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摘要
簡介膝關節骨性關節炎是導致殘疾的主要原因，導致疼痛和生活質量下降。鍛煉是保守管理的基石，但效果充其量隻是適度的。早期證據表明，重複經顱磁刺激(rTMS)應用於初級運動皮層(M1)可提高膝關節骨關節炎運動的效果。這項初步研究旨在(1)確定在膝關節骨關節炎中加入M1 rTMS運動幹預的可行性、安全性和參與者評分反應;(2)闡明幹預的生理機製;(3)提供數據進行全動力試驗的樣本量計算。
和分析方法這是一項試點隨機試驗，評估盲、治療師盲和參與者盲，假對照試驗。將招募30名疼痛性膝骨關節炎患者，並隨機分配接受:(1)主動rTMS+運動幹預或(2)假性rTMS+運動幹預。在30分鍾有監督的肌肉增強運動(2次/周，6周)和完成無監督的家庭運動之前，參與者將接受15分鍾的主動或假rTMS。將在幹預前和/或幹預後評估可行性、安全性、疼痛、功能和生理機製的結果指標。可行性和安全性將使用描述性分析進行分析。將進行組內和組間疼痛和功能的比較，以檢查療效的趨勢。
道德和傳播本研究已獲得新南威爾士大學人類研究倫理委員會(HC210954)的批準。所有參與者將提供書麵知情同意。研究結果將提交同行評議發表。
試驗注冊號碼ACTRN12621001712897p。
- 膝蓋
- 康複醫學
- 臨床試驗
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢與局限性
隨機，評估盲，治療師盲和參與者盲，假對照研究設計。
為收集重複經顱磁刺激聯合運動治療膝關節骨性關節炎的可行性、安全性、鎮痛效果和中樞機製的數據提供詳細的方法。
這項概念驗證研究不能確定治療效果。
簡介
膝關節骨性關節炎是全球疾病負擔的主要原因，導致顯著的疼痛，並降低生活質量。1據估計，60歲以上的人群中有10%會出現膝骨關節炎症狀，2導致疼痛和身體功能受損。3 4運動是膝骨關節炎保守治療的基石，是所有國際指南推薦的。5雖然與藥理學治療類似，但運動對疼痛和功能的影響充其量是中等的，對生活質量的影響較小。5為了優化患者的預後，需要創新的治療方法來增強運動對膝關節骨關節炎的影響。
膝關節骨關節炎是一種明確的關節疾病，但疼痛的嚴重程度並不總是與x線片上觀察到的結構變化相關。6 - 8這種差異被歸因於參與中樞疼痛處理的生理機製的適應性改變。9例如，從受影響的關節持續的痛覺輸入和缺乏內源性疼痛抑製被認為會增加中樞疼痛通路的神經元興奮性(稱為中樞敏化)，10表現為疼痛過敏。11此外，初級運動皮層(M1)功能的改變與慢性疼痛的發展有關，因為M1在運動控製和中樞疼痛處理中發揮著重要作用。12日13例如，M1組織變化與膝關節運動任務的不良表現有關14更嚴重的疼痛與M1皮質內興奮性降低有關15膝骨關節炎患者。此外，四頭肌無力，這是與疼痛和殘疾相關的膝骨關節炎的標誌，16與自主激活缺陷有關，被定義為從中樞神經係統到肌肉的神經驅動減少。17M1的興奮性降低和M1的自主激活缺陷，涉及股四頭肌無力，18因此可能導致膝關節骨關節炎的疼痛和身體損傷。因此，同時針對這些外周和中樞機製的新治療方法可能對膝關節骨關節炎的疼痛和功能產生有益的影響。
重複經顱磁刺激(rTMS)是一種安全、無痛、無創的腦刺激技術，已被用於通過誘導M1內的神經可塑性改變來緩解慢性疼痛。神經影像學證據表明，rTMS應用於M1，通過激活與疼痛處理相關的大腦區域的內源性阿片係統來減輕疼痛。19日20rTMS調節皮層和皮層下區域的活動，降低(抑製性，低頻刺激< 1hz)或增加(興奮性，高頻刺激> 5hz)皮層興奮性。21在慢性疼痛人群中，應用M1的高頻rTMS比低頻rTMS產生更好的鎮痛效果。22最近的薈萃分析證實了高頻rTMS對慢性疼痛短期緩解的鎮痛作用。23雖然一個案例研究報告了對疼痛和功能的積極影響，24rTMS治療膝關節骨關節炎的臨床試驗尚不存在。
眾所周知，運動對疼痛有外周和中樞作用。運動可以改善肌肉力量、協調性和本體感覺，從而加強對關節的控製，從而減少受累膝關節的傷害性輸入。25運動激活阿片類物質通路和內源性疼痛控製。26協同幹預同時調節膝骨性關節炎的外周(運動)和中樞(rTMS和運動)機製可以對疼痛產生更大的改善。27因此，將高頻rTMS與M1和運動相結合，比單純rTMS或運動更有可能改善膝關節骨關節炎的預後。盡管最近一項關於慢性疼痛的薈萃分析數據顯示，rTMS和運動幹預相結合的方法能適度減輕疼痛程度，28沒有研究調查這種幹預對膝骨關節炎的影響。需要一項概念驗證研究來確定幹預的可行性、安全性和參與者對幹預的反應，以及這種幹預對疼痛和中樞機製的影響。
本研究的目的是:(1)評估在膝關節骨關節炎中加入M1 rTMS運動幹預的可行性、安全性和患者的感知反應;(2)闡明應對幹預的生理機製，(3)提供數據進行全動力試驗的樣本量計算。
和分析方法
本方案根據《標準方案項目:介入性試驗建議》(在線補充表S1）.29該試驗將按照非藥物治療試驗報告統一標準進行報告，30.幹預描述模板和複製檢查表和指南31以及練習報告模板的共識。32它已經在澳大利亞和新西蘭臨床試驗注冊中心(ACTRN12621001712897p) (在線補充表S2）.
試驗設計
我們將進行一項實驗性的雙臂平行組設計，評估盲、治療師盲和參與者盲的隨機對照試驗。結果指標將在基線和治療結束時(隨機化後6周)進行評估。此外，3個月後還將收集疼痛和功能的測量數據(圖1）.
研究流程圖。即重複經顱磁刺激。
參與者
納入標準:(1)根據美國風濕病學會臨床標準，年齡≥50歲的膝關節骨性關節炎患者，33至少有以下症狀之一:僵硬<30分鍾，抽搐，骨感，骨腫大，無明顯發熱;(2)膝關節疼痛≥3個月，且在過去一個月的大部分時間;(3)過去一周的平均疼痛強度(11點數值等級量表(NRS))≥4。排除標準:(1)既往患側膝關節置換術或脛骨高位截骨;(2)過去6個月曾做過膝關節手術或關節注射;(3)未來9個月內計劃手術;(4)目前或過去4周內口服皮質激素;(5)係統性關節炎(即類風濕關節炎)的確診;(6)既往有膝關節骨折或惡性腫瘤病史;(7)其他影響下肢功能的情況; (8) taking part in any knee strengthening exercise in the past 6 months; (9) any loss of sensation of the affected lower limb; (10) neurological or psychiatric disorders; (11) use of neuroactive drugs; (12) contraindications to TMS (ie, epilepsy, metal implant in the skull) based on the TMS safety screening questionnaire.34 35
招聘
澳大利亞悉尼社區的參與者將從當地關節炎支持團體、社交媒體平台和醫療保健提供者(醫療從業者、風濕病學家、骨科醫生和物理治療師)中招募。潛在參與者將首先完成一份資格篩選問卷。其中一名研究人員將聯係符合資格標準的受試者，以確認他們是否願意參與研究，並安排基線評估結果。參與者將在基線評估時向結果評估人員提供書麵知情同意。
隨機分配，隱蔽和盲法
參與者將被隨機分配到:(1)主動rTMS+運動組或(2)假rTMS+運動組，分配比例為1:1。隨機計劃將由計算機和一名不參與招募、提供治療或評估的研究人員生成。隨機日程表將被隱藏在連續編號、密封的不透明信封中，並交給實施rTMS幹預的研究人員。參與者將不知道他們將接受的rTMS類型和研究假設。所有參與者將被給予相同的指示和rTMS幹預的信息。進行基於實驗室的結果評估的研究人員和提供運動幹預的理療師對群體分配是不知情的。當不利或意外事件發生時，將允許睜眼。
結果測量
措施的可行性和安全性
將采用以下措施評估rTMS和運動幹預的可行性和安全性:(1)每個參與者的參加次數(出席率為80%為可行);36(2)各組輟學人數(輟學率<20%為可行);36(3)在總篩選人數中招募的參與者比例;(4)每個參與者接受治療的意願在基線的11點NRS中，“完全不願意”為0，“非常願意”為10(80%的參與者得分7或以上被認為是可行的);(5)參與者/結果評估者/治療師盲化的成功;(6)不良事件的數量和每個事件的詳細情況。27每個不良事件將被單獨考慮。一項或多項嚴重不良事件將被視為不安全事件。在幹預完成後，通過對“你相信你接受了真正的大腦刺激嗎?”以及個人對該判斷的信心指數(NRS)為11點。參與者還會被問到:“你為什麼認為自己接受了真實/虛假的大腦刺激?”和“你是否被告知你是否接受了真正的大腦刺激?”27如果主動rTMS+運動組和假rTMS+運動組在完成後續實驗室評估時正確猜測治療分配的參與者數量上沒有差異，則認為參與者盲法成功。37結果評估員和治療物理治療師的盲化是否成功，將在後續評估完成時，通過回答“在後續實驗室評估完成前，您是否知道參與者被分配到哪個幹預組?”和“如果你回答‘是’，那是怎麼泄露給你的?”27若結果評估者及治療物理治療師對第一個問題的回答為“否”，則可視為成功失明。
疼痛和功能的測量
膝關節疼痛和功能將通過以下方法評估:(1)過去一周行走時疼痛的11點NRS;38(2) Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(24項，總分=96)(Likert V.3.1)及其疼痛分量表(7項，總分=28)和身體功能分量表(17項，總分=68)，是治療膝關節骨性關節炎有效、可靠、反應靈敏的工具;39(3)全球感知效應量表，每個參與者將對他們對治療的感知反應進行李克特量表(Likert Scale) 7分，從“完全恢複”到“嚴重惡化”;40(4)修改後的painDETECT問卷(7項，總分為38分)，是一種簡便、可靠、有效的膝骨性關節炎患者神經性疼痛成分篩查工具;41 42(5)疼痛部位的數量，由參與者在過去一周的四側身體地圖上顯示持續>24小時的膝外疼痛部位的數量(總分為35分)，得分越高表明痛覺過敏越普遍43(6)疼痛災難化量表(13項，總分52分)，這是一種可靠有效的13項自我報告工具，用於評估患者對疼痛的放大、反芻和無助等方麵的想法和感受。44
為了評估幹預的長期效果，還將在幹預完成3個月後通過電子問卷對疼痛和功能進行評估。
生理機製的測量
生理機製的測量將以相同的順序對每個參與者進行。
M1組織和功能將使用已建立的TMS測繪程序進行測量。45參加者將坐在舒適的椅子上。使用雙極表麵電極(Ag-AgCl, Noraxon雙電極)記錄股四頭肌肌電圖(EMG)。活動電極放置於股直肌(RF)、股外側肌(VL)和股內側斜肌(VMO)的腹部，接地電極放置於脛骨幹。將對肌電信號進行放大(2000×)和濾波(20-1000赫茲)，並使用Power 1902數據采集係統和Spike2軟件(CED, Cambridge, UK)在2000赫茲進行數字采樣。
通過M1傳輸的單脈衝TMS在參與者的頭皮上誘導磁場，在底層M1組織中激發電流，導致肌肉激活，使用肌電圖記錄為運動誘發電位(MEPs)。在給定的TMS強度下，將識別出射頻肌肉中引發最大MEP的頭皮部位(稱為“熱點”，即線圈位置，誘導最大的MEP峰對峰振幅)。46TMS電機閾值評估工具將用於確定主動電機閾值(aMT)，47定義為在參與者保持10%平均根均方(RMS)肌電圖三次，3秒最大肌收縮的情況下，喚起可靠MEP所需的最小強度。
在TMS測繪過程中，126次單脈衝雙相刺激(刺激間隔2秒)將通過6×7 cm(7行8列)網格假隨機傳輸到頭皮，以RF肌肉120% aMT (Magstim Rapid)的熱點為方向2/70毫米8字形線圈;英國Magstim)。參與者將被要求激活射頻肌肉，使其在最大自願收縮期間的10%的肌電圖(確定為在坐著時進行的三、三秒的最大肌肉收縮期間的最高RMS肌電圖的10%，以對抗手動阻力)，並在監測器上提供反饋。線圈將與顱骨切向放置，手柄橫向指向90度，以在橫向到內側方向誘導電流。神經導航器(Neurosoft，俄羅斯)將用於跟蹤TMS線圈和參與者頭部的位置。為了盡量減少肌肉疲勞，刺激將由七種刺激傳遞。監測神經導航顯示，以確保充分覆蓋網格和相鄰位置不連續刺激。
每個RF、VL和VMO肌肉的地圖將根據之前發布的方法，使用定製的MATLAB腳本(MathWorks, USA)離線生成。48 49在刺激後的20 - 50ms窗口內提取MEPs的肌電圖跡的RMS振幅，並減去背景RMS肌電圖(刺激前55 - 5ms)。12日13在轉換後的平麵內生成包含刺激坐標及其對應的MEP振幅的麵圖。然後，該地圖將被劃分為2744個分區(49×56)，每個分區使用三角線性插值，根據最近獲得的MEP值分配一個估計的MEP振幅。MEP振幅為最大MEP振幅的10%的分區被認為是有源的。48圖體積計算為M1皮質運動興奮性指數所有活動分區MEP振幅之和。
當參與者坐著，臀部和膝蓋呈90度屈曲時，將使用抽動插值技術來測量股四頭肌的自發活動。當恒流刺激器(Digitimer, DS7AH)對股神經進行1-2秒的電刺激至肌肉最大收縮(疊加抽動)，然後在3-4秒後肌肉休息(控製抽動)時再次進行電刺激，用力傳感器記錄下力量增量。自發激活(%)=[1−(疊加抽動/控製抽動)]×100。50
壓力疼痛閾值(PPTs)將使用手持式壓力測量儀(Somedc, Hörby，瑞典，探頭尺寸1厘米2)來量化機械靈敏度。探針(尺寸為1厘米2)將垂直於皮膚施加(速率40 kPa/s)，直到參與者第一次報告壓感已轉變為疼痛。將在最疼痛的膝關節和同側拇指甲的膝關節線一側測量PPTs。在分析中將使用每個場址三次測量的平均值。PPT測量已被證明在膝關節骨關節炎中是可靠的(類內相關係數(ICC)=0.83 (95% CI 0.72 - 0.90))。51
條件疼痛調節(CPM)是一種成熟、可靠和安全的疼痛處理措施，被認為反映內源性疼痛抑製。CPM被評估為一個身體部位感知到的疼痛變化(測試刺激)作為另一個身體部位疼痛誘發的結果(條件刺激)。我們將在疼痛的膝蓋對側的上斜方肌上測量PPT作為測試刺激7冷升壓試驗(CPT)作為條件刺激誘發同側手疼痛。在CPT(條件刺激)之前，將測量三個PPTs(測試刺激)。對於CPT，參與者將手浸入冷水(4°C)中最多2分鍾。52如果疼痛變得難以忍受，參與者可以在CPT完成前將手移走，並且在參與者移走手後，將立即獲得NRS上的疼痛評級(0-100)。當CPT後疼痛評分達到50分(滿分為100分)時，重複三次PPT測量。PPT的減少表明內源性疼痛抑製不足。CPM範式顯示了良好的侵入可靠性(ICC >0.75)。53
幹預
參與者將被隨機分配到積極rTMS+運動幹預組或虛假rTMS+運動幹預組。對於雙側膝關節疼痛的參與者，最痛的膝蓋或雙膝同樣疼痛的右膝蓋都要進行治療。所有參與者將接受共12次治療(每周兩次，共6周)。一項係統綜述建議，要有效改善膝關節骨關節炎的疼痛和殘疾，需要12次有監督的鍛煉。54兩名具有臨床治療膝骨性關節炎經驗的合格注冊物理治療師將為所有參加者提供運動治療。經過rTMS使用培訓的研究人員將根據分組分配向所有參與者提供主動和虛假的rTMS，並且不會對分組分配視而不見。在研究期間，參與者將被建議繼續使用他們的常規藥物。基線時將記錄治療膝關節疼痛的藥物，並進行後續實驗室評估。將收集疼痛藥物使用頻率的數據(過去6個月基線和6周幹預隨訪期間)。每一階段，參與者將接受主動或虛假的rTMS(15分鍾)，隨後進行監督鍛煉(30分鍾)。
重複經顱磁刺激
對於主動rTMS，使用Magstim Super Rapid將高頻rTMS應用於治療膝關節同側第一背側骨間肌的運動熱點2(Magstim)和8字形風冷線圈(70毫米)。在每一階段，3000次刺激(10赫茲，30次10秒，20秒的組間間隔)將在靜息電機閾值(rMT)的90%處進行。55rMT被定義為10個刺激中有5個被傳遞到熱點，引起至少50 μ V的峰對峰MEP的最小強度。46考慮到療程之間rMT的任何變化，參與者的rMT將在每次治療開始時進行評估，以確定刺激強度。56對於偽rTMS，偽線圈看起來與真實線圈相同，但隻產生聲音滴答聲，沒有磁脈衝，將用於提供與主動rTMS相同的刺激協議。這是對照試驗中最常用的偽rTMS方案。12 57 58
樣本量及分析
這是一項初步研究，旨在為一項完全隨機對照試驗提供數據，以確定幹預措施是否可行、安全並顯示出療效趨勢。雖然在試點隨機對照試驗中不需要前瞻性的樣本量計算，但在試點研究中建議每個幹預組15-20名參與者。60 61我們選擇了每組15名參與者的樣本量，或總共30名參與者，因為這是可以實現的，基於我們的團隊成功完成了之前的試點研究的類似設計。27
對可行性和安全性措施進行了詳細的分析。62組內變化將計算為隨訪減去基線(平均值和標準差)。將使用雙側t檢驗對基線和隨訪測量進行組內比較，並計算效應量以表明是否值得進行完全隨機對照試驗。對於膝關節骨關節炎臨床試驗，建議疼痛和身體功能結果的效應量為0.5。63由於進行統計比較的樣本量小、功率低的局限性，本研究不進行組間的統計比較。64一項完全隨機對照試驗的樣本量計算將基於疼痛和功能結果測量的最小臨床重要差異(MCID)。64膝關節骨關節炎研究中的MCID是疼痛改變1.8個單位(標準差為2.2)和功能改變6個單位(標準差為9.7)。65功率設置為80%，以檢測組間差異，α為0.05，退出率基於中試。
患者和公眾參與
我們聘請了來自肌肉骨骼健康臨床學術團體消費者社區委員會、澳大利亞和新西蘭肌肉骨骼臨床試驗網絡的消費者代表，並收到了研究的反饋，包括建議的幹預措施和參與者招募的潛在障礙。消費者代表的反饋已得到處理，並用於指導幹預和招聘策略的設計。
道德、數據安全和傳播
本次試驗已獲得新南威爾士大學人類研究倫理委員會(HC210954)的批準，該委員會可在研究期間或研究完成後審核研究行為。任何偏離規程的行為都需要修改道德規範並更新到登記處。如果發生任何嚴重不良事件，本研究將終止。嚴重不良事件被定義為任何導致死亡或危及生命、需要住院治療、導致嚴重或持續殘疾的不良醫療事件或影響。由於本次試點研究的持續時間相對較短，因此不會有數據監測委員會。
參與者的身份標識(如姓名、地址、出生日期、性別、職業)將從數據中刪除。識別信息將被替換為基於招聘訂單的唯一匿名識別號碼。每個參與者將被分配一個匿名的識別號。這將用於所有進一步的數據記錄，因此他們將被去識別。將匿名身份號碼與參與者姓名聯係起來的文件將被存儲在一個上鎖的房間裏。所有無法鏈接到單個參與者的去識別數據將以電子方式存儲，並帶有密碼保護。不需要重新識別任何電子數據。隻會報告彙總結果;因此，不可能在本研究報告或發表的任何信息中識別個體參與者。以硬拷貝方式收集的數據在公布後會保留15年，而以電子方式收集的數據最少會保存7年。
研究結果將通過在科學會議上的介紹和同行評議期刊上的出版物傳播。與本研究相關的出版物和介紹將由所有研究研究者授權和審查。
試驗狀態
本次試招將於2022年3月開始，預計2023年3月完成。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@EdelOH
貢獻者W-JC、SA、JMN和SMS參與了研究方案的構思和設計。W-JC、SA、JMN、NC、HF、RRNR、EO’h和SMS對研究方法做出了貢獻。W-JC起草了手稿。所有作者編輯、審查並批準最終方案。
資金這項工作得到了澳大利亞和新西蘭肌肉骨骼臨床試驗網絡(種子授予獎)的支持。
免責聲明資助機構不參與研究設計，也不會參與研究執行、數據分析和解釋或提交結果的決定。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。請參閱“方法和分析”一節了解更多細節。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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