出血事件(41% vs 20%， 95% CI 1.12至6.31;p=0.03)，蛋白尿(25% vs 3%， 95% CI 4.86 ~ 17.66;p<0.0001)和高血壓(40% vs 8%， 95% CI 3.66 ~ 7.88;p < 0.0001)。
結論厄洛替尼加貝伐珠單抗治療表皮生長因子受體米+與厄洛替尼單用相比，晚期NSCLC與延長PFS顯著相關，但聯合用藥並未延長OS。
- 成人腫瘤
- 基因治療
- 呼吸道腫瘤
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
本係統綜述和薈萃分析彙集了來自高質量隨機對照試驗的數據。
我們使用了係統回顧和薈萃分析的首選報告項目指南來指導我們的報告，並評估了證據的強度和質量。
局限性包括發表偏差和所選文章的數據不完整。
文獻搜索隻考慮了用英文發表的研究。
沒有對可能影響總生存率的研究後治療進行分析。
簡介
肺癌是世界上發病率和死亡率最高的癌症。1大約80%-85%的肺癌以非小細胞肺癌(NSCLC)亞型為特征。2盡管新的診斷和治療策略發展迅速，但約62%的肺癌患者在晚期被診斷出來，預後仍然很差。3 45年生存率低於20%。5表皮生長因子受體(表皮生長因子受體)酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)已被確定為糖尿病患者的標準一線治療表皮生長因子受體mutation-positive (表皮生長因子受體米+肺癌)。6盡管60%-80%的患者表皮生長因子受體-突變腫瘤獲得持久的緩解，第一代治療後的中位無進展生存期(PFS)約為1年表皮生長因子受體TKIs(吉非替尼和厄洛替尼)是獲得性耐藥和複發的結果。7聯合治療與表皮生長因子受體TKIs是克服獲得性耐藥性和改善這些患者預後的一種策略。8
貝伐珠單抗是一種重組抗血管生成單克隆抗體，直接針對血管內皮生長因子(VEGF)信號通路抑製腫瘤血管生成和抑製生長。9在幾項NSCLC試驗中，研究表明貝伐珠單抗聯合一線鉑基化療有顯著的生存獲益。10 - 12厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合治療有可能延長非選擇性NSCLC患者的PFS。13日14然而，這些研究是在表皮生長因子受體突變體沒有選擇病例。此外，臨床相關性表皮生長因子受體米+在非小細胞肺癌中的作用尚未明確。第一項研究提供了貝伐珠單抗和厄洛替尼聯合治療的療效的一些重要信息表皮生長因子受體-突變亞組為Rosell等15在評估厄洛替尼和貝伐珠單抗的II期試驗中。它顯示了厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合使用的療效表皮生長因子受體突變的非小細胞肺癌。然而，單臂試驗的證據是不夠的。厄洛替尼聯合貝伐珠單抗在晚期患者中的療效表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌仍有爭議。隨機對照試驗(rct)結果顯示厄洛替尼聯合貝伐珠單抗可延長晚期患者的PFS和客觀緩解率(ORR)表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌。16 - 19相比之下，一些研究報告了厄洛替尼加貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥治療的療效相當。20.先前的meta分析調查了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療NSCLC的效果。14日21然而，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療晚期患者的meta分析尚未見報道表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌。因此，本係統綜述和薈萃分析的目的是評價厄洛替尼聯合貝伐珠單抗在急性心肌梗死患者中的療效和安全性表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌。
方法
我們按照係統回顧和薈萃分析指南的首選報告項目進行了係統回顧。22
納入和排除標準
組織學或細胞學診斷為非小細胞肺癌的成年參與者表皮生長因子受體包括東部腫瘤合作組表現狀態評分為2分或更低的突變。比較厄洛替尼加貝伐珠單抗與厄洛替尼作為單一藥物治療的rct表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌是包括在內。對種族、性別、國籍、組織學或吸煙史沒有特別的限製。沒有原始數據的綜述、動物實驗研究和薈萃分析均被排除在外。
結果評估
主要結果為NSCLC治療的總生存率(OS)、PFS和ORR。次要結局為治療不良事件(ae)。
搜索策略和選擇
針對2022年1月15日之前的研究，對PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane圖書館進行了係統搜索。語言僅限於英語。聯合文本和醫學主題標題使用的術語是:“癌，非小細胞肺”和“鹽酸厄洛替尼”和“貝伐珠單抗”(見在線補充材料1有關搜索策略的進一步細節，請存檔)。
數據提取
所有步驟均由兩名調查人員獨立執行;任何不一致的地方都通過與第三位調查員的討論來解決。提取了以下信息:第一作者的姓名、發表年份、地區、特征(如年齡、性別、臨床分期、研究設計)、每組參與者的人數、所使用的治療藥物的描述和劑量、結果數據、腫瘤組織學、類型表皮生長因子受體突變和AEs。結果分析:PFS, OS, ORR和安全性。
評估偏見的風險，並對證據的質量進行分級
采用Cochrane偏倚風險工具評估納入試驗的偏倚風險。23兩名研究人員根據隨機序列生成、分配隱藏、參與者盲化、結果盲化、結果日期不完整、選擇性報告和其他偏見獨立評估每個試驗。24通過小組討論，解決質量評價中存在的差異和分歧。
統計分析
OS和PFS的結果用HR估計，CI為95%。相對危險度(RR)用於估計95% CI的AEs和ORR結果。我們用了I2統計以評估異質性水平。我的價值2<25%、25% - 50%和>50%分別定義為低異質性、輕度異質性和顯著異質性。25如果我2<50%， p>0.05，采用固定效應模型進行meta分析;如果我2≥50%，p≤0.05，采用隨機效應模型評價異質性資源。所有統計分析均采用Cochrane協作網提供的RevMan V.5.4進行，p<0.05為差異有統計學意義。
患者和公眾參與聲明
患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
結果
文獻檢索結果
文中給出了研究流程圖圖1．我們的搜索策略共識別出783份出版物，其中139份被排除在外。其餘644篇出版物按標題和摘要閱讀;485篇論文為非相關研究，118篇論文為薈萃分析，3篇論文涉及動物實驗，16篇論文為綜述。總共有622項研究被排除在外。我們精心挑選了剩下的22篇文章;6項研究符合我們的合格標準並納入本薈萃分析。
文獻篩選流程圖。表皮生長因子受體。
納入研究的特征
基本信息包括作者姓名、發表日期、受試者地區、年齡、腫瘤組織學、臨床分期、基因組畸變表皮生長因子受體（表1)．在六份出版物中- 26日包括在元分析中，Saito等17和川島等26是NEJ026研究的報告，瀨戶等16和山本等18是JO25567研究報告。在四個rct中，厄洛替尼加貝伐珠單抗組共包括387例，厄洛替尼組包括388例。厄洛替尼加貝伐珠單抗組的患者從第1周期的第1天開始，每天口服一次150 mg厄洛替尼，每21天靜脈注射一次15 mg/kg的貝伐珠單抗。厄洛替尼單用組患者每日1次口服厄洛替尼150mg。治療周期定義為21天。
無進展生存
四個出版物16 17 19 20四項rct報告了PFS，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗幹預組387名參與者，厄洛替尼組388名參與者。綜合分析顯示厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼組相比，PFS顯著降低(HR: 0.59;95% CI 0.49 ~ 0.72;p < 0.00001) (圖3)．未觀察到異質性(I2= 0%;p = 0.55)。
無進展生存(PFS)研究結果的森林圖。
總生存期
四個出版物17日至19日26日四項rct報告了OS，厄洛替尼加貝伐珠單抗幹預組387名參與者，厄洛替尼組388名參與者。綜合分析顯示厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼組相比，OS沒有顯著降低(HR: 0.95;95% CI 0.78 ~ 1.15;p = 0.59) (圖4)．未觀察到異質性(I2= 0%;p = 0.58)。
總生存率(OS)研究結果的森林圖。
客觀緩解率
四個出版物16 17 19 20四項rct報告了ORR，厄洛替尼加貝伐珠單抗幹預組387名參與者，厄洛替尼組388名參與者。彙總分析顯示厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼組相比，沒有顯著降低ORR (OR: 1.25;95% CI 0.89 ~ 1.74;p = 0.19) (圖5)．未觀察到異質性(I2= 0%;p = 0.98)。
客觀響應率(ORR)研究結果的森林圖。
的不利影響
對符合條件的研究進行專門分析，以提取所有級別的ae和嚴重的ae (表2)．四個出版物16 17 19 20報告的AEs和嚴重的AEs。共776例病例被用於ae的彙總分析，厄洛替尼加貝伐珠單抗幹預組387例，厄洛替尼組389例。這些數字與療效分析不同，因為在周的研究中等19單獨使用厄洛替尼組的一名患者在開始治療前退出了研究，Saito的研究也是如此等172例厄洛替尼單藥治療組患者隨機分組錯誤。我們將3-5級AEs定義為嚴重AEs。結果顯示，腹瀉發生率(51% vs 43%， 95% CI 1.03 ~ 1.38;p = 0.006) (在線補充圖S1)、出血事件(41% vs 20%， 95% CI 1.12至6.31;p = 0.03) (在線補充圖S2)、蛋白尿(25% vs 3%， 95% CI 4.86 ~ 17.66;p < 0.0001) (在線補充圖S3)、高血壓(40% vs 8%， 95% CI 3.66 ~ 7.88;p < 0.0001) (在線補充圖S4)，在使用厄洛替尼加貝伐珠單抗時，在所有級別的AE中均較高。皮疹無顯著差異(81% vs 85%， 95% CI 0.90 ~ 1.07;p = 0.63) (在線補充圖S5)、甲溝炎(30% vs 28%， 95% CI 0.87 ~ 1.30;p = 0.57) (在線補充圖S6)、口腔炎(28% vs 22%， 95% CI 0.89 ~ 1.96;p = 0.17) (在線補充圖S7)．在對嚴重的AEs的分析中，聯合治療產生了明顯較高的蛋白尿發生率(8% vs 0.3%， 95% CI 3.54 ~ 45.97;p < 0.001) (在線補充圖S8)和高血壓(30% vs 5%， 95% CI 2.14 ~ 11.68;p < 0.001) (在線補充圖S9)．嚴重皮疹的差異無統計學意義(14% vs 13%， 95% CI 0.78 ~ 1.56;p = 0.59) (在線補充圖S10)、腹瀉(4% vs 2%， 95% CI 0.76至3.68;p = 0.20) (在線補充圖S11)、甲溝炎(1% vs 2%， 95% CI 0.17 ~ 1.66;p = 0.28) (在線補充圖S12)、口腔炎(0.9% vs 1%， 95% CI 0.17 ~ 3.36;p = 0.71) (在線補充圖S13)或出血事件(2% vs 0.3%， 95% CI 0.74至16.87;p = 0.11) (在線補充圖S14)．看到在線補充材料2文件為AEs和嚴重AEs研究結果的森林圖。
討論
我們結合4個隨機對照試驗的患者數據進行了meta分析，共775例肺癌病例納入了我們的療效分析。我們發現，與厄洛替尼單獨使用相比，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗在治療中有助於延長PFS，但無助於改善OS和ORREGFRm+晚期非小細胞肺癌。各種級別的ae和皮疹多見於聯合用藥組和單藥組。此外，在所有級別的ae中，厄洛替尼與貝伐珠單抗聯合使用時，腹瀉、出血事件、蛋白尿和高血壓的發生率高於厄洛替尼。在對嚴重聲發射的分析中，聯合治療的蛋白尿和高血壓發生率明顯高於單獨厄洛替尼。盡管之前的薈萃分析顯示一線血管生成抑製劑加厄洛替尼延長了PFS，並沒有改善患者的OSEGFRm+與厄洛替尼單藥治療組比較，前者為晚期NSCLC。27在該meta分析中，抗vegf加厄洛替尼組包括兩種不同的血管生成抑製劑(貝伐珠單抗和ramucirumab)，貝伐珠單抗和ramucirumab在癌症管理中表現出不同程度的療效，因此存在偏見的可能性，本分析克服了這一偏見。在本研究中，我們將厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療的患者組與單獨使用厄洛替尼治療的患者組進行了比較，以潛在地增加我們研究的準確性，並與之前的meta分析相比減少偏倚。此外，我們在係統綜述和薈萃分析中加入了三篇最近發表的論文。因此，我們認為我們的研究為厄洛替尼加貝伐珠單抗的相對療效和安全性提供了全麵的循證建議表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌。
與單獨厄洛替尼相比，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗顯著延長了PFS表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌。此外，在化療中加入貝伐珠單抗已被證明對伴有中樞神經係統轉移的NSCLC患者有效。28 - 30在厄洛替尼方案中加入貝伐珠單抗比厄洛替尼在PFS方麵提高療效可能有幾個原因。一種可能的機製是聯合貝伐珠單抗可以改善給藥31因為貝伐珠單抗改變腫瘤血管生理，導致腫瘤內藥物吸收增加。32臨床前研究33證明用最低劑量的an治療腫瘤表皮生長因子受體TKI(吉非替尼)比高劑量者更早出現耐藥性。因此，較高的腫瘤內厄洛替尼濃度可以延長對TKIs的耐藥性。另一種可能的機製是貝伐珠單抗可能通過抑製vegf介導的途徑恢複細胞凋亡。34由於協同抑製腫瘤生長信號，VEGF信號抑製對腫瘤仍然有效表皮生長因子受體TKI耐藥突變。35動物研究36提示厄洛替尼加貝伐珠單抗治療恢複了對vegf介導途徑的耐藥性。因此，在臨床中，在厄洛替尼的基礎上加用貝伐珠單抗是延遲NSCLC TKI耐藥發生的可選策略。21日37
在我們的meta分析中，聯合治療既沒有延長ORR也沒有延長OS。對於ORR，這種缺乏改善可以解釋為這些非小細胞肺癌的高敏感性表皮生長因子受體TKIs。由於厄洛替尼單用組的ORR較高，需要更大的研究人群來證明聯合方案的顯著效果。貝伐珠單抗和厄洛替尼的聯合治療未能轉化為OS獲益，解釋如下。盡管在疾病進展後患者的治療可能會影響OS，但由於NSCLC的治療有很多選擇，OS的任何一線治療結果都可能受到後續治療的影響。38在周的一項研究中等19厄洛替尼組接受後續抗癌治療的患者多於厄洛替尼加貝伐珠單抗組(50.0% (77/154)vs 33.8%(53/157)，這可能影響了OS結果。相反，兩組之間可能存在不同的獲得性耐藥機製。此外，厄洛替尼加貝伐珠單抗組缺乏OS獲益可能是由接受後續奧西替尼治療的患者比例差異所解釋的。在周等19研究發現，厄洛替尼組接受奧西替尼後續治療的患者多於厄洛替尼加貝伐珠單抗組(29.2% (27/157)vs 17.2%(45/154))。
在安全性方麵，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗比單獨使用厄洛替尼的毒性更大，而且已知與貝伐珠單抗治療相關的毒性，特別是腹瀉、出血事件、蛋白尿和高血壓。39 40在大多數情況下，聯合治療的毒性被認為是可以忍受和可控的;41患者不會因為AE而選擇提前終止藥物治療，因此患者可以獲得厄洛替尼加貝伐珠單抗治療的好處。
我們目前的元分析有一些優勢。我們綜合研究了來自最新的高質量rct的集合數據，並提供了最佳水平的證據，證明厄洛替尼加貝伐珠單抗在晚期患者中的有效性和安全性表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌。建議一線治療為晚期表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌通常是第三代奧西替尼表皮生長因子受體TKI。第一代和第二代表皮生長因子受體TKIs,表皮生長因子受體TKI加貝伐珠單抗或表皮生長因子受體TKI加ramucirumab也可作為治療方案。42 43然而，由於獲得性耐藥，大多數患者最終發展為疾病進展。44我們的薈萃分析提供了證據，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與單獨厄洛替尼相比，可延長PFS;因此，在臨床中，當厄洛替尼單藥治療無效時，在厄洛替尼的基礎上加用貝伐珠單抗是治療的可選策略表皮生長因子受體米+晚期非小細胞肺癌。
我們的元分析有幾個潛在的局限性。首先，隻有四項試驗可納入分析，其中一些研究的樣本量相對較小。盡管這些結果是高質量的，來自於良好的試驗，但我們的結論應該謹慎解釋，因為較小的試驗更有可能導致對治療效果的高估。其次，由於缺乏相應的數據和信息，我們的研究沒有考慮到一些參與研究的參與者之前的治療和吸煙狀況的影響。第三，亞群分析表皮生長因子受體由於在納入的試驗中這些因素的信息不足，沒有進行非小細胞肺癌的突變狀態。非小細胞肺癌是一種分子異質性疾病，45ex19del和ex21 L858R突變是最常被報道的兩個表皮生長因子受體變異,46因此，在亞群分析的基礎上表皮生長因子受體厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療的患者的突變狀態在未來是有保障的。最後，在積極研究的選擇上可能存在偏見。期刊不喜歡呈現負麵數據是可以理解的，所以這可能也導致了對治療效果的高估。
結論
基於目前的證據，盡管厄洛替尼加貝伐珠單抗的聯合策略延長了治療的PFS表皮生長因子受體米+在晚期非小細胞肺癌中，該策略未能顯著改善OS，並表現出常見但可接受的不良事件，如腹瀉、出血事件、蛋白尿和高血壓。這種組合可以作為晚期患者的一種治療策略表皮生長因子受體米+非小細胞肺癌。
數據可用性聲明
所有與研究相關的數據都包含在文章中或作為補充信息上傳。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者WD:研究設計，數據收集和分析，統計分析和稿件起草，稿件修改。KW:研究設計，數據收集和分析，統計分析和稿件起草。嚴靜:數據收集和分析，稿件修改。DL:數據收集和分析，統計分析。CB:數據收集和分析，稿件修改。JL:研究設計，稿件修改。我:數據收集。BH:統計分析。研究設計，稿件起草和稿件修改。JK作為擔保人負責整體內容。 All authors read and approved the manuscript.
資金基金資助:國家自然科學基金(No.82160783、82104499、81760743);廣西壯族自治區衛計委科技計劃項目(S2019090);廣西科技廳重點科研項目(No.AB21196010);廣西醫科大學第一附屬醫院臨床研究攀登計劃青少年科技晨星計劃(No.201903032、YYZS2020016);廣西壯族自治區衛生和計劃生育委員會資助項目(z20200825)、廣西醫科大學先進創新團隊和星湖學者計劃資助項目。
免責聲明本研究是一項係統回顧和薈萃分析。由於所有數據都是從現有文獻中仔細提取的，所以不需要倫理委員會的批準。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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