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摘要
簡介髖關節置換術推薦使用撲熱息痛、非甾體抗炎藥和糖皮質激素的多模態鎮痛，但不同組合的效果不確定。我們的目的是調查撲熱息痛，布洛芬和地塞米鬆在全髖關節置換術後的不同組合的好處和危害。
和分析方法RECIPE是在丹麥9家醫院進行的一項隨機、安慰劑對照、平行4組、90天和1年隨訪的盲法試驗。術前開始幹預，術後持續24小時。接受全髖關節置換術的合格受試者隨機分為:A組:口服撲熱息痛1000 mg × 4+口服布洛芬400 mg × 4+靜脈注射安慰劑;B組:口服撲熱息痛1000 mg × 4+靜脈注射地塞米鬆24 mg+口服安慰劑;C組:口服布洛芬400 mg × 4+靜脈注射地塞米鬆24 mg+口服安慰劑;D組:口服撲熱息痛1000 mg × 4+口服布洛芬400 mg × 4+靜脈注射地塞米鬆24 mg。
主要轉歸是0-24小時內阿片類藥物的累積消耗量。次要結果是休息時、活動時和5米步行時的疼痛和不良事件。隨訪包括嚴重不良事件和患者報告的90天和1年的預後指標。總共需要1060名參與者來證明24小時嗎啡攝入的差異為8毫克，假設SD為24.5毫克，第一類錯誤的風險為0.0083，第二類錯誤的風險為0.2。初步分析將是改良的意向治療分析。
通過這項試驗，我們旨在驗證全髖關節置換術後疼痛治療的建議，並調查地塞米鬆作為撲熱息痛和布洛芬鎮痛輔助劑的作用。
道德和傳播該試驗得到了新西蘭地區衛生研究倫理委員會(SJ-799)的批準。傳播計劃包括在同行評議的期刊上發表和在科學會議上發表。
試驗注冊號碼NCT04123873．
- 在整形外科麻醉
- 疼痛管理
- 成人麻醉
- 臀部
- 疼痛管理
- 臨床試驗
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
試驗計劃以較低的偏倚風險進行。
對撲熱息痛、布洛芬和地塞米鬆聯合使用的相對效果的係統研究。
長期影響將根據潛在危害和患者報告的功能結果進行評估。
短的幹預期。
嗎啡消耗的最小重要差異是不確定的。
背景
全世界每年實施的全髖關節置換術(THA)超過100萬例，而且這個數字還在增加。1 - 3全髖關節置換術後疼痛從中度到重度，4引起病人的擔憂，延緩康複。5個6全髖關節置換術後疼痛的治療尚沒有金標準，7但一般建議采用多模態非阿片類鎮痛方案。８ ９
撲熱息痛和非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為單一療法使用時，已證明具有鎮痛和保留嗎啡的效果。10 - 14此外，最近在PANSAID試驗中研究了它們組合的鎮痛效果15該研究包括556名接受THA手術的患者，與單一藥物相比，口服撲熱息痛1000 mg × 4和布洛芬400 mg × 4的組合在24小時嗎啡消耗量上顯著減少。與每一種藥物相比，該組合還減少了休息和活動時的疼痛。
糖皮質激素減少手術炎症反應，是眾所周知的止吐劑。16 - 19圍手術期糖皮質激素輔助治療的術後鎮痛效果已經在兩個大型係統綜述中進行了meta分析。20 21這些綜述發現，在接受各種外科手術的患者中，地塞米鬆的圍術期阿片類藥物保留和疼痛減輕的效果雖小但顯著。然而，這些綜述大多包括研究低至中劑量糖皮質激素(< 8-10 mg)的試驗，沒有評估納入試驗的偏倚風險，並且，基於AMSTAR 2評估工具，22整體信心水平較低(未公布評估)。這些綜述沒有討論糖皮質激素作為其他非阿片類鎮痛藥的輔助治療的效果。
撲熱息痛、非甾體抗炎藥和糖皮質激素的不同組合的相對效果在文獻中很少調查。10在最近的一項初步和未發表的文獻搜索中，我們發現隻有一項試驗調查了糖皮質激素聯合撲熱息痛和非甾體抗炎藥對50名THA術後患者的輔助作用。23最近發表的全髖關節置換術的手術特異性術後疼痛管理(PROSPECT)指南建議，除撲熱息痛和非甾體抗炎藥外，術中劑量為8 - 10mg地塞米鬆作為標準成分。8這一建議是基於6項隨機臨床試驗(rct)和3項納入患者數量相對較低的薈萃分析的結果。納入的試驗在設計、介入劑量的大小和數量、結果測量以及伴隨止痛藥物的類型和劑量方麵存在顯著差異，因此很難給出明確的建議。
因此，迫切需要一項有充足動力、高質量的隨機試驗，包括短期和長期隨訪，係統評估撲熱息痛、非甾體抗炎藥和糖皮質激素的不同組合治療THA術後疼痛的相對益處和危害。
目的
RECIPE試驗的目的是調查撲熱息痛、非甾體抗炎藥(布洛芬)和止痛輔助劑地塞米鬆的不同組合對THA術後疼痛的相對益處和危害。
和分析方法
試驗設計
配方(圖1)是在丹麥9家醫院進行的一項隨機、安慰劑對照、平行4組、盲法、多中心試驗(圖2)．受試者將按1:1:1:1的比例被隨機分配到四個治療組中的一個，采用不同大小的塊的排列隨機分組，並根據場地分層。幹預措施包括:(A)撲熱息痛+布洛芬+安慰劑;(B)對乙酰氨基酚+安慰劑+地塞米鬆;(C)安慰劑+布洛芬+地塞米鬆;(D)對乙酰氨基酚+布洛芬+地塞米鬆(圖3)．參與者的分配將被充分隱藏，因此參與者、調查人員、結果評估人員、護理人員和統計人員都將對分配一無所知。
配方試驗標誌
試驗流程圖。* PCM,撲熱息痛;* *的伊布·布洛芬;* * * DXM地塞米鬆;估計腎小球濾過率
試驗參與者流程圖。* PCM,撲熱息痛;* *的伊布·布洛芬;* * * DXM地塞米鬆;表皮生長因子受體。
假設
目前的試驗有4個幹預組，可進行6個比較(A與B、A與C、A與D、B與C、B與D、B與D、C與D)。我們假設，在THA術後的頭24小時內，所有兩兩比較之間將有8 mg靜脈注射嗎啡的差異。
入選標準
符合以下標準的患者有資格納入:
選修課,單方麵的。
年齡≥18。
美國麻醉醫師協會(ASA)身體狀態分類係統1-3。
身體質量指數(BMI)>18和<40公斤/米2*．
尿陰性人絨毛膜促性腺激素妊娠試驗和育齡婦女抗妊娠的使用。
在充分了解方案內容和限製條件後，書麵知情同意參加試驗。
*由於BMI超出範圍而被排除的標準預期非常低，選擇該標準是為了避免藥代動力學中的極端情況。
排除標準
符合以下一項或多項標準的患者不符合入選資格:
不能配合試驗或不能用丹麥語交流的患者。
同時參與另一項鎮痛藥物試驗的患者。
對試驗藥物過敏的患者。
每日使用大劑量阿片類藥物(>口服嗎啡30 mg/天或羥考酮30 mg/天或曲馬多150 mg/天)或任何使用其他阿片類藥物的患者，包括美沙酮和經皮阿片類藥物**
每日使用全身糖皮質激素的患者(術前3個月內)。
有布洛芬或撲熱息痛禁忌症的患者，包括既往潰瘍;心力衰竭;肝功能衰竭;已知腎功能衰竭(eggrf <60 mL/kg/1.73 m2）;已知血小板減少症(<100 × 109/ L);或者反對糖皮質激素治療。
糖尿病失調患者(研究者判斷)。
患有酒精和/或藥物濫用的患者(研究者的判斷)。
**經常使用大劑量阿片類藥物的患者可能產生一些耐藥性。通過包括低/中度阿片類藥物使用的患者，研究人群將代表大多數真正的外科手術人群，通過排除高阿片類藥物使用的患者，阿片類藥物使用耐受相關增加的風險被最小化。此外，在DEX-2-TKA試驗中，24應用完全相同的每日阿片類藥物消費限額，隻有2.1%因這一標準而被排除在外。
分配序列生成
患者將按1:1:1:1∶1的比例隨機分為四組，每個組的塊大小分別為4,8或16，每組16個。因此，參與者和所有試驗人員都不知道整個區塊的大小。
兩家外部藥店合作提供隨機和盲法用藥。使用網站上指定的軟件進行試驗用藥的隨機序列www.randomization.com(生產和致盲地塞米鬆/安慰劑)。然後將隨機列表傳遞給丹麥首都地區的藥房(生產和炫目的撲熱息痛/安慰劑和布洛芬/安慰劑)，由他們完成試驗藥物的包裝。藥店將盲法試驗藥物分發給協調研究人員，協調研究人員不知道分配順序和每個標有唯一分配編號的藥品容器中的內容。然後將試驗藥物按16個街區(即，16、32、48)分配到參與醫院，從而根據地點進行隨機分層。
分配號被導出到臨床試驗管理軟件EasyTrial.net (EasyTrial ApS, Aalborg, Denmark)。然後，為每個參與者分配一個唯一的基線和分配編號，以便識別分配的試驗藥物，以進行數據分析。
分配隱藏
Skanderborg藥房為讚助商提供了按順序編號的、不透明的密封信封，以便在試驗參與者遇到緊急情況或直接危險時能夠破解代碼。此外，藥店保留了非盲隨機分配序列表。信封和分配順序清單將不會向調查人員透露，直到數據已被完全分析，包括解釋試驗結果的不同可能性的摘要和結論已彙編並經指導委員會同意。
基礎墊層
試驗藥物是根據分配編號包裝和標簽由藥店按照良好生產規範。所有的藥片，撲熱息痛，布洛芬和安慰劑，都被封裝在一個相同的不透明膠囊。靜脈注射地塞米鬆和對照安慰劑是無色的，具有相同的粘度，並在相同的小瓶中提供。因此，確保對所有參與方(包括參與者、調查人員、護理人員、結果評估人員、結論製定者和統計人員)進行盲查。
結果
主要的結果
以靜脈注射嗎啡等價物為單位的累計阿片類藥物消耗量(根據阿片類藥物換算表1在線補充附錄1)在術後24小時內。這包括阿片類藥物作為(1)患者自控鎮痛(PCA);(2)在手術結束後的第一個小時(全麻)或脊柱麻醉停止後的第一個小時，在麻醉後護理單元給予補充阿片類藥物;(3)在病房給予任何補充阿片類藥物。
二次結果
視覺模擬量表(VAS)疼痛評分(0-100毫米)。
術後24小時休息。
術後24小時髖關節主動屈曲30°。
術後24小時行走5米(最大疼痛)。
根據ich -良好臨床實踐(GCP)指南，在幹預期間(0-24小時)發生一次或多次不良事件的參與者比例。25
探索的結果
根據ICH-GCP指南，術後90天內發生一次或多次嚴重不良事件(包括死亡)的參與者比例25(“住院時間延長”已修改為“住院時間≥4天”除外)。
根據ICH-GCP指南，術後1年內發生一次或多次嚴重不良事件(包括死亡)的參與者比例25(“住院時間延長”已修改為“住院時間≥4天”除外)。
90天的牛津髖關節評分。
90天時EQ-5D-5L評分。
阿片類藥物使用90天。
術後90天內，存活天數和出院天數。
脈管分數
術後6小時休息。
術後6小時髖關節主動屈曲30°時。
術後6和24小時惡心發生率
術後24小時嘔吐次數(0-24小時)。
術後24小時測量恩丹西酮和脫氫苯呱啶醇(0-24小時)的消耗量。
術後24小時步行5米時頭暈發生率。
手術過程中的術中失血。
術後24小時的睡眠質量(VAS)。
1歲時的牛津髖關節評分。
1年的EQ-5D-5L評分。
90歲時使用阿片類藥物。
主要文章將介紹0 - 90天的主要結果和次要結果以及探索性結果。1年隨訪數據的探索結果將在另一篇文章中發表。隨訪1年，包括嚴重不良事件、牛津髖關節評分、eq - 5d - 5l評分和阿片類藥物使用。
測量方法是顯而易見的在線補充附錄1．
對主要結果的選擇是理性的
由於主觀性高，如果要評估一個完整的24小時幹預效果，測量單個患者的疼痛是具有挑戰性的，需要進行多次觀察。因此，我們選擇患者決定的24小時嗎啡累積消耗量作為主要結果，因為我們認為該結果反映了患者在24小時內所經曆的總疼痛量。此外，減少術後阿片類藥物使用需求對於減少阿片類藥物相關不良事件至關重要，很可能也是減少術後阿片類藥物長期使用的必要條件。
通過調查術後24小時內阿片類藥物的累積消耗量，當疼痛強度預計最高，且絕大多數參與者將留在醫院，從而能夠靜脈注射阿片類藥物時，將說明幹預措施的效果。
試驗的幹預措施
試驗期從隨機分組開始，到術後90天結束。幹預期從術前即刻持續到術後24小時(T0=手術結束)。隨訪期結束於術後1年。
在篩選合格性並提供知情的書麵同意後，參與者將被隨機分為接受實驗幹預的四組之一，如下所示:
幹預措施
A組
術前1小時口服撲熱息痛1000 mg+布洛芬400 mg，術後第一天每隔6小時給藥共4次。
麻醉誘導後靜脈注射安慰劑(等滲生理鹽水配合地塞米鬆)。
B組
術前1小時口服撲熱息痛1000 mg+安慰劑(配合布洛芬)，術後第一天每隔6小時給藥共4次。
麻醉誘導後靜脈注射地塞米鬆24 mg。
C組
安慰劑(配合撲熱息痛)+布洛芬400 mg，術前1小時口服，術後第一天共4次，間隔6小時。
麻醉誘導後靜脈注射地塞米鬆24 mg。
D組
術前1小時口服撲熱息痛1000 mg+布洛芬400 mg，術後第一天間隔6小時共4次。
麻醉誘導後靜脈注射地塞米鬆24 mg。
伴隨藥物
對於麻醉，脊柱麻醉是首選。
脊柱麻醉使用0.5%布比卡因PLAIN 10 - 15mg，不添加阿片類藥物。如果需要鎮靜，首選異丙酚輸注。
全身麻醉使用異丙酚和瑞芬太尼輸注。七氟醚為基礎的麻醉是允許的，如果需要根據主治麻醉師。手術結束前15分鍾給予0.3 μg/kg舒芬太尼。
標準的術後疼痛管理
PCA-pump:
混合物:嗎啡1 /毫升;丸:2.0毫克;鎖定時間:10分鍾;沒有背景輸液。
如果在全麻後的第一個小時或脊柱麻醉停止後的第一個小時內，需要在pca泵中添加嗎啡(Bromage評分1-2)，可根據參與者的要求，額外給予2 mg靜脈注射嗎啡。
術後惡心標準處理
所有患者圍手術期靜脈注射恩丹西酮4mg。第一次出現中度惡心症狀時，可在術後24小時內靜脈給予1-2毫克恩丹西酮，總劑量為16毫克。脫氫苯呱唑可作為急救用藥，如有需要，靜脈注射劑量為0.625 mg至1.25 mg/天。
在幹預期間，除上述藥物外，不允許使用其他任何止痛或止吐藥物。這包括其他阿片類藥物;chlorzoxazone;抗抑鬱藥;丁類;類固醇;區域麻醉;局部浸潤鎮痛。非排除劑量的嗎啡、羥考酮或曲馬多，以及抗抑鬱藥和加巴噴丁類藥物，隻有在參與者繼續手術前已經開始的治療時才被允許使用。如果實施了這種治療，參與者除了接受試驗藥物外，還接受常規藥物治療。 Any such already instituted opioid treatment before trial participation will not be included in the primary outcome of escape opioid consumption. All non-analgesic and non-antiemetic medications are permitted at the discretion of the attending physician. Treatment for pain and nausea after the intervention period will follow local treatment guidelines.
合理的劑量和組合
撲熱息痛是最常見的基本鎮痛藥，通常建議在手術後使用。26日27日按4000毫克/天的劑量給藥，以確保24小時持續和安全的覆蓋範圍，這是廣泛建議的。28布洛芬已經是參與試驗點的非甾體抗炎藥的選擇，是一種普遍使用的非甾體抗炎藥。10許多其他非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑製劑或非選擇性(特別是雙氯芬酸)，由於心血管風險增加而不被考慮。29為了保證最大限度的24小時疼痛覆蓋範圍，布洛芬的劑量為400 mg × 4，這也與之前的試驗一致，15 23 24 30在抗炎使用的推薦劑量內31低於最大劑量2400mg /天。32 33
地塞米鬆是一種長效藥物，其生物半衰期為36-54小時，礦物皮質激素效應低。34它在預防和治療惡心的試驗中得到了全麵的測試，在手術室中普遍使用，大多數研究糖皮質激素術後鎮痛作用的研究都是與地塞米鬆一起進行的。35對於術後疼痛的治療，地塞米鬆的效果是有爭議的，因此，最佳劑量是未知的。前麵提到的De Oliveira的評論等20.結果表明，0.2 mg/kg劑量>並不優於0.11 ~ 0.2 mg/kg劑量。我們的劑量與最近研究甲基強的鬆龍125毫克的試驗一致16 36-38兩劑地塞米鬆24毫克24關於下關節成形術後的疼痛。對於地塞米鬆的最佳給藥時間沒有共識。然而，據報道，術前給藥可以減少鎮痛效果的變異性，20.通過將給藥推遲到麻醉誘導後，參與者可以避免在一些試驗中報告的潛在會陰疼痛或瘙癢39 40這樣就消除了無意揭盲的風險。
安全
在治療和短期劑量使用時，撲熱息痛的不良反應發生率較低。非甾體抗炎藥有眾所周知的不良反應，但這往往取決於治療的劑量和持續時間，一般來說，在圍手術期短期使用非甾體抗炎藥後的不良反應沒有得到充分的研究。41
與糖皮質激素使用相關的不良反應取決於劑量和治療時間。一般來說，單劑量圍手術期糖皮質激素耐受性良好。碳粉等發現圍術期使用地塞米鬆沒有安全問題，35和科克蘭等最近有報道稱，地塞米鬆在非心髒手術中對手術部位感染的發生率並不低於安慰劑。42
在本試驗中，所有不良事件、不良反應、嚴重不良事件、嚴重不良反應和疑似意外嚴重不良反應均在幹預期進行記錄，並按照ICH-GCP和丹麥藥品管理局的指南向相關部門報告。
調查人員退出參與者
如果在幹預期間發生嚴重不良事件/嚴重不良反應，研究者將谘詢主要研究者或主辦方，以確定參與者是否可以繼續。如果參與者退出，試驗藥物將停止，但如果相關參與者允許，數據收集將繼續。隻有在需要防止即將發生的危險時，或者在對參與者的最佳治療依賴於對分配的知識時，才會對幹預措施進行揭盲。這可以由調查者不受限製地完成。可以通過訪問指定的密封不透明信封中的一個來打破隨機編碼。調查員將確保具備必要的資格和專門知識，以處理試驗期間可能出現的任何緊急情況。
參與者撤軍
如果參與者已經接受了隨機化和手術，但隨後決定撤回接受介入性藥物的同意，這可以在任何時候不受限製地進行。在這種情況下，幹預措施將立即停止。我們將始終詢問是否允許我們使用已經記錄的數據，並在試驗藥物停止後，允許我們在幹預期間繼續記錄數據。因此，除非相關參與者明確禁止，否則在退出幹預後，數據收集將繼續進行。
患者和公眾的參與
患者沒有直接參與試驗的設計，研究問題也沒有受到公眾輸入的影響。一個由三名與會者組成的小組已被要求就書麵與會者信息發表意見。
公眾代表(即當選的地區政治家)在倫理上批準了該研究，患者報告的結果測量通過EQ-5D-5L和牛津髖關節評分問卷記錄，驗證以檢測患者在健康和日常功能方麵的重要個人經曆。43 44
招聘
由於COVID-19大流行導致試驗進展推遲，我們已邀請更多醫院參與。此外，更多的髖關節置換術患者在手術當天出院回家。因此，我們還計劃包括少量的參與者，他們將在手術當天出院。
統計數據
樣本容量估計和功率計算
由於本試驗中有4個幹預組，對每個單獨治療組進行的6個比較(A vs B, A vs C, A vs D, B vs C, B vs D和C vs D)將是有趣的。為了保持最大家庭錯誤率小於0.05，對兩兩比較的第1類錯誤率的閾值bonferroni調整為0.05/6=0.0083。
PANSAID試驗15據報道，在撲熱息痛1000 mg+布洛芬400 mg的組合下，24小時內嗎啡的平均劑量為28 mg (SD 24.5 mg)。此外，最近的一項網絡meta分析係統綜述發現，在主要外科手術中聯合使用撲熱息痛和布洛芬時，嗎啡的平均消耗量為22.8 mg/24小時。45
在術後疼痛的臨床研究中，一個持續的挑戰是嗎啡用量的最小重要差異(MID)的量化是不確定的。一項新發表的570項關於全膝關節和髖關節置換術後MID差異的rct係統綜述報告稱，研究人員認為10 mg靜脈嗎啡當量的MID中值為絕對減少。46本次試驗選擇的MID是根據之前的結果，並經過了充分的討論:當每24小時減少8 mg嗎啡時，嗎啡消耗的百分比(28%-35%)下降與之前在研究多模式術後鎮痛的試驗中報道的相似。15 45 47此外，該試驗還研究了第三種輔助的非阿片類鎮痛成分的添加。因此，預計嗎啡消耗的減少將小於添加第二種非阿片類止痛藥。在PANSAID研究兩種非阿片類藥物的試驗中，選擇了10 mg的MID，因此，RECIPE試驗中的8 mg MID對應的MID變小了20%，這與添加第三種非阿片類藥物的結果一致。
因此，為了檢測或拋棄24小時嗎啡攝入中平均8 mg的MID, SD為24.5 mg，冪為0.80，需要920名參與者(每組230人)參與。為了調整假定的非正態分布數據，增加了15%的盈餘。48因此，每組將包括265名參與者，總共包括1060名參與者。在之前的兩個具有類似設置和設計的大型試驗中，主要結果的數據缺失被限製在5%以下。15日24此外，如果數據意外丟失，我們計劃使用多重歸責，以盡量減少由於數據丟失造成的功率損失。因此，我們沒有調整每個缺失數據的樣本量。使用PS Power和樣本量計算(V.3.0, 2009年1月，William D. Dupont和Walton D. Plummer)計算樣本量，使用Stata進行雙控製。49
統計方法
當1060名參與者參與試驗時，試驗將完成。統計分析將由兩名獨立的統計學家使用兩種不同的統計程序(Stata和R)進行。49個50
主要分析將是所有結果的改良意向治療分析。我們將使用van Elteren檢驗對四組(六組分析)之間嗎啡的使用量和疼痛水平進行兩兩比較。51為了量化四組參與者之間的中位數差異，我們將報告Hodges-Lehmann中位數差異52和相關的99.99% ci。不良事件將使用邏輯回歸分析調整“地點”。使用' nlcom ' Stata命令估計相對風險。
二級分析包括對所有結果的每個方案分析。每協議人群將排除嚴重違反協議的參與者。修改意向治療人群、按協議人群和主要協議違反的定義在在線補充附錄2．
堅持幹預，手術程序和缺失的數據將在最終稿件中報告。
缺失數據和敏感性分析，以解釋可能的數據“缺失而非隨機”將根據Jakobsen的建議進行處理et al。53
關於疼痛水平的非主要結果，我們選擇了10毫米的VAS評分MID(0-100毫米)，基於Myles給出的結果等和奧爾森et al。54 55
詳細的統計分析計劃將在最終參加者報名前公布。
數據收集
將為參與試驗的每個參與者填寫一份電子病例報告表(CRF)。隻有調查人員或他們的助手才能在CRF中輸入數據。CRF由EasyTrial Aps(奧爾堡，丹麥)主辦和維護。
數據將由試驗研究者或受過教育的臨床人員直接從參與者處收集;(2)電子參與者圖表;(3)通過丹麥統計局建立民事登記製度;(4)丹麥國家患者登記處和(5)丹麥國家藥品統計登記處。所有資料將根據《一般資料保護規例》處理。試驗結束後，數據將保存5年。之後，所有紙質材料將被銷毀，電子數據將完全匿名。
協調調查人員將通過數據庫對數據質量進行持續審計，並根據需要對參與場址進行審計和援助。
監控
根據最新立法，該試驗將由哥本哈根大學和南丹麥大學的GCP部門進行外部監督。GCP部門確保試驗行為符合倫理委員會、丹麥藥品管理局和數據保護局設定的要求。此外，他們驗證盲法結果數據，以確保質量和確保沒有欺詐。在包括所有參與者、執行數據分析並揭示分配順序之前，任何單個監視器都不能訪問非盲數據。
道德和傳播
試驗將根據《赫爾辛基宣言》的原則、議定書和GCP標準進行，25並得到丹麥藥品管理局和衛生研究倫理區域委員會(丹麥西蘭地區)的批準。參考sj - 799)。除非有必要消除對試驗參與者的直接危害，否則未經監管部門的事先審查和批準，不得實施任何偏離方案的操作。
在公布隨機化列表之前，將有兩名專門的試驗統計學家根據統計分析計劃獨立進行數據分析，指導委員會將同意預先編寫的描述試驗可能結果的摘要。最終稿件將包含正確的預先製作的摘要。該方案遵循標準方案項目:介入試驗建議56手稿將遵循報告試驗的統一標準。57作者資格將根據國際醫學期刊編輯委員會的指導方針授予。58資金來源不會影響數據的解釋。
數據將根據醫學研究理事會臨床試驗小組的指導方針進行共享59:必須有強有力的科學論據或其他合理理據，才能將資料用於所要求的目的;如果這會影響正在進行的試驗，就不能公布任何數據，在關鍵試驗數據向其他研究人員提供之前，投入時間和精力開發試驗的研究人員應該有一段專屬期;不應低估處理請求所需的資源，特別是準備發布數據所需的資源，因此必須有足夠的資源，研究的科學目的必須證明使用這些資源是合理的;所有數據交換必須遵守與披露相關的所有國家的信息治理和數據保護政策。
其他研究人員可以首先從omat@regionsjaelland.dk請求訪問數據。
我們承諾通過在同行評議的醫學期刊上發表結果和在科學/學術會議上發表演講來傳播我們的試驗結果。所有參與者都被要求聲明他們是否想被告知試驗結果。如果有興趣，他們將在結果公布時得到通知。
Substudies
亞組差異的子研究。基線不同的亞組對主要結果的幹預效果。預測因素包括:年齡、性別、麻醉類型、ASA評分、術前阿片類藥物使用量和術前疼痛水平。
隨訪1年，包括嚴重不良事件;EQ-5D-5L與牛津髖關節評分反應;來自丹麥國家患者登記處的阿片類藥物消費和醫療和住院數據。
時間軸
2019年:向丹麥藥品管理局、倫理委員會和丹麥數據注冊機構申請批準。開發電子CRFs和隨機化網站。
2020-2022年:參與者報名
2023年春季:數據分析、撰寫和稿件提交。
討論
據我們所知，這是第一個係統研究撲熱息痛、布洛芬和地塞米鬆聯合應用在THA術後鎮痛效果的大規模RCT。由於試驗設計(即隨機、安慰劑對照、盲法)，偏倚風險被限製在最低限度。多中心的設置、務實的方法和最新的外部監測要求對高外部效度的合理預期，並通過徹底的90天和1年隨訪，對潛在的危害和患者報告的結果進行了深刻的解釋。因此，我們希望這項試驗的結果能夠普遍適用於接受THA手術的患者。
限製
幹預期相對較短，手術結束後24小時內很少使用撲熱息痛和布洛芬。然而，主要關注的是非阿片類鎮痛和輔助鎮痛組合的療效，預計將在24小時內得到證實。此外，由於在大多數試驗地點使用了增強恢複裝置，大多數患者在術後一天就出院了，限製了靜脈阿片類藥物的使用時間。
24小時嗎啡消耗中所選擇的MID多少有些武斷，因為與患者相關的真實值是未知的。阿片類藥物攝入真正的最小重要減少量確實是有爭議的，但在進行大型隨機試驗之前預先確定這個值是至關重要的。首先，出於實際原因，有必要計算樣本大小，其次，防止數據驅動的分析和保持透明度至關重要。盡管真正的MID還不確定，但任何阿片類藥物的減少都可能是可取的，因為它反映了疼痛的減少。特別是，由於術後急性疼痛水平與術後持續疼痛相關，手術可能作為阿片類藥物慢性使用的管道。60此外，此前已有研究表明，阿片類藥物攝入與相關不良反應之間存在線性關係。61
的角度來看
明顯需要減少阿片類藥物的消耗，改善術後疼痛管理是一個關鍵組成部分。全髖關節置換術後的疼痛治療是一個熱烈討論的問題，我們預計該試驗的結果將是高質量的，偏見風險低，我們希望試驗數據允許為接受全髖關節置換術的患者推薦一種改進的基本非阿片類鎮痛方案。此外，結果將提供重要的信息，使用四種多模態鎮痛組合的效果差異後，一個主要的外科手術
關於數據監控和安全委員會的聲明
不會設立數據監測和安全委員會。RECIPE的短期幹預期為24小時，其介入藥物眾所周知，已經用於治療術後疼痛。此外，排除標準將阻止已知試驗藥物不良反應風險增加的受試者參與。因此，我們預計幹預和嚴重不良事件之間的相關性將很低。同樣，主要的結果衡量指標是嗎啡的消耗，這是疼痛的替代標誌。然而，臨床上嗎啡消耗量的真正重要減少情況尚不清楚，因此，如果僅根據阿片類藥物消耗量就很難作出終止治療的臨時決定。
試驗狀態
截至目前，已有800多名參與者報名。盡管COVID-19大流行已被證明是一個不可預測的因素，已經推遲了試驗活動，但我們預計將在2022年完成注冊。審判情況和其他信息可在網站上檢索www.recipetrial.com．
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
推特@joakimsteiness
貢獻者JS, OM, DH-P, THL和JCJ起草了手稿。SO、SB、MJB、KHT、KSG、PL、AGvC、MS、BKG、LHL、TB和ML-L對手稿的重要內容進行了批判性修改。OM是基金持有人。所有作者都對稿件的全部知識內容負責。
資金本研究得到了諾和諾德基金會資助號NNF19OC0057462和n ø stwed - slagelse - ringsted醫院研究基金(資助號不適用)的支持。
免責聲明資助者在編寫本方案文章中沒有任何作用，他們對試驗進行沒有任何影響，也不會對數據分析或結果報告產生任何影響。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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