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摘要
簡介陰道孕酮和宮頸子宮托都是預防早產(PTB)的幹預措施。迄今為止，對這些幹預措施對兒童長期健康和發展的有益或有害影響進行了描述，但證據還不夠充分，無法得出確定的結論。在這項隨訪研究中，我們打算調查孕酮或子宮托是否在預防PTB方麵優於4-6歲矯正年齡的兒童的健康。
和分析方法本研究是four - p試驗的隨訪研究;一項多中心隨機臨床試驗(NL42926.018.13, eudrractnumber 2013-002884-24)，隨機選擇無症狀的中期短宮頸婦女每日服用孕酮或子宮托預防PTB。所有參加四胞胎研究(n=628個單胞胎和n=332個多胞胎)的母親所生的孩子都有資格在4-6歲矯正年齡時進行隨訪。兒童將使用父母問卷進行評估。主要結果是兒童(神經)發育和行為。其他結果包括兒童死亡率、生長和一般健康。將比較孕酮組和子宮托組報告OR和相應的95% CI之間的不良兒童結局的綜合情況。將分別對單例和多例進行分析，並使用意向治療方法。
道德和傳播來自阿姆斯特丹UMC的醫學研究倫理委員會確認，涉及人體受試者的醫學研究法案(WMO)不適用於我們的研究(W20_481 #20.531)。研究結果將發表在同行評議的期刊上，並與利益相關方和參與者分享。該方案在分析結果之前發布。
試驗注冊號碼荷蘭試驗登記冊(NL9646)。
- 母親的藥
- 胎兒醫學
- 發育神經學和神經殘疾
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
本研究將是為數不多的在隨機對照試驗背景下收集妊娠期孕激素和子宮托應用後長期隨訪數據的研究之一。
我們將評估單胎和多胎妊娠，考慮到兒童的長期健康，子宮托或孕酮是否更有利於預防早產。
我們將使用兩份經過驗證的問卷，結合行為和健康問卷，評估兒童在所有發展領域的發展和日常功能。
在我們的隨訪人群中，有幾個兒童已經超過了驗證問卷的年齡，這可能會發現有嚴重發育遲緩的兒童，但有一些輕微問題的兒童可能會被遺漏。
簡介
背景和理論基礎
預防早產(PTB)對於降低新生兒死亡率和發病率至關重要。1對預防PTB的幾種產前幹預措施(如孕酮和子宮托)進行了調查，關於不同(高風險)妊娠組的有效性的證據有好有壞。2 - 7日
孕酮通過抑製前列腺素活性、減少與收縮相關的蛋白質和減少催產素受體等一係列作用促進子宮靜止。8此外，它還通過調節細胞外基質代謝來抑製宮頸成熟。9這些行動範圍的結果是它有效地預防結核。在有PTB風險的單胎(即既往PTB或中期短宮頸)中，陰道孕酮顯著降低34周前分娩的風險(相對風險(RR) 0.78, 95% CI 0.68 - 0.90)。2在妊娠中期宮頸短的多胞胎中，有證據表明孕激素降低34周前分娩的風險(RR 0.68, 95% CI 0.46 - 0.99)。10在未選擇的單胎或多胎妊娠(即，之前沒有PTB或中期短宮頸)，沒有令人信服的證據表明陰道孕酮的影響。2 11
另一種預防PTB的幹預措施是宮頸子宮托。子宮托通過改變宮頸管的軸線，將子宮的重量從子宮頸轉移，可以防止子宮頸縮短和擴張，並保存黏液塞(上行感染的屏障)。12 - 14盡管一些隨機對照試驗(rct)顯示，在妊娠中期宮頸短的單胎中，PTB降低，15日16最近的meta分析沒有顯示明顯的降低(RR 0.80, 95% CI 0.43 - 1.49)。6ProTWIN試驗評估了多胎妊娠和中期短宮頸亞組中使用宮頸子宮托的效果。他們觀察到妊娠32周前PTB降低(RR 0.49, 95% CI 0.24 ~ 0.97)，新生兒結局改善，60%顯示。5然而，最近的兩項rct比較了宮頸子宮托(n=250和n=157)與無幹預(n=253和n=158)，顯示雙胎妊娠和中期短宮頸婦女的PTB或不良新生兒結局沒有顯著降低。7日17
除了尋找更多可靠的證據證明這些產科幹預措施對預防PTB的有效性外，還需要將範圍從新生兒期擴大到兒童的長期健康和發展。特別是，因為先前的研究表明，在懷孕期間進行的幹預可能會產生意想不到的長期有害影響，而這些影響在出生時可能並不明顯。18 19目前，隻有少數關於產前暴露孕酮或子宮托的研究發表了兒童的長期結果。迄今為止，大約有150項關於孕酮用於預防PTB的隨機對照試驗。最近發表的一項係統綜述確定了7項評估產前孕酮暴露長期影響的研究(占孕酮研究總量的5%)。這篇綜述沒有發現長期有益或有害影響的證據，但得出的結論是，結果基於異質研究，使用了不同的評估，從篩查工具到隨訪年齡從6個月到8歲的麵對麵評估。20.迄今為止，大約有50個關於子宮托用於預防PTB的rct，其中隻有兩項研究(4%)發表了隨訪信息。21日22ProTWIN研究的隨訪顯示，與未使用子宮托的孕婦相比，使用子宮托治療的妊娠中期短宮頸的孕婦在不影響3歲矯正年齡神經發育的情況下，兒童存活率有所提高。21在校正後的4歲時，隨訪數據顯示子宮托的使用對孩子的結局沒有好處或有害的影響，然而，結果顯示對中期宮頸短的婦女的孩子有利。23Tran等22對多胎妊娠和中期短宮頸的婦女所生的孩子進行隨訪，隨機分配到陰道孕酮組(n=150)或宮頸子宮托組(n=150)， 3歲時。結果顯示，子宮托組10.5%的患兒預後不良，孕酮組15.8% (RR 0.66, 95% CI 0.43 ~ 1.01)。到目前為止，數據還不足以排除子宮托或孕酮對長期的潛在危害，也不能排除這兩種幹預措施中的任何一種可能帶來的好處。這意味著需要對孕酮和妊娠期子宮托暴露進行進一步的後續研究。2014年，一項多中心隨機試驗(4 - p試驗)開始評估孕酮與子宮托在單胎和多胎無症狀中期短宮頸預防PTB的有效性。24這項試驗對單胎和多胎妊娠暴露孕酮與子宮托的長期結果進行了最佳比較。
目標
我們的目的是評估子宮內暴露孕酮與子宮托對4-6歲矯正年齡兒童(神經)發育和行為的長期影響。在這項後續研究中，我們打算從長遠的角度研究孕酮或子宮托是否對預防PTB更有效。
和分析方法
研究背景
本研究是在21家荷蘭醫院進行的多中心隨機臨床試驗(四p試驗，NL42926.018.13, eudrractnumber 2013-002884-24)的後續研究。在四胞胎- p試驗中，妊娠18-22周的無症狀短宮頸(≤35 mm)的單胞胎或妊娠16-22周的無症狀短宮頸(<38 mm)的多胞胎隨機分配每日使用陰道孕酮，而子宮托持續到妊娠36周。4 - p試驗具有優勢設計，在單胞胎中比較子宮托與陰道孕激素作為標準護理，而在多胞胎中比較陰道孕激素與子宮托作為標準幹預。結果包括不良圍產期結局、PTB率和產婦發病率，測量截止到預產期10周。這項針對獨生子女的四分之一研究始於2014年，於2022年第一季度結束。對於多重招募患者仍在進行中，同時編寫本方案。最終將有628例單胎妊娠和332例多胎妊娠可能納入該試驗。在最初的試驗方案中宣布了對four - p研究的長期隨訪。24
後續研究將是一項觀察性研究，由荷蘭婦產科保健評價和研究聯盟進行，並由阿姆斯特丹大學醫學中心協調。本次隨訪研究的數據將與四組p試驗的產婦和新生兒數據相關聯。該研究方案是根據“標準方案項目:介入試驗建議”標準製定的。
參與者/合格標準
研究人群包括最初的four - p試驗參與者及其子女。在最初的four - p試驗中，參與者對後續研究給予了知情同意。單胎妊娠和多胎妊娠(其中至少有一個孩子存活)都有資格列入。評估將在孩子4-6歲時進行。然而，在後續研究開始之前，參加四胞胎- p研究的母親所生的孩子已經7歲了。我們不會將這些兒童排除在隨訪之外，但將在敏感性分析中分離這些數據(見統計分析部分)。由於本次隨訪研究的問卷為荷蘭語，且患者原始信息為荷蘭語和英語兩種語言，因此不懂荷蘭語的原試驗參與者將被排除在本次隨訪研究之外。
研究設計
來自當地醫院的經過良好臨床規範(GCP)培訓的研究護士(所有人都參與了NVOG產科研究聯盟)將核實母嬰的醫療記錄，以確定可能發生的死亡，並獲取聯係方式。使用荷蘭個人記錄數據庫(一個包含荷蘭所有登記公民記錄的數據庫)，將對死亡發生情況和最新的聯係方式進行交叉核對。之後，當孩子(ren)達到4-6歲矯正年齡時，研究護士將通過郵寄或電子郵件發送信息信件和知情同意書。在獲得父母/護理人員的知情同意後，參與者將通過電話聯係，獲得提問的機會，討論知情同意，並被告知可以在任何時候無故撤回參與同意。如果研究團隊沒有收到任何回複，當地醫院的研究護士將通過電話或郵件聯係婦女，確認婦女是否收到了信息信並願意參與後續研究。參與者將被要求在他們的孩子4-6歲時填寫一次四份問卷。所有問卷的處理時間不超過40分鍾。問卷將通過電子郵件發送，父母/照顧者將被要求在線填寫問卷。如果問卷不完整，我們將通過電話或郵件要求參與者完成問卷。
基礎墊層
在最初的four - p試驗中，沒有參與者或研究人員是盲目的。在本後續研究中，對數據錄入的研究人員進行盲法分配。
病人參與
早產兒家長協會(care4neo.nl)的成員積極參與了我們的研究團隊，並強調了後續研究的重要性。2017年，成員們被要求填寫一份在線調查，包括父母對孩子發展的擔憂以及懷孕期間並發症(如PTB)最重要的長期後果的問題。75名家長填寫了在線問卷，其中85%的人表示擔心孩子的長期發展。成員們認為，兒童的學業成績和認知發展、行為問題或心理問題、運動技能、呼吸問題、一般健康、成長和藥物使用是後續研究中需要評估的最重要結果。2019年，我們的研究團隊還為早產婦女組織了一個焦點小組。這個焦點小組展示了類似的結果。問卷調查和焦點小組的結果主要決定了我們對本次隨訪研究主要結局變量的選擇。
結果
這項後續研究的主要結果是兒童(神經)發育和行為障礙。其他結果包括兒童死亡率、生長和一般健康。我們將使用家長問卷對所有結果進行評估，並將結果作為單獨的結果報告，以及如下所述的綜合結果。我們將以連續分數(包含平均數和標準差，或中位數和IQR)和二分分數(基於預定義的截止分數)的形式呈現數據，見表1．我們將分別記錄單例和多例的數據。
(神經)開發
ASQ-4
年齡和階段問卷(ASQ)是一種篩選工具，通過測量五個領域來監測兒童的發展:溝通、粗動和精細運動技能、解決問題的技能和個人社交技能。第四版，也就是最新版的ASQ將用於後續研究，可以使用到6歲。荷蘭版本的ASQ-4目前正在驗證中，使用荷蘭參考組來確定平均分和SDs。25
解釋
在兩個或多個域中，ASQ標準數據均值低於≥1個標準差的得分，或在至少一個域中低於標準均值≥2的得分將被視為異常。當評分在低於平均值的一個區域內≥1和< 2sd時，將被視為輕度異常。6歲兒童>評分輕度異常將被視為異常。
葡萄地篩選器
Vineland篩選器是一種評估0至6歲兒童適應性功能(定義為人們為了在日常生活中發揮作用而學習的概念、社會和實踐技能的集合)的工具。該工具包含72個關於日常行為的問題，涵蓋四個領域:溝通、社交、運動和日常生活技能。適應性功能總分是這四個方麵的總和。26日27日
解釋
對於4-5歲和5-6歲的兒童，適應功能總分≤99和≤111分別被認為是異常(≤總人口的10%)。在6歲的>兒童中，評分≤115將被認為是異常的。對於4-5歲和5-6歲的兒童，適應功能總分≤107和≤115分別被認為是輕度異常(占人口的11 - 25%)。6歲兒童>不計算輕度異常評分。
行為障礙
優點和困難問卷家長報告
優點與困難問卷(SDQ)是一種甄別工具，用以甄別兒童的行為問題，包括五個範疇:情緒問題、行為問題、多動、同伴問題和親社會行為。將使用SDQ版本4-17年的荷蘭語驗證譯本。不考慮親社會行為，將前四個分量表相加，可以計算出總的困難程度。28 29
解釋
總難度分數≥15為異常(>90百分位)。總難度分數為11-14被認為是輕度異常(80 - 90百分位)。
死亡率
兒童死亡(即圍產期死亡和7歲以下死亡)。醫療記錄和荷蘭個人記錄數據庫將用於核實死亡兒童的人數。
一般健康
一般健康調查問卷:我們使用了“一般健康調查問卷”，該問卷在全國產科聯盟之前進行的幾項產科隨訪研究中使用。23日30 31在一般健康調查問卷中，婦女將被問及兒童的生長情況(即兒童最近測量的縱向身高和體重)和健康相關問題(即是否需要手術、住院、藥物使用和報告的健康狀況)。婦女還將被要求提供有關後續懷孕的發生情況和結果的信息。
解釋
綜合的結果
不良兒童預後的綜合定義為:
不正常的
如果ASQ-4或Vineland篩查評分對6歲以下的兒童不正常，如上所述。
如果6歲的>兒童ASQ-4或Vineland篩查評分輕度異常，如上定義。
如果SDQ中的分數不正常，如上所述。
兒童死亡的發生。
輕度異常:如ASQ-4或Vineland篩選器或SDQ問卷評分為上述定義的輕度異常。
樣本大小
與原試驗一致，本次後續試驗具有優越性設計。最初的研究包括628例單胎妊娠(每組314人)，並將包括332例多胎妊娠(每組166人，即每組至少332名兒童)。雖然我們後續研究的合格參與者的數量是固定的，但我們可以計算出發現顯著差異所需的最小參與者數量。我們認為0.5 SD是主要結果的臨床重要差異(ASQ-4、Vineland篩選器和SDQ的0.5 SD差異)。因此，考慮到不同問卷測量的三個主要結果，當我們使用保守的alpha為0.05/3時，我們需要每個研究組的樣本量為64名參與者，以實現80%的冪和0.05的雙麵alpha和86的每個研究組。
基於之前使用問卷的隨訪研究，我們期望實現30%-50%的隨訪率。當原始試驗中隻有30%的參與者參加本次隨訪研究(n=189例單例和n=100例多次試驗，即200名兒童)時，我們仍有足夠的能力檢測主要結果的臨床重要差異。
統計分析
單例和多例的分析將分別執行。采用無配對t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、χ2或費雪精確度檢驗。同樣，隨訪參與者的特征將與未隨訪的參與者進行比較，以檢測任何減員偏差。雙側p值<0.05被認為具有統計學意義。我們將使用產婦特征(如種族、年齡、懷孕期間吸煙和受教育程度)和新生兒結局(如出生胎齡、出生體重、性別和新生兒敗血症)作為預測變量，進行多重歸因來解決數據缺失的問題。如果隨訪損失超過20%，我們將進行最佳和最壞情況分析。35
對於主要結果(神經發育)和行為，我們將報告SDs的平均得分、亞量表的異常/輕度異常得分以及ASQ-4、Vineland篩選器和SDQ的總得分。對於結局死亡率，分母應改為原始四p研究參與者所生的所有兒童。在生存資料不完整的情況下，敏感性分析可考慮多重歸責。關於一般健康的結果，我們將提到前麵所述的結果。孕酮組和子宮托組將報告(輕度)異常的兒童結局。
構建有向無環圖分析來評估潛在的混雜因素。確定的混雜因素可以使用線性或邏輯回歸進行校正。單例孕酮組與子宮托組比較采用獨立樣本t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、χ2或費雪精確判別法，視情況而定。報告OR和相應的(輕度)異常結果的95% CI。對於多胎妊娠，我們將使用廣義線性混合效應模型來解釋來自同一妊娠的多個孩子。所有的分析將根據意向治療原則使用最新版本的SPSS或R進行。
額外的分析
我們將對孕酮組和子宮托組的不良兒童結局綜合(即死亡率或異常發育結局)進行敏感性分析。將分別對單例和多例進行分析。
亞組分析將比較對孕酮或子宮托依從性≥80%和<80%的婦女的兒童。由於並非所有問卷都適用於6歲以下(包括6歲)兒童，因此還將對6歲以下兒童進行亞組分析。
數據管理
所有數據將被保密處理，參與者注冊時使用六位數字的假名。如果有必要，調查人員可以使用密鑰來識別受試者。本次後續研究的所有程序都將遵循荷蘭個人數據保護法。
討論
這項隨訪研究將評估在懷孕期間常用的兩種預防PTB的產科幹預措施(陰道孕酮和宮頸子宮內膜)後兒童的長期健康和發育。長期的隨訪是極其重要的，因為幹預措施的短期成功並不能保證對兒童產生長期的有益影響，甚至可能產生有害影響。18 19 36迄今為止，隻有16%的產科rct進行了長期隨訪。37為確保母嬰獲得最佳產科護理，每項產科幹預研究的目的都應是進行隨訪。
我們將在幼兒期(4-6歲)進行隨訪。幼兒期是發展認知能力、語言、社交和運動技能的非常敏感的時期。因此，在這個年齡確定發育遲緩或神經發育障礙將是一個可靠的預測日後生活功能的指標。38 39
在我們的後續研究中，我們將使用兩種不同的問卷來探討兒童(神經)發展(即ASQ-4問卷和Vineland篩選器)。這些問卷可能相互補充，因此可能更好地了解兒童的功能。這些信息可以用於進一步的後續研究。因此，我們為荷蘭人口ASQ-4問卷的驗證做出了貢獻。驗證將在後續研究結束前完成。兩份問卷均適用於6歲以下兒童。在我們的隨訪人群中，有幾個孩子在研究開始前已經超過了這個年齡。因此，這可能導致對結果的過高估計。但是，仍將檢測出嚴重發育遲緩的兒童，使用的其他問卷(即SDQ和一般健康問卷)適用於6歲以上的兒童。亞分析將隻對那些年齡範圍適合驗證問卷的兒童進行。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
合作者四p研究組:E S A van den Akker, OLVG-Oost，阿姆斯特丹;M N Bekker，烏得勒支大學，烏得勒支;K de Boer, Rijnstate, Arnhem;埃弗斯，Meander Medisch Centrum, amersfort;S J Gordijn, UMC格羅寧根，格羅寧根;B B J Hermsen, OLVG-West，阿姆斯特丹;A B Hooker, Zaans Medisch Centrum, Zaandam;N Horrée, Flevoziekenhuis, Almere;J langenvelope, Zuyderland MC, Heerlen;F W van der Made, Franciscus Gasthuis & Vlietland，鹿特丹; M Sueters, LUMC, Leiden; H Visser, Tergooi, Blaricum; K C Vollebregt, Spaarne Gasthuis, Haarlem; J. van Drongelen, Radboudumc, Nijmegen.
貢獻者手稿由EVJvLS、LIvdW、AGL、JvH和EP起草，並由four - p研究組參與後續計劃。這項後續研究的實施是在與四p研究組的合作下實現的。
資金這項後續行動得到了"停止早產"基金會的支持，該基金會鼓勵和支持預防早產的醫學研究。“Stop te vroeg bevallen”在本次隨訪的研究設計、數據收集、管理、數據分析和解釋中沒有作用，在撰寫或提交這篇稿件中也沒有作用。最初的試驗部分由保險公司Achmea (Z475)成立的荷蘭健康基金會Stichting Achmea Gezondheidszorg (SAG)資助，部分由“Stop te vroeg bevallen”資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。