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摘要
簡介肝硬化患者的急性靜脈曲張出血(AVH)仍然是一個非常有趣的話題。雖然一些指南建議在AVH後24小時內進行內窺鏡檢查，但對進行這種幹預的最合適時間沒有共識。本研究的目的是確定緊急內鏡(胃腸科會診後6小時內)在降低這些患者再出血率方麵是否優於非緊急內鏡(胃腸科會診後6小時至24小時之間)。
方法與分析這是一項單中心、前瞻性、隨機臨床試驗。在2021年3月至2023年12月期間，估計有400名患者將以1:1的比例隨機分組，在胃腸科會診後6小時內或6至24小時內接受內鏡幹預。隨機分組將按年齡、收縮壓和脈搏率分層。主要療效終點為控製AVH後42天內再出血。次要療效終點主要包括隨機分組後42天內全因死亡率、持續出血、住院時間等。
倫理與傳播本研究方案經金陵醫院倫理委員會批準。DZQH-KYLL-21-01)。這項試驗將為內窺鏡幹預肝硬化患者AVH的時機提供有價值的見解。此外，試驗結果和結論可為臨床研究和治療提供高質量的證據。
試用注冊號NCT04786743．
- 內窺鏡檢查
- 肝膽管的疾病
- 肝髒病學
- 食管疾病
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
本前瞻性試驗將嚴格按照研究方案的隨機化原則對患者進行分組;它將減少混雜因素和選擇偏差的影響，這意味著結論是真實可信的。
由於急診綠色通道效率高，進入急診科後，胃腸會診前的間隔時間將控製在10分鍾以內，大大增加了患者生存的可能性。
在本次隨機對照試驗(RCT)中，我們試圖進一步驗證手稿中提到的分數預測肝硬化合並急性靜脈曲張出血患者預後的有效性。該結果將為臨床治療提供重要參考。
局限性之一是它將僅在單個中心實施，因此證據可能低於多中心隨機對照試驗。
另一個限製是我們將排除在初始液體複蘇之前或之後發生血流動力學不穩定的患者。因此，上述結論可能不適用於接受急診治療的上述狀態的患者。
簡介
在中國，慢性肝病(CLD)是發病和死亡的主要原因。其病因主要包括慢性乙型或丙型肝炎病毒感染、酒精中毒和自身免疫性肝病。大約有4億人患有慢性肝病，其中25%是乙型肝炎表麵抗原攜帶者。1 2肝硬化是慢性肝病的終末期。急性食管胃靜脈曲張出血，也縮寫為“急性靜脈曲張出血”(AVH)，是肝硬化的主要和嚴重並發症。對於接受標準治療(紮帶、血管活性藥物和抗生素)的AVH患者，AVH期間的死亡率可高達16%。3.隨著微創技術的發展，早期內鏡幹預越來越被認為是AVH患者的一線治療手段。4個5
一些指南建議在AVH後24小時內進行內鏡檢查，6 - 8但在此期間進行內鏡幹預的最合適時間尚無共識。兩項觀察性研究9日10一個係統的回顧11在12小時內和12小時後進行內窺鏡檢查的患者之間的死亡率沒有差異。然而，一項研究表明，在入院後12小時以上進行內窺鏡檢查可以顯著降低死亡率和再出血。12此外，一些可靠的研究表明，在入院後12小時以上進行內鏡檢查可顯著增加AVH患者的再出血和死亡率13 - 15；最近的一項薈萃分析也得出結論，12小時內的內窺鏡檢查可能會提高AVH患者的生存期，但它似乎對再出血沒有明顯的療效。16然而，很少有相關研究探討急診內鏡(消化科會診後<6小時)與非急診內鏡(消化科會診後6 - 24小時)對肝硬化合並AVH患者療效的差異。
最近，由香港中文大學團隊進行的一項前瞻性隨機對照試驗(RCT)顯示，對於急性上消化道出血(AUGIH)且格拉斯哥-布萊奇福德評分(GBS)為12或更高的患者，在胃腸科會診後6-24小時緊急內窺鏡檢查<6小時組與非緊急內窺鏡檢查組在死亡率或進一步出血方麵無顯著差異。17對於AUGIH患者，GBS≥12表明進一步出血或死亡的風險較高。17雖然本研究納入了一係列病因，包括消化性潰瘍、胃食管靜脈曲張、惡性上消化道腫瘤等可引起AUGIH的疾病，但在<6小時組和6 - 24小時組中，肝硬化合並AVH的患者分別隻有9.7%(25例)和7.4%(19例)。因此，這些結果不足以概括這些患者在胃腸科會診後24小時內進行內窺鏡檢查的效果。
基於上述研究，我們大膽假設肝硬化合並AVH患者在胃腸科會診後接受非緊急內鏡(6 - 24小時)的患者比接受緊急內鏡(<6小時)的患者再出血率更高。本研究的目的是進行隨機對照試驗，進一步明確緊急內鏡和非緊急內鏡在肝硬化伴AVH患者中的作用。
我們根據標準方案項目提出以下文章:介入試驗(SPIRIT)報告清單(在線補充材料1）.
方法與分析
研究設計
這項由研究者發起的研究被設計為單中心、隨機臨床優越性試驗，有兩個平行組，主要療效終點為AVH控製後42天內再出血。研究方案將嚴格遵循2013年SPIRIT指南。18 19我們打算比較急診內鏡組和非急診內鏡組改善肝硬化合並AVH患者再出血率的效果。南京大學醫學院附屬金陵醫院消化肝病科將全麵負責本次試驗，包括患者招募、內鏡幹預、入院教育、住院護理及後續隨訪工作。該試驗已在ClinicalTrials.gov (ID:NCT04786743）.
數據處理
我們部門有兩名調查人員負責數據的收集和存儲。一名調查員將檢查另一名調查員收集的數據。檢查完成後，對分析人員開放的數據將被保密，並輸入調查人員建立的離線數據庫。一旦他們完成所有的數據存儲，兩位調查員將進行雙重檢查。收集的數據將用於數據分析。調查人員將嚴格按照研究程序，及時檢查、收集、記錄和保存數據，以盡量減少數據丟失的發生。如果數據缺失發生在一小部分患者中，我們將使用多重imputation來處理。我們會將源數據與真實的醫療記錄進行比較，以評估注冊表數據的準確性、完整性和代表性。
病人招生
預計在2021年3月至2023年12月期間，將連續納入400名患者。患者或其法定代理人在參與任何研究程序前必須提供書麵知情同意。終末期肝病模型(MELD)評分，20.Child-Pugh評分，肝硬化急性胃腸道出血(CAGIB)評分21和原始的GBS，而不是修改後的版本，22將被用來評估每個病人的病情。本試驗的流程圖和實驗記錄見表1而且圖1,分別。雖然本文中的知情同意書和病例報告表是用英文提供的，但在試驗過程中將以中文提供給患者。
試驗方案流程圖。急性上消化道出血;AVH，急性靜脈曲張出血;ICF，知情同意書;PPI，質子泵抑製劑。
入選標準
符合試驗條件的患者必須在隨機分組時符合以下所有標準:(1)有病理或臨床和影像學證據表明診斷為肝硬化的患者;(2)入院前或住院期間出現與AVH相關的臨床症狀(吐血、黑紺或便血)的患者;(3)初次液體複蘇前後血流動力學穩定的患者。
排除標準
排除標準如下:(1)懷孕;(2)泌乳;(三)不滿十八周歲的;(4) 2周內有服用抗凝血或抗血小板藥物史的患者。
樣本大小
根據Ardevol的一項研究等，23646例肝硬化伴AVH患者在入院後6小時內行內鏡檢查，45天再出血率為26%，與陳的另一項研究相似等，14Who報告6周總再出血率為25.7%。根據我中心的經驗，急診內鏡小組成員對一些被分配到6-24小時組的患者很難通過內鏡來確定AVH的出血部位;我們將其歸因於質子泵抑製劑(PPIs)和生長抑素聯合使用的療效。如果出血部位無法檢測到，內鏡下止血手術就不能完成。雖然保守治療有助於暫時控製AVH，但在隨後的幾天內再出血的風險可能會大大增加;此外，被分配到6-24小時組的患者輸注的液體量更高，這可能有助於再出血和門靜脈壓力的恢複。因此，我們推測6 - 24小時組再出血率可能明顯高於6小時組。據我們所知，目前還沒有高質量、大樣本的隨機對照試驗數據顯示在胃腸科會診後6 - 24小時內和6小時內內鏡治療AVH。考慮到單個中心的資源限製，我們假設臨床顯著差異為14%，以實施本探索性試驗，並為進一步的驗證性試驗提供支持。接下來，我們計算出每組至少189例患者將顯示差異(26% vs 40%)，統計功率為80%，雙側α水平為5%。 Considering withdrawal and loss to follow-up, the sample size was increased to 200 patients per group.
隨機化和時間設置
符合條件的患者將按1:1的比例隨機分配，在胃腸科會診後6小時內或6 - 24小時內接受內鏡幹預。隨機分組將按年齡(≥60歲或<60歲)、收縮壓(≥90毫米汞柱或<90毫米汞柱)和脈搏率(≥100次/分鍾或<100次/分鍾)分層進行排列分組隨機分組。使用分層隨機化的目的是減少協變量的不平衡，因為它們與組間結局指標強相關，並進一步控製偏倚。塊大小是預先指定的，但在研究過程中不會通知醫生和研究人員這一事實。隨機化序列生成和分配隱藏將由移動客戶端隨機化工具“隨機化分配工具”實現。患者主要有兩種來源。這些患者大部分來自急診科，其他患者是在住院期間發生AVH的肝硬化患者。對於急診科的病人，利用本中心的急診綠色通道，將入院與接受胃腸科會診的間隔控製在10分鍾以內。但對於住院期間發生AVH的患者，將根據急診內窺鏡小組(即胃腸科會診)對其進行評估的時間進行記錄。為方便數據記錄，所有患者的就診時間將按照就診時間統一計算。 The patients will be randomly allocated to undergo urgent endoscopy within 6 hours or non-urgent endoscopy between 6 hours and 24 hours after gastroenterological consultation. The following time data will be recorded: (1) time from presenting with symptoms of AVH to admission (patients from the emergency department); (2) time from admission to gastroenterological consultation (patients from the emergency department); (3) time from presentation to gastroenterological consultation (patients who develop AVH during hospitalisation) and (4) time from gastroenterological consultation to endoscopic intervention (all of the patients).
基礎墊層
結果評估者對隨機分配不知情，不會參與實際的治療和幹預;特別是，兩名具有3年以上臨床輪轉經驗的消化病學專業科學研究人員將擔任結果評估員。對群體分配不知情的專業學術統計人員將進行所有的分析。然而，內窺鏡醫師將不參與結果評估。此外，他們將不需要向結果評估人員披露其介入程序的細節。
控製AVH、持續出血和再出血
內鏡下AVH主要是指血從食管或胃靜脈曲張噴湧或滲出;但如果未見血噴濺或滲血，靜脈曲張上有血栓伴胃大量血膨出，內鏡下也可認為是一種AVH。AVH的控製是指初次內鏡幹預後24小時內沒有持續出血跡象;否則，視為持續性出血，至少有下列情形之一的，定義為:(1)嘔吐新鮮血液或從鼻胃管中吸出新鮮血液100 mL以上;(2)在不輸血的情況下發生出血性休克和(3)血紅蛋白水平下降30 g/L。再出血是指AVH控製後再次出血，定義為出現以下至少一種情況:(1)吐血、黑化或便血;(2)收縮壓較原水平下降超過20 mm Hg或心率增加20次/分鍾;(3)在不輸血的情況下，血紅蛋白水平下降到30 g/L。持續性出血或再出血的患者將根據病情和意願立即接受二次內鏡幹預或轉行其他挽救性治療(手術、經皮肝靜脈曲張栓塞或經頸靜脈肝內門靜脈支架分流術(TIPSS))。雖然在本試驗中絕大多數急性出血和再出血是由食管胃靜脈曲張引起的，但非靜脈曲張因素引起的急性出血和再出血也將被記錄並納入統計分析。
治療
內鏡幹預前:所有患者將接受不間斷靜脈注射大劑量PPIs (8 mg/小時)和生長抑素(250µg/小時)和抗生素預防。
初始內鏡幹預:內鏡下無靜脈曲張出血的患者不排除在本試驗中;由於嚴格按照納入和排除標準篩選患者，理論上這些患者並不多。此外，專業的學術統計學家將進行意向治療分析和每方案分析，這將在下麵的統計分析中詳細描述。對於符合AVH標準的患者，可以采用多種方法，包括組織丙烯酸注射、硬化治療、靜脈曲張結紮、有蓋支架或這些方法的組合。選擇患者體位以暴露內鏡下最佳視野，並可使用內鏡外插管防止窒息。此外，最初的內窺鏡幹預將僅針對出血部位。內鏡幹預後，我們會根據患者的情況將患者轉到普通病房或重症監護室(ICU)。
在最初的內鏡幹預後，所有患者將接受持續大劑量PPIs (8mg /小時)和靜脈輸注生長抑素(250µg/小時)72小時的治療，同時預防性給藥抗生素不超過120小時;隨訪期間，可根據患者病情采取口服普萘洛爾、超聲引導下注射組織丙烯酸作為二級預防措施。
急診內窺鏡小組由3名經驗豐富的內窺鏡醫師組成，每名內窺鏡醫師均有10年以上的內窺鏡工作經驗，內窺鏡下靜脈曲張止血病例超過500例。此外，還將包括幾名經驗豐富的內窺鏡護士，他們精通內窺鏡治療儀器的使用和與內窺鏡醫生的合作。
端點設置
主要療效終點是指控製AVH後42天內再出血。次要療效終點主要包括:(1)隨機分組後42天內的全因死亡率;(2)持續性出血;(3)住院時間;(4)轉入ICU;(5)因再出血或持續出血而進行二次內鏡幹預;(6)輸血治療;(7)首次住院期間的住院費用;(8)隨機分組至隨訪結束期間發生的任何不良事件;(9)轉移辦理TIPSS; (10) transfer to undergo surgery; (11) concurrent infection; (12) the patient’s position during endoscopy; (13) application of an external cannula for endoscopy; and (14) secondary prophylaxis such as endoscopic intervention, TIPSS and surgery.
隨訪時間
隨機分組後，後續工作將開始。所有納入的患者在AVH控製後隨訪不少於42天。當患者病情穩定後，將根據其意願和法定代理人確定靜脈曲張的進一步治療。依從性好的患者在AVH控製5天後給予標準內鏡二級預防，隨訪時間每周一次。拒絕接受進一步內窺鏡幹預的患者隻需每周隨訪一次。隨訪可以以電話或門診複查的形式進行。隨訪將被視為在死亡時或按照隨訪期限完成。
不良事件
任何不良事件，定義為試驗引起的任何功能性或器質性病變、發熱、胸痛、吞咽困難、食管穿孔或肺栓塞，都將被記錄。如果出現任何不良事件，醫生將立即對患者進行治療，並根據患者的意願改變或終止研究方案。緊急內窺鏡小組值班成員將嚴重不良事件立即通知主要研究者和倫理委員會，以決定是否退出試驗並解除盲法。
統計分析
緊急內窺鏡組和非緊急內窺鏡組的主要療效終點的初步分析將在意向治療人群中進行，這將包括所有隨機分配到研究治療組的患者，無論他們是否接受內窺鏡幹預。用馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法進行多重impuimput，對缺失的端點進行imput。二次分析將基於每個方案的人群，其中將包括所有接受內鏡幹預而沒有嚴重違反方案或失去隨訪的患者。
描述性統計將用於比較隨機分為緊急內窺鏡組和非緊急內窺鏡組的患者的基線變量。連續變量將表示為均值和SDs(正態分布)或中位數和iqr(非正態分布)。連續變量的正態性評估將使用夏皮羅-威爾克檢驗進行。分類變量將以頻率和百分比計算。
對於初步分析，將使用Χ比較兩組之間42天內的再出血率2Cochran-Mantel-Haenszel檢驗和Cochran-Mantel-Haenszel檢驗，計算其差異和對應的95% ci。此外，再出血率將估計使用Kaplan-Meier方法。采用log-rank檢驗比較兩組再出血率的差異。Cox比例風險回歸模型將用於估計HR及其95% CI。比例風險假設將使用Schoenfeld殘差檢驗進行評估。此外，Cox回歸模型將評估內鏡檢查關於主要療效終點的一致性，並將隨機分層因素考慮在內。亞組分析除年齡、收縮壓、脈搏率外，還包括性別、CAGIB評分、肝病嚴重程度等。對於這些亞組分析，將計算每個亞組的主要療效終點的hr和95% ci，並根據模型中各亞組治療組相互作用的檢驗評估亞組差異。此外，Cox回歸模型還將作為敏感性分析來評估內鏡對主要療效終點的影響，同時考慮先驗的臨床重要基線特征(如年齡、性別、CAGIB評分、Child-Pugh評分、MELD評分等)。采用雙尾p值，p值<0.05表示有統計學意義。
次要療效終點將在每個方案人群中進行評估，並使用Χ在兩組之間進行比較2對正態分布和非正態分布數據分別采用Student的t檢驗和Wilcoxon的秩和檢驗。次要療效終點的結果也將顯示為95% ci。由於不會對多重性進行調整，次要療效終點分析的結果應被解釋為探索性的。所有分析將使用SAS軟件(V.9.4;SAS研究所)。
中期分析和監測
沒有中期分析計劃。
患者和公眾參與
患者或公眾將不參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
倫理與傳播
我們打算把TEACH試驗的結果發表在一份主要期刊上。
討論
本次試驗將嚴格按照《試驗報告綜合標準》進行。24
雖然AVH後24小時內對肝硬化患者的內鏡幹預在國際上得到了認可，AVH內鏡幹預時機的研究也取得了進展，但對於更早的內鏡幹預(<6小時或胃腸科會診後12小時)的療效仍存在很大爭議。多項研究報道了肝硬化伴AVH患者入院後12小時內內鏡檢查後6周再出血和死亡率。比如，嗯等12對於入院後12小時內接受內鏡幹預的肝硬化合並AVH患者，報道了34.4%的6周綜合終點(死亡率和再出血率的組合)等14和柳等9報告的6周再出血率(18.9%)和死亡率(22.5%至27%)分別較高。在最近的一項係統綜述與薈萃分析中，Bai等報道在12小時內進行內鏡檢查可能對預防再出血無明顯療效。16入院後6小時內行內窺鏡檢查等23發現6周再出血率為26%。此外，對於非緊急內鏡檢查(入院或胃腸科會診後6 - 24小時)對這些患者死亡率和再出血率的影響，目前尚無明確的前瞻性數據。非緊急內鏡檢查的療效一直存在爭議。據我們所知，目前還沒有高質量、大樣本的前瞻性研究，能夠提供真實的數據來驗證內鏡幹預是否越早越好，或者急診內鏡是否真的對肝硬化合並AVH患者有益(如減少再出血和死亡率，縮短住院時間和費用等)，因此我們在仔細評估了以往相關研究的優缺點後，設計了本RCT。通過嚴格執行我們的隨機方案，將患者平均分配到兩組，從而得出準確、可信的結果和結論。嚴格的隨機化原則，在以前的回顧性研究中沒有強製執行，可以大大提高文章結論的可靠性。
在中國，每年有很多肝硬化患者出現AVH。因此，有必要用前瞻性、大樣本數據調查緊急內鏡(胃腸科會診後6小時以內)和非緊急內鏡(胃腸科會診後6 - 24小時之間)的療效。本試驗旨在提供一個相對理想的隨機環境，幫助我們觀察肝硬化AVH患者緊急內鏡和非緊急內鏡的療效差異。
如上所述，隨機分組將按年齡、收縮壓和脈搏率分層進行。用於分層的三個指標也更容易獲得，分組時間更短。此外，我們認為隨機化隻是初步分組的基礎。如果患者被隨機分配到非緊急內窺鏡組6-24小時，並且有嚴重肝病、持續嘔血、黑紺或便血以及病情惡化，我們將立即進行內窺鏡幹預，無論是否隨機。由於我們隻包括血流動力學穩定的患者，預計隻有極少數患者的病情會突然惡化。當RCT實施時，一些患者和他們的法定代理人會對分組感到困惑。因此，在醫生和患者之間建立有效的溝通和信任是非常重要的。患者永遠不會被迫遵守程序，一切都基於他們的意願和他們的法定代理人。
理論上，最好的選擇是首先進行緊急內窺鏡檢查;然後，在內鏡下診斷為AVH後，將患者隨機分配，這可以防止其他與AVH相關的疾病的幹擾，如消化性潰瘍和胃腸道癌。然而，在實際臨床工作中，這樣做顯然是不道德的。由於患者的分配是隨機的，兩組的錯誤概率是相等的;因此，根據我們的方案，在內鏡檢查前對患者進行分配也可以避免與其他augih相關疾病的混淆。
Baveno VI共識研討會建議將6周死亡率作為AVH研究的主要療效終點。25然而，根據我們中心的數據，很少有患者在控製AVH後6周內死亡;在某些情況下，一定比例的患者因再出血而再次入院，再出血確實是肝硬化伴AVH患者預後的重要指標。因此，在考慮我們中心的實際情況後，我們選擇AVH控製後42天內再出血作為本次RCT的主要療效終點。盡管如此，我們將繼續關注死亡率，並將其作為次要療效終點之一。
雖然內鏡幹預是本試驗研究的核心，但我們在本試驗中嚐試進行的其他一些幹預可能會影響結果。首先，經證實，及時應用抗生素治療革蘭氏陰性菌可積極提高總生存期，預防早期再出血，降低細菌感染風險，因此，無論是否確診感染，所有肝硬化合並AVH患者均建議短期應用抗生素治療。8 26因此，我們選擇對所有納入我們試驗的患者使用預防性抗生素。第二，有報道在15項研究的回顧中，挽救性TIPSS可以在90%-100%的患者中控製AVH，在6%-16%的患者中導致再出血。8 27在本試驗中，內鏡幹預無法控製的持續性出血或再出血患者可轉入搶救性TIPSS。顯然，挽救性TIPSS可以極大地造福這些患者。我們會仔細跟進這些患者，評估TIPSS在本中心的療效，並為他們提供更好的治療選擇。第三，有大量證據表明，應用非選擇性β -受體阻滯劑(NSBBs)會增加Child-Pugh C級患者的死亡率。28在我們的試驗中，我們沒有排除Child-Pugh C級患者。因此，考慮到臨床安全性，我們不打算將nsbb作為本試驗納入的Child-Pugh C級患者的基本治療方法。此外，有報道稱nsbb可增加肝硬化食管胃靜脈曲張患者門靜脈血栓形成的風險29-31；同時，非甾體抗菌藥物院外應用對依從性差的患者存在較大風險;因此，我們不選擇常規應用nsbb。但是，如果患者需要聯合使用nsbb進行二級預防，我們會給他們使用nsbb。
總的來說，本試驗的結果可以為肝硬化合並AVH患者的管理提供可靠的證據;通過亞組分析，得出更有意義的結論，指導今後的治療，改善患者的生活質量和預後。目前，新冠肺炎疫情在全球範圍內肆虐，我中心的急診內鏡也受到了病毒的極大影響。盡管如此，我們將盡最大努力做好防疫工作，繼續開展RCT，推進肝硬化合並AVH患者的治療。
試驗狀態
協議試用版:1.2;日期:2022年5月4日。
招聘開始時間:2021年4月。
招聘預計結束日期:2024年2月。
招聘。
注冊表
該項目在ClinicalTrials.gov數據庫(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04786743）.
傳播策略
所有作者承諾並同意發表研究的全部結果，無論最終結果如何。
數據監測委員會
數據監測委員會由三名臨床醫生組成，他們沒有參與我們的研究。該委員會將每年至少召開一次會議，監測數據並提供適當的文件。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
貢獻者ZY參與了稿件的設計、起草和修改。JX、FY、YQ、MY、HX、MJ、SS、ML、HS、KJ、HT參與了稿件的設計。YL和FW對稿件的設計和修改做出了很大的貢獻。ZY、JX和FY對這項工作的貢獻相同。所有作者閱讀並批準了最終方案。
資金國家自然科學基金項目(no . 81873559和82170574)、國家自然科學基金青年基金項目(82100621)、江蘇省自然科學基金青年基金項目(BK20210147)資助。所有作者都非常感謝財政支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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