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摘要
客觀的確定甲氨蝶呤或葉酸處方是否與COVID-19診斷或死亡率的差異風險相關。
設計病例對照分析。
設置基於人口的英國生物銀行(UKBB)隊列。
參與者來自380 380名UKBB參與者的數據，包括2019-2021年全科醫生處方數據。更新的醫療信息於2021年12月13日檢索。
主要和次要結果測量采用多變量logistic回歸分析COVID-19診斷結果和COVID-19相關死亡率。暴露評估為處方葉酸和/或甲氨蝶呤。COVID-19的診斷標準是(1)SARS-CoV-2檢測陽性或(2)醫院記錄或死亡記錄中確診的COVID-19 (U07.1)或可能的COVID-19 (U07.2)的ICD-10代碼。根據這些標準，26 003人被確診為COVID-19患者，其中已知820人死於COVID-19。Logistic回歸統計模型根據年齡、性別、種族、湯森剝奪指數、體重指數、吸煙狀況、是否存在類風濕性關節炎、鐮狀細胞病、使用抗驚厥藥物、他汀類藥物和鐵補充劑進行了調整。
結果與既不服用葉酸也不服用甲氨蝶呤的人相比，服用葉酸補充劑的人診斷COVID-19的風險增加(OR 1.51(1.42-1.61))。甲氨蝶呤加或不加葉酸的處方與COVID-19診斷無關(p≥0.18)。在完全調整的模型中，服用葉酸補充劑的患者與確診COVID-19後的死亡呈正相關(OR 2.64(2.15-3.24))。甲氨蝶呤與葉酸聯合使用與covid -19相關死亡風險增加無關(1.07(0.57-1.98))。
結論我們報告了在服用葉酸補充劑的人群中，COVID-19診斷風險增加與COVID-19相關死亡之間的關聯。我們的結果還表明甲氨蝶呤可能會減弱這些聯係。
- 新型冠狀病毒肺炎
- 流行病學
- 風濕病學
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
該研究的優點是使用了一個基於人口的大型隊列，並具有關聯數據。
另一個優勢是，該隊列來自一個食物中沒有強化葉酸的人群。
使用處方數據的一個限製是不可能評估依從性或說明非處方補充葉酸。
研究結果不能推廣到在英國生物銀行隊列中占主導地位的中年(>45歲)歐洲白人人口之外。
數據的觀察性質意味著不能從我們的發現中推斷出因果關係。
簡介
葉酸是一種維生素B，在中間代謝的單碳單位轉移中起著關鍵作用。葉酸以不同的形式存在，取決於附著在母體分子上的單碳取代基，並參與許多反應，包括由同型半胱氨酸合成蛋氨酸，也用於嘌呤和嘧啶的DNA和RNA合成代謝。這種氧化形式的葉酸，目前被添加到美國和其他80多個國家的強化食品中。最近，英國已決定引入強化預防神經管缺陷妊娠。葉酸也被用於膳食補充劑中，以預防或治療葉酸缺乏。1此外，孕婦和育齡婦女以及其他疾病(鐮狀細胞性貧血)患者通常建議每天補充至多5毫克的葉酸。2在服用某些抗驚厥藥物的過程中。3.
甲氨蝶呤是葉酸的一種結構類似物，具有強大的抗葉酸活性，被廣泛用作抗腫瘤藥物和治療類風濕關節炎(RA)的一線疾病緩解抗風濕藥物(DMARD)。4為了降低低劑量甲氨蝶呤治療的毒性，通常包括葉酸(劑量一般為每天1至2毫克)或葉酸補充劑。5個6
COVID-19全球風濕病聯盟醫生報告的登記處評估了與風濕病患者COVID-19死亡相關的因素。7與接受甲氨蝶呤單藥治療的患者相比，使用利妥昔單抗(OR 4.0 (95% CI 2.3 - 7.0))、柳氮磺胺嘧啶(3.6(1.7 - 7.8))、硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素、黴酚酸酯和他克莫司(2.2(1.4 - 3.4))或不使用DMARD(2.1(1.5 - 3.0))的患者COVID-19死亡風險更高。
為了產生嘌呤，SARS-CoV-2轉錄後重塑宿主葉酸代謝。在使用非洲綠猴的體外係統中，感染SARS-CoV-2細胞內葡萄糖和葉酸的腎髒細胞被耗盡，這種擾動對葉酸抑製劑如甲氨蝶呤很敏感。8因此，考慮到甲氨蝶呤的抗葉酸活性，甲氨蝶呤治療風濕性關節炎可能對COVID-19的預後有有利影響是合理的。然而，由於葉酸通常與甲氨蝶呤一起服用，以防止甲氨蝶呤相關毒性，因此，補充葉酸可能會否定甲氨蝶呤對病毒增殖的這種假定的有益作用，從而影響COVID-19的預後。
本研究的目的是確定甲氨蝶呤和葉酸處方的聯合使用或單獨使用是否分別與降低或增加COVID-19的診斷風險或死亡率相關。
方法
數據源
本研究使用英國生物銀行(UKBB)資源(批準號12611)進行。9UKBB在招募時擁有大量49-86歲的誌願者。102006年開始招募，後續計劃至少30年。SARS-CoV-2檢測信息、ICD-10醫院代碼、死亡記錄和全科醫生處方信息於2021年12月13日通過UKBB的數據門戶獲得。這些信息涵蓋1991年4月18日至2021年9月30日的醫院診斷，2020年1月13日至2021年10月18日的SARS-CoV-2檢測，以及2021年11月12日之前的死亡記錄。所示圖1在美國，共有464 306名參與者，其中4469人因為沒有身體質量指數(BMI)測量方法或湯森指數評分或吸煙狀況而被刪除，另有79 457人因為缺乏處方數據而被刪除。2019年1月1日至2021年9月27日的全科醫生處方數據可供380 380名參與者使用，用於確定服用甲氨蝶呤、葉酸、抗抽搐藥物(苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥)、鐵補充劑(富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸鈉亞鐵)和同處方藥物的患者。
研究設計流程示意圖。BMI，身體質量指數。
倫理批準聲明
英國生物銀行(UKBB)的建立獲得了英國西北多中心研究倫理委員會的倫理批準。這項研究是在倫理批準下完成的;使用UKBB的研究人員不需要單獨的倫理批準。本研究符合《赫爾辛基宣言》，並獲得所有參與者的書麵知情同意。
患者和公眾的參與
我們沒有讓患者或公眾參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
COVID-19定義
COVID-19診斷標準定義為(1)在醫院記錄中SARS-CoV-2 PCR檢測陽性和/或(2)ICD-10編碼為確診COVID-19 (U07.1)或可能COVID-19 (U07.2)，或死亡記錄。共有26 033例，其中820例死於COVID-19。圖2總結如何診斷病例。
covid -19確診個人的數據來源。在26 033名covid -19確診患者中，25 300人來自SARS-Cov-2檢測結果陽性(21 705人屬於這一組)，4170人來自醫院記錄(650人屬於這一組)，820人來自死亡記錄(51人屬於這一組)。總體而言，在2021年10月13日(最後一例死亡記錄前30天)之後診斷的217例病例已從僅病例分析中刪除在線補充表S4考慮到未知的結果。
種族、年齡和共病數據
自我報告的種族被分為英國白人(英國人，愛爾蘭人，白人，任何其他白人背景)，英國黑人(非洲人，非洲白人和黑人，英國黑人或黑人，加勒比人，加勒比白人和黑人，任何其他黑人背景)，亞洲英國人(亞洲或亞洲英國人，中國人，印度人，巴基斯坦人，孟加拉國人，白人和亞洲人，任何其他亞洲背景)和其他(其他種族，混合，任何其他混合背景，不知道，寧願不回答)。年齡從出生年份算起為2020年。分析的年齡組分別為<60歲(n=69 849)、60 - 69歲(n=120 013)、70-74歲(n=90 627)和bb0 74歲(n=99 891)。用於確定附加共病狀態的ICD-10醫院代碼為RA (M05)和鐮狀細胞病(D57)。研究人群的人口學特征見表1．
統計分析
本病例對照研究中的所有關聯分析均使用RStudio V.1.2.5019中的R V.4.0.2進行。統計模型1調整了年齡組(四類)、性別、種族、湯森剝奪指數、BMI、吸煙狀況。模型2是模型1加上對風濕性關節炎、鐮狀細胞病的調整(在這些疾病中每天都需要服用葉酸)2)，他汀類藥物的處方，抗驚厥藥物的處方(經常會出現葉酸的處方11)和鐵補充劑(補充鐵與包括COVID-19在內的傳染病預後較差有關12日13)．對於甲氨蝶呤和葉酸的使用，使用一個具有四個水平的單一變量進行統計建模(不使用甲氨蝶呤或葉酸，隻使用甲氨蝶呤，隻使用葉酸，甲氨蝶呤和葉酸)。使用相同的方法進行性別分層分析，以探索與COVID-19診斷或相關死亡率的任何差異關聯。p<0.05閾值表示有名義上的關聯證據。
結果
研究人群
研究人群的人口學特征見表1．服用甲氨蝶呤後確診為COVID-19的患者比例與一般研究人群相似(分別為1.14% vs 1.09%)，但在死於COVID-19的人群中服用甲氨蝶呤的比例更高(1.34%)。服用處方葉酸的患者被診斷為COVID-19的比例(在普通人群中為5.99% vs 4.31%)和死於COVID-19的患者中服用處方葉酸的患者的比例(在普通人群中為15.97% vs 4.31%)都較高。研究了與葉酸一起處方的藥物(在線補充表S1)．阿托伐他汀占23.21%，辛伐他汀占9.49%。由於這些高處方率和報告描述了他汀類藥物使用與COVID-19死亡率降低之間的聯係14日15我們在模型2中加入了他汀類藥物。
與COVID-19診斷的關係
與既不服用葉酸也不服用甲氨蝶呤的人相比，在模型1中，服用葉酸的人診斷COVID-19的風險顯著增加(OR 1.60 (1.50-1.70)) (表2)．在模型2中，包括RA、鐮狀細胞病的診斷和抗驚厥藥物、他汀類藥物或鐵補充劑的處方，這種關聯沒有減弱(or 1.51(1.42-1.61))。不含葉酸的甲氨蝶呤處方不常見(隻有174人)，且在兩種模型中均未顯示與COVID-19診斷相關。在模型1中，甲氨蝶呤聯合葉酸的處方與COVID-19診斷風險增加相關(1.15(1.02-1.30))，但在模型2中無相關(1.09 (0.96-1.23))(表2而且在線補充表S2)．在模型2中，男性和女性的COVID-19診斷風險與服用葉酸處方的程度相似(OR分別為1.50(1.37-1.64)和1.52 (1.39-1.65))(在線補充表S3)．模型2性別特異性的相關性與甲氨蝶呤和甲氨蝶呤聯合葉酸的相關性在統計學上沒有顯著性差異，但兩者的相關性相似。
與COVID-19診斷相關的死亡率的關係
在一般人群中，與既不服用葉酸也不服用甲氨蝶呤的人相比，在模型1中，服用葉酸的人與COVID-19相關死亡率顯著相關(OR 2.91 (2.38-3.55)) (表3而且在線補充表S4)．在包括RA、鐮狀細胞病診斷、抗驚厥藥物、他汀類藥物和鐵補充劑處方的模型2中，這種關聯保持(OR 2.64(2.15-3.24))。雖然在死於COVID-19的人群中使用甲氨蝶呤處方的比例更高，但在僅使用甲氨蝶呤處方的COVID-19確診患者中沒有報告死亡(N=11)。此外，在模型1中，甲氨蝶呤聯合葉酸的處方與COVID-19診斷後死亡幾率的增加無關(表3)(1.26(0.70 - -2.30))或模型2(1.07(0.57 - -1.98))。在模型2中，男性和女性在確診COVID-19後的死亡風險與服用葉酸處方相似(OR分別為2.59(2.00-3.36)和2.72 (1.93-3.84))(在線補充表S5)．在男性和女性中，甲氨蝶呤的共處方減弱了這種聯係。
考慮到COVID-19患者的預後改善，這是由於公共衛生措施的變化和隨著時間的推移出現不同的SARS-CoV-2譜係16我們測試了COVID-19陽性隊列中與死亡的相關性，還包括使用模型2 (在線補充表S6)．這揭示了與死亡相似的關聯模式——隻服用葉酸的患者死亡風險增加(OR 1.46(1.16-1.83))，而同時服用葉酸和甲氨蝶呤的患者死亡風險增加(OR 0.96(0.50-1.83))。
討論
在這一基於人群的分析中，我們報告了在服用葉酸補充劑的患者中，COVID-19診斷風險增加1.5倍，與COVID-19相關的死亡風險增加2.6倍。甲氨蝶呤的處方與COVID-19診斷風險的增加無關，我們無法對僅處方甲氨蝶呤的小樣本患者的COVID-19相關死亡進行估計。值得注意的是，服用甲氨蝶呤和葉酸的患者發生COVID-19診斷或相關死亡的風險沒有增加，這表明甲氨蝶呤可能會降低與單獨服用葉酸相關的COVID-19診斷和相關死亡的風險增加。
在SARS-Cov-2感染的背景下，已經確定劫持細胞代謝途徑對病毒複製很重要。17張等描述了SARS-CoV-2在轉錄後水平重塑宿主葉酸和單碳代謝，以支持重新合成嘌呤，繞過病毒對宿主翻譯的關閉。8這表明病毒複製可能對葉酸抑製劑敏感，如甲氨蝶呤。在sars - cov -2感染的細胞中，細胞內葡萄糖和葉酸被耗盡，在體外，病毒複製對葉酸和單碳代謝抑製劑(尤其是甲氨蝶呤)非常敏感。8Stegmann等在細胞培養實驗的基礎上，報告說甲氨蝶呤單獨或與瑞德西韋聯合使用可以限製SARS-CoV-2的複製。18盡管我們的研究屬於觀察流行病學，無法推斷因果關係，但我們的研究確實支持這樣一種可能性，即外部葉酸供應促進了大量病毒的產生，導致了臨床感染和死亡率。在觀察數據的因果關係推論方麵，我們的研究也支持葉酸供應增強SARS-CoV-2複製的觀點，這是基於我們的發現，即抗葉酸劑(甲氨蝶呤)的共處方削弱了補充葉酸與COVID-19結果的相關性。
還有證據表明，在宿主對SARS-CoV-2感染的抵抗力方麵，葉酸水平不足可能是有害的。除了眾所周知的貧血並發症之外，葉酸缺乏還對健康產生其他不利影響，包括抑製免疫功能。beplay体育相关新闻19在一組COVID-19患者隊列中，葉酸缺乏與較差的預後相關，這一觀察結果進一步支持了充足的葉酸狀況在COVID-19預後中很重要的可能性。20.值得注意的是，在Itelman的研究中有可能等，20.如果葉酸水平升高是COVID-19診斷和預後不良的原因，那麼葉酸水平降低的相關性可能是由選擇(對撞機)偏差造成的。21維生素B12缺乏也被認為是與COVID-19預後不良有關的一個因素，據推測是通過誘導功能性葉酸缺乏造成的。22藥物-蛋白質結構相互作用分析提出了葉酸阻斷3CL水解酶的可能性，這可能會影響病毒的進入和複製。23因此，葉酸攝入量不足和過量都可能不利於宿主對SARS-CoV-2感染的抵抗力，可能存在一個與宿主對COVID-19感染的抵抗力和嚴重程度相關的最佳生理葉酸狀態範圍。
來自COVID-19全球風濕病聯盟的數據表明，與甲氨蝶呤相比，風濕病中使用的一些免疫調節藥物與感染和死亡風險增加有關。7在未使用DMARD的情況下，治療與COVID-19死亡風險增加相關(OR 2.11(1.48-3.01))，這可能被解釋為甲氨蝶呤的保護作用或與風濕病控製不良相關的死亡風險增加。該研究的作者還注意到，未接受DMARD治療的患者糖皮質激素的使用增加了，這意味著不能排除指征混淆是一種解釋。24與磺胺柳氮嗪、其他免疫抑製劑和利妥昔單抗相比，甲氨蝶呤也與較低的死亡率相關。在任何病例中，甲氨蝶呤均與死亡風險增加無關。COVID-19全球風濕病聯盟的研究沒有探討在服用甲氨蝶呤的情況下補充葉酸的效果，盡管幾乎所有服用甲氨蝶呤的患者很可能也在服用葉酸補充劑。考慮到葉酸補充劑的廣泛使用和完全放棄葉酸可容忍的最高攝入量的建議，25謹慎的做法是監測在人群水平上葉酸攝入量增加對COVID-19發病率和死亡率的影響，特別是在葉酸攝入量較高的人群中。
限製
值得注意的是，我們分析的局限性。首先，考慮到僅使用甲氨蝶呤的小組規模較小，且在這一小組中沒有與COVID-19相關的死亡，我們無法單獨測試甲氨蝶呤對死亡率的有益影響。很少發現患者處方甲氨蝶呤而不補充葉酸，因為這是標準的護理。第二，在本研究期間(2020年3月至2021年11月)，COVID-19結果(即死亡)將受到臨床治療方法的發展(包括抗病毒藥物和單克隆抗體)、公共衛生措施的變化和COVID-19新毒株的出現的影響。16我們無法在基於人群的分析中解釋這些因素;然而，我們試圖在covid -19陽性組的分析中考慮這一點，包括一個時間變量(在線補充表S4)．第三，研究結果並不一定適用於主導英國議會的中年(45歲)歐洲白人群體以外的人群。第四，由於大流行早期的檢測率不完全，目前尚不清楚英國人群中SARS-CoV-2感染的全麵程度。第五，處方數據僅來自全科醫生的單一腳本，不可能確定依從性、給藥劑量或給藥頻率，也不可能確定參與者是在COVID-19大流行期間還是在研究期間持續服用處方藥物，盡管我們試圖通過將處方信息的使用限製在2019年和2020年，來解釋這一點。第六，盡管我們將風濕性關節炎納入模型2，但我們無法解釋在服用葉酸的人群中風濕性關節炎疾病活動的任何潛在影響。類風濕性關節炎的活動對COVID-19結果造成的死亡有負麵影響。7第七,雖然它是一個強製性的力量我們的研究英國的飲食進行葉酸強化的期間沒有介紹我們的研究中,因此沒有混淆我們的分析,我們無法考慮可用的在櫃台小劑量葉酸在英國(400µg是最常見的配方在櫃台平板電腦)因為沒有自我報告中的信息UKBB數據集使用葉酸。最後，葉酸處方的潛在適應症(除了我們分析中提到的適應症外)所帶來的殘留混淆是有可能的。最後，鑒於我們的研究是一項觀察性病例對照設計，無法得出葉酸補充與COVID-19死亡率之間的因果關係的確切推論。
結論
總之，盡管我們的研究存在上述局限性，但我們的數據支持這一假設，即藥物葉酸處方導致的葉酸含量增加可能會增加感染SARS-CoV-2的臨床可檢測感染的概率，並增加感染後死亡的風險。研究人群來自英國人口中45歲的人群，主要是歐洲白人，因此我們的研究結果降低了對年輕人、其他族裔和其他國家的普遍性。盡管如此，我們的研究結果為未來研究補充葉酸對COVID-19結果的影響提供了依據，特別是在孕婦和需要補充葉酸的抗驚厥藥物患者中。
作為最後的評論，我們指出，目前的注意力正指向確定過量攝入葉酸，特別是葉酸，是否可能有不良和潛在的有害影響。26應徹底調查葉酸攝入和葉酸狀況是否可能影響對COVID-19感染及其嚴重甚至致命並發症的易感性。
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
這項研究涉及人類參與者。英國生物銀行資源(批準號12611)獲得了英國西北多中心研究倫理委員會的倫理批準。這項研究是在倫理批準下完成的;使用英國生物銀行的研究人員不需要單獨的倫理批準。本研究符合《赫爾辛基宣言》，並獲得所有參與者的書麵知情同意。參與者在參與研究前給予知情同意。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
推特@philipcrobinson, @ALGaffoRheumMD
貢獻者RT、RG、SLM、PR、TM和ALG對研究的概念和設計、數據的獲取和分析以及結果的解釋都有很大貢獻。RT, RG, SLM, PR, TM和ALG參與了文章的起草和關鍵修訂，並批準了最終版本。RT和TM直接訪問並驗證了手稿中報告的基礎數據。AG是作為擔保人的作者。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益公關報告個人費用來自艾伯維，Atom生物科學，禮來，吉利德，楊森，諾華，UCB，羅氏，輝瑞;會議來自BMS、輝瑞和UCB製藥的出席支持，以及來自Janssen、諾華、輝瑞和UCB製藥的撥款資助，所有這些都在提交的工作之外。ALG報告來自SOBI, Selecta的個人費用和來自最新的酬金，在提交的作品之外。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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