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摘要
簡介雖然新生兒低血糖是新生兒最常見的代謝問題，但目前還沒有標準的篩查指南。此外，新生兒低血糖的治療和葡萄糖給藥閾值也有爭議。嚴重低血糖可導致腦損傷，但關於輕度低血糖對神經發育影響的數據有限。據我們所知，這是第一項前瞻性縱向隊列研究，分析實施新生兒低血糖的新診斷和治療標準是否可能改善有低血糖風險的新生兒的預後，特別是在神經發育方麵。分析了不同專業群體和家長對該標準的接受程度和可行性。
和分析方法在三級護理醫院實施結構化標準操作規程(SOP)、詳細預防措施、血糖篩查和新生兒低血糖治療後，將招募678例妊娠≥35+0周的新生兒參加一項單中心前瞻性隊列研究。為了進行比較，我們招募了139名在新SOP實施之前出生的、具有新生兒低血糖危險因素或符合血糖測量標準的兒童(回顧性隊列)。對於主要終點，將對前瞻性和回顧性隊列之間以及在2-2.5歲時的Bayley嬰兒發育量表的神經結局進行比較分析。此外，對前瞻性隊列中不同時間點(6周、6、12、18和24個月)的綜合臨床數據和營養和發育裏程碑的數據進行評估。通過問卷調查對新標準的接受度和可行性進行評估。
道德和傳播該研究已獲得海因裏希-海涅大學醫學院倫理委員會Düsseldorf(20201162)的批準。這項研究的結果將通過同行評議的期刊傳播，並在國際會議上發表。
試驗注冊號碼DRKS00024086。
- 兒科內分泌學
- 新生兒學
- 兒科
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本研究的優勢和局限性
前瞻性縱向隊列研究分析了新診斷和治療標準的實施如何改善低血糖危險新生兒的預後。
該研究分析了一個大的隊列，共包括817名兒童。
縱向方法與發展裏程碑的定期評估和2-2.5歲的標準化神經發育測試與貝利嬰兒發展量表提高了研究的信息價值。
該研究的一個局限性可能是，有時輕微的神經發育遲緩可以在較晚的年齡表現出來，可能在2-2.5歲時還未被檢測到。然而，這可以通過長期跟蹤隊列並在更老的時候重新檢查來解決。
簡介
新生兒低血糖是一種常見的代謝疾病，影響所有新生兒的比例高達15%。1新生兒低血糖的幾個危險因素是已知的，包括小胎齡(SGA)，大胎齡(LGA)，產婦糖尿病/妊娠糖尿病(GDM)，早產，圍產期應激等。1 - 3重度低血糖常見於持續性或短暫性先天性高胰島素血症兒童，可導致不可逆的腦損傷，嚴重發育遲緩和癲癇。4 - 6輕度低血糖對神經發育的影響程度還沒有得到充分的研究和了解。因此，對於新生兒低血糖的處理沒有統一的治療閾值和標準。7
範Kempen等他比較了新生兒低血糖時36 mg/dL和47 mg/dL (2.0 mmol/L和2.6 mmol/L)的治療閾值，結果顯示兩組在18月齡時的精神運動發育沒有差異。8McKinlay等未發現低血糖與2歲兒童不良神經結局之間的關聯;9然而，他們發現新生兒低血糖與4.5歲兒童執行和視覺運動功能較差的風險增加有關。10當同一隊列在9-10歲時重新檢查時，兩組在神經發育結果方麵沒有差異。然而，兩組學生在不同的測試中表現不佳的比例都高得令人擔憂。11相反,凱撒等顯示早期短暫性新生兒低血糖與10歲時較差的學習成績有關。12因此，在何種程度上新生兒低血糖和危險因素(如產婦妊娠糖尿病、SGA和LGA)本身會導致發育遲緩仍有待澄清。大規模人群研究和薈萃分析發現，懷孕期間患有糖尿病的母親所生的孩子在學校表現較差13經曆宮內生長受限的兒童認知能力更差。14然而，這些研究並沒有涉及可能發生的與低血糖相關的發育異常或認知障礙。
對於新生兒低血糖的篩查和管理，國際上沒有統一的指導方針。15然而，有幾個國家指南的共同點是，他們建議對有低血糖危險因素或低血糖臨床體征的新生兒進行血糖篩查。3 16 17在德國，隻有一項公布的指導方針專門適用於糖尿病母親所生的嬰兒。18缺乏一致的指導方針導致新生兒低血糖的治療閾值和處理存在異質性，19延遲或不充分的治療可能對兒童造成傷害。
研究假設和目的
2020年3月，德國大學兒童醫院Düsseldorf建立了新的新生兒低血糖診斷和治療標準操作規程(SOP) (圖1)．在實施這一新的SOP之前，隻有患有糖尿病/GDM母親的新生兒在出生後的最初幾個小時內接受了血糖篩查。在有其他低血糖危險因素的新生兒中，隻根據個別醫生的指示測量血糖。
新生兒低血糖(≥35+0周妊娠)診療標準。BG,血糖;CTG cardiotocography;G10%,葡萄糖10%;G20%,葡萄糖20%;妊娠期糖尿病;第四,靜脈注射;氯化鉀、氯化鉀;LGA，孕齡較大;氯化鈉、氯化鈉; SC, subcutaneous; SGA, small for gestational age. This figure is adapted from Figure 3 of the ‘Swedish national guideline for prevention and treatment of neonatal hypoglycaemia in newborn infants with gestational age ≥35 weeks’, Wackernagel D, Gustafsson A, Edstedt Bonamy AK,等．兒科學報》雜誌上,201916；獲得John Wiley & Sons Ltd.的許可(©2019基金會學報Pædiatrica)。由John Wiley & Sons Ltd.出版)。
總體目標是製定一個經過驗證的新生兒低血糖管理指南，該指南已被證明能夠在預防與低血糖相關的、甚至是輕微腦損傷的同時，將新生兒的負擔降至最低。
一個關鍵的方麵是設置足夠敏感的介入閾值，以避免嚴重的低血糖。重點放在預防措施，如保持新生兒溫暖，早期和補充喂養和使用葡萄糖凝膠。如果發生深度低血糖，應迅速、強烈地進行治療，這意味著深度低血糖期的持續時間應盡可能短，以防止腦損傷。另一方麵，諸如血糖監測或穩定血糖水平的幹預措施等措施的負擔應盡可能保持在合理的低水平。轉移到新生兒病房和母嬰分離的情況應盡量減少。
在對之前發表的指南進行比較分析後，起草了新生兒低血糖的新SOP，並對其可行性進行了數月的臨床測試。在此過程中，一個由護士、助產士、新生兒學家、兒科內分泌學家和產科醫生組成的多專業團隊對其進行了多次修訂和改進。該SOP改編自“瑞典預防和治療胎齡≥35周新生兒低血糖國家指南”中的圖3,Wackernagel等兒科學報》雜誌上,201916；獲得John Wiley & Sons(2019年基礎學報Pædiatrica)的許可。約翰·威利父子出版社出版)。SOP的結構是一個流程圖，包括預防措施、風險分層和治療措施。SOP中的治療和升級步驟旨在標準化和簡化醫生的醫囑。根據兒童疾病和共病的嚴重程度，可能會出現個別的偏差。
我們決定將葡萄糖凝膠包括在我們SOP的預防和治療措施中，盡管使用葡萄糖凝膠特別是作為一種預防措施是有爭議的。幾項研究表明，葡萄糖凝膠減少了靜脈注射葡萄糖、靜脈輸液的需要，減少了新生兒重症監護病房的住院，並增加了母乳喂養。20 - 22愛德華茲等最近報告說，“口服葡萄糖凝膠可能是高收入環境中新生兒低血糖的有效和安全的一線治療方法”。23然而，在1小時齡使用“預防性口服葡萄糖凝膠”與安慰劑相比，在校正後的2歲齡出現神經感覺損傷的風險沒有顯著差異。24對於存在新生兒低血糖危險因素的嬰兒，預防性葡萄糖凝膠對神經發育結局的影響還需要進一步的長期隨訪研究。在我們的臨床環境中，對高危新生兒的早期母乳喂養和補充喂養是首選的預防措施，葡萄糖凝膠主要用於低血糖或兒童飲水不良的情況。
我們的SOP包括超說明書使用持續皮下注射胰高血糖素治療低血糖。持續胰高血糖素治療常用於先天性高胰島素症患兒的持續性低血糖的治療，並可減少對大量葡萄糖輸注的需要。25然而，沃爾什最近發表的一項元分析等Who納入靜脈注射胰高血糖素的研究表明胰高血糖素治療新生兒低血糖的有效性和安全性仍未完全闡明，因為缺乏高質量的隨機研究。26盡管如此，基於我們在治療先天性高胰島素兒童的廣泛臨床經驗，為了避免液體過載和需要中央靜脈，我們決定在持續性低血糖的治療早期使用持續皮下胰高血糖素。
血糖測量的持續時間取決於各自的危險因素，並在流程圖中詳細描述。
我們假設根據新SOP篩查和治療的低血糖/低血糖危險因素的新生兒在2歲時的神經發育測試中表現更好，而未按照新SOP篩查和治療的新生兒低血糖/低血糖危險因素的嬰兒(優勢)。此外，我們假設在我們的前瞻性研究隊列中，與沒有低血糖的新生兒(非低血糖)相比，患有低血糖但按照新SOP治療的新生兒在長期神經發育方麵沒有損傷。
此外，還將評估幾個探索性的次要終點，包括綜合分析新生兒低血糖的發生和持續時間與營養攝入以及β-羥丁酸鹽等替代能源的關係。對低血糖的處理進行了詳細的分析，包括由於低血糖而轉移到新生兒病房的比率和時間。此外，通過對家長和醫護人員的匿名問卷調查，評估新標準的接受度和可行性。
和分析方法
研究設計
ProBrain-D研究是一項單中心前瞻性縱向臨床隊列研究。研究參與者於2021年3月18日開始報名。2歲時的最後一次隨訪定於2024年7月31日。
納入和排除標準
根據新的SOP篩查和治療的新生兒(前瞻性隊列):具有至少一種新生兒低血糖危險因素(產婦糖尿病、產婦GDM、SGA或LGA(根據Voigt計算，出生體重<10或>90百分位)的新生兒等27)，圍產期應激(由負責的醫生診斷，如真空抽吸、產鉗分娩或病狀心髒造影)，5分鍾apgar評分<5，二次剖宮產，呼吸窘迫，35+0 ~ 36+6周孕齡)在產前或產後招募。獲得父母雙方的書麵知情同意。沒有已知的低血糖危險因素，但由於出生後最初幾天出現低血糖的臨床體征而進行血糖測量的新生兒在出生後被招募。
SOP實施前出生的新生兒(回顧性隊列):入組時2-2.5歲，存在一項或多項新生兒低血糖危險因素(見上文危險因素列表)，或在出生最初幾天至少有一項血糖水平≤45 mg/dL(≤2.5 mmol/L)。通過回顧性病曆審查評估兒童是否符合納入標準。家長可以通過電話、電子郵件或信件得知這項研究。入組前需取得書麵知情同意。
排除標準(前瞻性和回顧性隊列)為缺乏父母書麵同意和在妊娠35+0周之前分娩。對於主要終點的分析，排除了所有與血糖值無關的發育遲緩已知原因的兒童。
研究規模
樣本容量計算采用G*冪。28為了評估與回顧性隊列相比，前瞻性隊列的治療是否改善了神經係統的預後，我們計算出每組139名兒童，研究有80%的權力顯示優越性(嬰兒和學步兒童發展貝利量表-第三版;BAYLEY-III評分在0.05的單側alpha水平上跨越了預先規定的5分界限(=標準值(100±15)的15的SD的1/3)。
為了證明前瞻性隊列中有無低血糖的新生兒在神經發育方麵的非劣性(BAYLEY-III評分不超過預先規定的−5分的界限(=規範值(100±15)的15的SD的負1/3分)，我們計算出每組242名兒童在0.05的單側alpha水平下，研究將有95%的有效性。在預期隊列中退出率為25%的情況下，計算了678名兒童的總樣本量。
對新標準的可接受性和可行性進行探索性評估時，沒有進行樣本量計算。目的是從每個專業群體(助產士、護士、醫生)獲得25份問卷，從父母那裏總共獲得100份問卷。
數據來源和測量
圖2顯示了在指定時間點的前瞻性和回顧性隊列的數據收集概述。
前瞻性和回顧性研究隊列在確定時間點的數據收集概述。BRIEF-P執行功能行為評定量表-學齡前版N,數量;SES,社會經濟地位。*僅用於臨床常規血氣分析。
前瞻性群組
前瞻性隊列接受血糖篩查，並根據新的SOP采取適當的治療措施。使用StatStrip血糖儀(Nova Biomedical, Waltham, Massachusetts)測量血糖，因為這是我們醫院臨床常規中的標準護理點設備。臨床數據從醫療檔案中獲得，包括血糖值、動脈臍帶血中的血糖、治療措施等。在每次血糖測量時，使用StatStrip酮計(Nova Biomedical, Waltham, Massachusetts)測定β-羥基丁酸鹽。如果根據臨床指征進行血氣分析，也要分析乳酸水平。在產前納入研究參與者的情況下，臍帶夾緊後，在動脈臍帶血中測定胰島素。
在產後住院期間，家長就他們對管理理念的看法填寫了一份匿名問卷(在線補充圖1)．
有關母乳喂養或配方奶喂養的資料是在嬰兒4-6周及6個月齡時，透過電話調查(在線補充圖2)．此外，在6、12、18和24個月大時，通過電話采訪評估發展裏程碑(在線補充圖3)．
前瞻性和回顧性隊列研究
在2-2.5歲時，使用德國版Bayley- III (NCS Pearson, 2014)評估發育功能。29 30貝利- iii測試是由研究團隊中經過訓練的成員進行的，他們對孩子的病史一無所知。此外，由研究醫師盲法進行神經係統評估檢查，並調查有關神經係統或發育異常、當前病史、兄弟姐妹數量、與兒童交談的語言和日常護理的信息。兒童檢查手冊中記錄的任何異常情況(德語U-Heft收集)。執行功能行為評定量表-學齡前問卷31由父母填寫來評估執行能力。父母的社會經濟地位(SES)是根據Lampert來衡量的等它是基於教育、職業狀況和收入的信息。32
采用護士、助產士和醫生填寫的匿名問卷，評估醫護專業人員對標準的接受程度和可行性(在線補充圖4和5）
主要終點
貝利嬰兒發育量表的神經結局29 302-2.5歲時。
二次端點
血糖
數量的測量。
低血糖發作的次數和時間。
低血糖持續時間(從檢測到血糖值達到目標值範圍)。
經治療後嚴重低血糖<30 mg/dL (<1.7 mmol/L)的例數。
反彈低血糖次數(初次矯正後6小時內出現低血糖)。
年齡末測常規血糖。
低血糖治療/營養
根據治療標準進行不同治療幹預(葡萄糖凝膠、胰高血糖素、靜脈葡萄糖、營養)的次數/持續時間。
平均治療時間。
幹預後血糖按護理標準平均升高至下次測量。
完全母乳喂養嬰兒的百分比(出院時，4-6周後，6個月大)。
出生後最初幾天的營養攝入(母乳、配方奶粉、靜脈注射葡萄糖、葡萄糖凝膠的量和次數)。
β-羥基丁酸鹽/乳酸濃度與營養形式加量的相關性(母乳與配方奶)。
因低血糖治療和持續時間而轉移到新生兒病房的比率。
新生兒低血糖的危險因素發生率。
孕婦糖化血紅蛋白水平(如已知)與新生兒低血糖發生率之間的相關性
血糖水平、β-羥丁酸和乳酸濃度的相關性和產後病程。
疑似短暫性高胰島素血症的患者數量。
神經發育
低血糖的數量、持續時間和嚴重程度與發育裏程碑延遲成就的相關性。
癲癇的發生。
血糖、β-羥丁酸和乳酸濃度與癲癇發作、2歲時磁共振成像異常或腦電圖視覺障礙、2歲時聽力障礙、2歲時腦癱、2歲時發育遲緩、2歲時執行功能障礙、2歲時行為問題/障礙的發生的相關性。
低血糖新診療標準的接受和可行性。
家長對在標準範圍內實施的程序的意見-安全感vs額外的擔憂。
統計分析計劃
IBM SPSS統計V.25.0 (IBM, Armonk, New York)將用於統計分析。對於群體分析，將對數據進行正態分布檢驗，並根據結果采用適當的檢驗，如學生t檢驗、方差分析(ANOVA)、Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗，如有必要，將進行事後修正。分類資料比較，χ2檢驗和Fisher確切檢驗將被使用。對於連續變量的比較，將在適用的情況下進行Spearman或Pearson相關或回歸分析。為了比較回顧性隊列和前瞻性隊列，將根據SES、性別、新生兒低血糖的危險因素(如有)和是否有哥哥姐姐進行組間匹配。
數據收集、存儲和管理的質量保證
數據收集基於FileMaker Pro V.19(加利福尼亞州聖克拉拉市克拉裏斯市)為研究創建的數據庫中的指定變量。它以假名的形式存儲在大學醫院Düsseldorf的安全服務器上一個有密碼保護的文件中。隻有研究小組的授權成員才能訪問數據。
患者和公眾的參與
患者/家長和公眾不參與研究的設計。
道德和傳播
根據《赫爾辛基宣言》，研究方案由海因裏希-海涅大學醫學院倫理委員會Düsseldorf(20201162)批準。該研究已在德國臨床試驗注冊;注冊日期:2021年1月15日。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並在會議上發表。在研究完成後，在合理的要求下，可以共享匿名的原始數據。
總結
盡管新生兒低血糖是一種常見的代謝疾病，但治療閾值和篩查建議在指南中是不一致的。此外，關於新生兒低血糖後神經發育結局的可靠證據有限。這是第一個係統評估新生兒低血糖診斷和治療標準的前瞻性縱向隊列研究，重點關注神經發育結果。這項研究擴展了我們對新生兒低血糖對腦功能影響的認識。它還提供了一個指南，不僅基於專家意見，而且還評估了其平衡風險和收益的可行性和潛力，以規範和改善未來低血糖新生兒的護理。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們要感謝在標準製定過程中提供重要貢獻和建議的多專業團隊的所有成員。此外，我們要感謝所有助產士和護士支持SOP的實施，並一直努力遵守標準篩查和治療建議。最後，我們要感謝Ilse-Bagel基金會的經濟支持，以及通過參與研究幫助我們評估標準的家長們。
參考文獻
腳注
HH和MR是共同第一作者。
貢獻者HH和MR:研究概念，研究設計，撰寫方案，撰寫初稿，數據采集。RSD和FK:研究設計，寫作協議，數據采集。DS和DvZ:寫入協議，數據采集。EM:學習理念，專家支持。SK:研究概念，研究設計，寫作方案，監督。TM:主導研究的構思和設計，撰寫初稿，監督。所有作者都對手稿進行了嚴格的修改。所有作者已閱讀並認可最終稿。
資金這項研究由Ilse-Bagel基金會資助。沒有提供資助/補助金編號。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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