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摘要
簡介脈衝電磁場(PEMF)是治療膝關節骨性關節炎(KOA)的有效方法，KOA是最常見的疼痛和殘疾原因。盡管如此，目前尚不清楚這種藥物的臨床效果是否與常用藥物相同。因此，本研究旨在通過比較PEMF與陽性藥物(塞來昔布)來確定PEMF對疼痛緩解的作用。此外，本臨床試驗旨在通過長期隨訪評估PEMF對患者功能和生活質量的影響。
和分析方法這項雙臂、非劣效、隨機對照試驗將在中國17家醫院的門診理療/理療診所或住院病房進行。共有428名年齡超過40歲的KOA確診患者被納入研究。參與者將被隨機分配到PEMF組:接受6周的PEMF (15 Hz, 30 mT)，頻率為每天40分鍾，每周5天，外加假藥(n=214)，或藥物組:接受6周的塞來昔布200 mg聯合假藥(n=214)。臨床結果將在基線(T0)、幹預中期(T1)、幹預後(T2)、隨機分組後10、18和30周(T3-5)隨訪時進行測量。主要結果將是西安大略和麥克馬斯特大學(WOMAC)疼痛指數。次要結果將是WOMAC功能和僵硬度，通過數值評分測量疼痛，生活質量，6分鍾步行試驗，疼痛突變量表和反應指數。
道德和傳播審判是在《赫爾辛基宣言》之後進行的。研究方案及同意書已獲得四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會(#2021-220)批準。所有患者在參與前均需給予知情同意，批準後開始試驗。這項試驗的結果將通過在同行評議期刊上發表而傳播。
試驗注冊號碼ChiCTR2100052131。
- 協議和指南
- 康複醫學
- 肌肉骨骼疾病
- 康複醫學
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
本研究為多中心、平行、前瞻性、隨機、非劣效性研究;所有調查人員都必須接受規程方麵的強製性培訓。
本研究設定了脈衝電磁場暴露的具體參數(脈衝頻率、強度和持續時間)。
局限性是該試驗僅將塞來昔布作為陽性對照治療，而不是安慰劑。
盡管研究人員會要求參與者之間不要共享信息，也不要比較所接受的治療，但仍存在被參與者拆解視力的潛在風險。
簡介
背景和理論基礎
骨關節炎是一種常見的致殘疾病，代表著巨大的健康和社會經濟成本，對患者和醫療係統有顯著影響。1據估計，全球約有17.1億人患有肌肉骨骼疾病，其中骨關節炎占3.43億人，每年給經濟造成數十億美元的損失。22006年至2016年期間，全球殘疾生活年數的百分比變化為31.5%。3.2017年，中國約有6120萬人患有骨關節炎。4個5膝關節是骨關節炎最常見的亞型。6據估算，中國膝關節骨性關節炎(KOA)的YLD總數達4 149 628例，YLD發生率為每百萬人968例，其中西南地區的YLD發生率最高，為每百萬人1653例。7
使用鎮痛藥和非甾體抗炎藥(NSAIDs)緩解症狀是KOA治療的重點，同時也記錄了嚴重的胃腸道和心血管不良反應。8 9來自國際骨關節炎研究和美國風濕病學會/關節炎基金會的循證指南強烈建議，在多學科模型中以減少身體殘疾和損傷為重點的非藥物幹預應該是最佳的。10 11雖然鎮痛藥和非甾體抗炎藥仍是治療KOA的一線藥物，但越來越需要開發非藥物幹預措施，以降低藥物使用成本，避免長期使用非甾體抗炎藥等藥物引起的副作用，特別是在老年人群中。12在這些可用的處理方法中，脈衝電磁場(PEMF)由電流通過外部電磁線圈產生，13是一種很有前途的非藥效學、廉價和安全的KOA鎮痛方法。越來越多的基本證據表明，防止軟骨退變、維持軟骨下微結構和減少滑膜炎是PEMF緩解KOA疼痛和改善身體功能的潛在機製。14pemf已得到歐洲風濕病協會聯盟的認可15以及荷蘭皇家物理治療學會16作為有條件使用的潛在治療選擇。
然而，來自係統評價和元分析的數據是矛盾的。一項係統綜述報道，在PEMF治療6周後，沒有發現對疼痛和身體功能有顯著的有益影響。17此外，我們對包括636名KOA參與者在內的9項臨床試驗的綜述結果表明，PEMF暴露可能有效地減輕疼痛，但沒有發現顯著改善身體功能和生活質量(QOL)。18此外，我們更新了PEMFs在短期內有利於降低剛度和改善身體功能的結果，基於之前的分析，我們在總共15項涉及1078名參與者的研究中增加了6項研究。19但是，另外兩項研究報告稱，pemf對KOA的疼痛緩解沒有積極作用，但能夠改善身體功能。20 21不一致的結果可以解釋為涉及不同的比較器，治療算法中PEMF的不一致參數(如頻率、強度、治療周期、波形和幾何形狀)，小樣本大小和沒有報告結果指標，如響應指數，以反映PEMF治療的臨床意義。19
與假器械或安慰劑相比，pemf已被證實在KOA患者中對減輕疼痛和改善功能有效。12日22日至26日盡管如此，在這些研究中，pemf被用作非甾體抗炎藥的附加治療。12日22日至26日換句話說，PEMF與非甾體抗炎藥聯合使用的療效已被廣泛證實，而PEMF在沒有非甾體抗炎藥的情況下是否有效或不劣於非甾體抗炎藥尚不清楚。此外，這些研究中沒有一致的參數，這可能受到不同設備輸出的限製。PEMFs的有效強度範圍為0.001 ~ 105 mT，頻率範圍為0.1 ~ 400 Hz。19日21為了證實PEMFs在KOA管理中的實際效果，需要進行一項大樣本量的陽性對照研究、具體參數和設備類型、國際風濕病-骨關節炎研究協會(OMERACT-OARSI)應答者指數的結局測量以及長期隨訪。如果發現pemf有效且不劣於主動控製，本研究產生的證據將為臨床實踐中使用pemf治療KOA的決策提供信息，減少止痛藥和非甾體抗炎藥的攝入。
目標
主要目的
主要目的是確認6周PEMF疼痛對KOA管理的影響。主要的假設是pemf對疼痛的緩解效果不低於塞來昔布(藥物組)，指南推薦塞來昔布作為一線鎮痛藥。10 11
次要目的
次要目標是確認PEMFs對剛度、身體功能、生活質量和行走能力的影響，並以大樣本量和應答者指數進一步確認其長期影響(幹預後24周隨訪期)。次要假設:PEMFs在剛度、功能、生活質量和行走能力方麵的改善不次於塞來昔布，同時具有更積極的OMERACT-OARSI響應指數。此外，具有臨床顯著差異的pemf的影響將維持在24周的隨訪。
方法和分析
研究設計
本研究將是一項非劣效、隨機對照的臨床試驗，采用盲法評估，隨訪6個月。臨床試驗於2021年10月開始，參與者招募將於2022年12月完成。本方案是根據《標準方案項目:介入試驗建議》(SPIRIT)聲明設計的。27一個完整的靈命清單可以在在線補充材料一．該研究方案已在中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR2100052131)注冊，並由四川大學華西醫院生物醫學研究倫理委員會批準。
研究背景
本研究將在中國17家醫院開展，包括四川大學華西醫院、寧夏醫科大學總醫院、吉林大學第二醫院、鄭州大學第一附屬醫院、青海大學附屬醫院、甘孜人民醫院等網上補充資料二)．
合格標準
入選標準
根據中華醫學會骨科分會《骨關節炎診療指南(2018年版)》診斷為KOA的參與者28以及2012年美國風濕病學會製定的KOA診斷標準29符合以下條件才有資格參加:
≥40歲。
Kellgren-Lawrence二年級或三年級。30.
膝關節疼痛程度在11點數值等級(NRS)的4到6之間。
沒有明顯畸形的。
沒有參加另一個臨床試驗。
本試驗涉及的治療方案包括pemf、塞來昔布或對乙酰氨基酚耐藥。
不包括在膝關節置換手術的等候名單中。
獨立走動的。
排除標準
排除標準如下:
有其他關節疾病，如半月板撕裂等。
診斷為纖維肌痛或其他關節炎，如類風濕關節炎或炎症性關節炎。
過去6個月有膝關節手術或關節內注射史。
以前用脈衝磁場治療類似症狀
在入組前1周內接受非甾體抗炎藥、阿片類藥物、氨基酸葡萄糖或任何止痛藥。
有不穩定的藥物或精神疾病
對止痛劑如對乙酰氨基酚和非甾體抗炎藥不耐
程序
將從17家醫院的門診理療/理療診所或住院病房招募人員。所有潛在的參與者都將在每個站點由一名訓練有素的物理治療師進行篩選，該治療師負責篩選，並在進入研究前對參與者的分配進行盲測。同時，將向潛在參與者或其監護人解釋一般的研究過程以及參與者和研究人員的責任。了解目的並同意參與的個人將根據1964年赫爾辛基宣言簽署一份書麵的知情同意書(見在線補充材料三)．在同一天，將記錄人口統計數據、KOA的記憶和相關治療(如年齡、性別、體重指數、共病、症狀持續時間、以前的治療和手術)。在此之後，將由兩個盲法研究人員在每個位點收集基線的結果測量值(隨機分組前，T0)。在試驗中，兩位研究者還將收集幹預期間第三周最後一天(中期評估，T1)、隨機分組後第6周(幹預後評估，T2)、隨機分組後第10周(T3)、第18周(T4)和第30周(T5)隨訪的結果數據。圖1演示了研究的流程圖。
研究流程圖。ITT，意向治療;pemf，脈衝電磁場。
幹預措施
兩組的所有參與者都將被告知，在PEMFs的幹預過程中，無論機器是否工作，他們都不會有任何特殊的感覺，如疼痛、燒灼感、寒冷、麻木等。31出於倫理考慮，所有參與者將被允許服用對乙酰氨基酚和局部雙氯芬酸鈉凝膠，每天最多服用3克，作為救援藥物，需要記錄並在臨床評估前至少48小時禁止服用。
在幹預之前，所有參與者都將被告知使用的參數、pemf用於KOA的潛在問題以及與該設備有關的任何問題。在治療方案中，參與者將被安排坐在治療台上或仰臥位，並被要求彎曲膝蓋，在膝蓋下放置枕頭。在無菌條件和適當的監測下，pemf治療線圈將被放置在膝關節上。幹預組使用PEMFs的參數設置和模型在研究過程中不會改變。
PEMF組協議
PEMF組的參與者將被邀請使用PEMF設備，每天40分鍾，每周5天，共6周。該設備由中國四川Better Health公司生產，32已獲國家藥品監督管理局批準(注冊號:20162090198)用於KOA (圖2)．工作頻率設置在10 ~ 30hz之間，占空比設置在50% ~ 70%之間。該設備的總體功耗為160 VA，峰值輸出功率為50 W，產生治療性PEMF，強度在10到30 mT之間。該設備的操作係統由一個控製麵板控製，有27個或更多的型號，結合不同的參數。將產生電場的三個墊子直接放置在治療部位的上方，並將能量轉移到組織。在本研究中，模型的處理強度為30 mT，頻率為15 Hz。此外，參與者將被要求連續6周每天早上服用一粒安慰劑膠囊。為了保持盲性，安慰劑膠囊具有與塞來昔布相同的外觀。
脈衝電磁場裝置:(A)裝置應用圖，(B)操作機和(C)操作機以及在治療部位上方產生電場的三個墊子。圖由更好的健康公司所有，四川，中國。
藥物組方案
被分配到藥物組的參與者將接受類似的PEMF治療方案。為了使研究人員和參與者失明，偽PEMF設備將被設置為工作30秒，然後在不切斷電源和信號照明的情況下下降到無輸出模式。此外，藥物組的參與者將連續6周每天早上服用塞來昔布200mg。
結果
結果測量
主要結果:采用西安大略和麥克馬斯特大學(WOMAC)指數自我報告膝關節疼痛。33
次要結果如下:
使用WOMAC指數自我報告膝關節功能障礙。33
使用WOMAC指數自我報告膝關節剛度。33
在過去48小時內，NRS以“無疼痛”(記錄為0)和“最大疼痛”(記錄為10)為終末描述符的膝關節平均疼痛強度。34
生活質量由36項簡易問卷測量。35
6分鍾步行試驗測量運動耐力和客觀身體功能。根據美國胸科協會的指南，試驗將在室內進行。36在測試開始和結束時，臨床研究人員將記錄參與者的心率和外周氧飽和度。此外，測試結束時的努力程度將根據博格量表(Borg scale)的感知努力率來報告。37
與疼痛相關的災難性思維將通過疼痛災難性量表來衡量38為了反映個人如何體驗和管理疼痛，將使用日誌表記錄鎮痛藥物的使用。
根據標準，OMERACT-OARSI應答者指數顯示參與者對治療的應答。35 39
不良反應的發生率。詳細記錄每一個不良反應發生的過程，包括其原因、治療方法、結果以及是否被認為與幹預有關。如出現不良反應，將由現場研究人員上報牽頭醫院(四川大學華西醫院)的獨立數據安全監測委員會進行進一步治療和處置。
數據和樣本收集
在基線評估後的6周內，研究人員將每周通過電話聯係兩組參與者。如對所接受的治療有任何不便，將詢問。還將收集參與者的人口統計數據、病史和健康行為信息。在評估過程中，將對招聘率、出勤率和跟進率等指標進行監測和記錄。排除、參與率下降和參與者退出的原因將在整個試驗過程中被記錄下來。完成試驗的任何困難和障礙都將被記錄下來。在試驗期間，不良事件、藥物和其他醫療保健問題將使用日誌記錄。
隨機和分配
在簽署知情同意書後，合格的參與者將被隨機分配到pemf或藥物組，進行一對一幹預。采用計算機生成的隨機序列，由一名高級統計學家在四川大學華西醫院生物統計、設計、測量和評估中心操作，按招募順序進行分組隨機分組。將使用大小為4或6的隨機排列塊，以確保參與者平均分配到每個組。分配代碼將放在一個沒有參與試驗的外部研究協調員準備的有編號、密封和不透明的信封中。
基礎墊層
研究人員和協調員進行評估和數據收集，而統計學家對分配將是盲目的。結果測量的評估人員在招募前將接受培訓，並且不知道參與者的分組分配情況。研究假設也會對參與者進行盲化。在完成分析之前，統計學家對組分配是不知情的。
數據完整性和監控
為確保試驗執行的有效性和可信性，將成立獨立的數據安全監測委員會。成立了獨立的數據安全監測委員會，由一名主席、兩名獨立統計學家和三名醫學專家組成。該委員會應負責(1)監測個人在試驗中的安全;(2)裁決不良事件、嚴重不良事件和死亡，包括考慮與幹預的關係、作出醫療決定和提供基本治療，直至患者穩定;(3)在計劃的中期分析中審核療效數據(如果需要);(4)回顧患者的招募和退出。如果發現任何嚴重不良事件，監測委員會可以停止試驗。一旦樣本量達到50%，將在試驗期間進行數據質量審計。此外，數據將存儲在由四川大學華西醫院托管的安全服務器上的加密電子表格中，其中任何潛在的遺漏和錯誤風險都將被定期審查，然後導出到統計軟件中，由不了解分組分配的統計人員進行分析。本次試驗收集的所有數據將僅限於首席研究員、研究團隊特定成員以及使用數據庫後台或服務器的獨立數據安全監測委員會。 Results of this trial will be presented at conferences and published in the form of peer-reviewed journal manuscripts. All researchers in this trial will be considered as coauthors of future publications according to their contributions. The protocol of this trial will be posted on the website of the clinical trials registrations and the Human Research Ethics Committee.
統計方法
樣本大小
根據WOMAC疼痛的組間差異進行樣本量計算，使用來自類似研究的群體平均值和標準差來確定最小的臨床重要改善。9日12基於80%的冪次和5%的顯著性水平(單側檢驗)，選擇非劣效邊際為−0.48，12個40假設組間平均差異為0.89,pemf和藥物的標準差分別為基線6.6和2.8。考慮到20%的退出率，每個組的樣本量為214(共428名參與者)是必需的。使用PASS V.15.0 (NCSS)進行計算，使用重複測量設計中的手段測試。
統計分析
彙總統計將按照報告試驗綜合標準(CONSORT)進行計算和報告。將在描述性特征和基線結果測量之間測試各組之間的基線可比性。每個方案和意向治療(ITT)分析將由盲法統計學家進行。將主要使用每協議分析。根據OARSI指南，41將使用每個方案數據集(包括基線評估後參加≥3次訪問的隨機參與者)研究非劣效性。ITT分析將被認為是用完整的分析集對初級分析的靈敏度檢查，缺失的數據將用最後的觀測前移法進行補充。42定量數據將表示為平均值(SD)，並用百分比來描述名義數據。治療效果將通過組間分析的主要轉歸變化來評價，定量變量采用獨立t檢驗或方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和檢驗和χ2或Fisher的精確測試，以調整參與者的人口統計數據、疾病史和健康行為信息。兩組治療效果數據和結果指標之間的相關性將使用線性回歸分析。重複測量使用重複測量方差分析或廣義估計方程進行分析。在適用的情況下，多視角定性研究方法(如紮根理論43)將用於理解用戶體驗和參與幹預。建構主義基礎理論和關係倫理學的視角將指導定性分析的計劃。QSR NVivo V.12軟件將用於組織和存儲定性數據。如果存在不平衡因素，則進行分層或多因素分析。在進行分析之前，將在公共數據存儲庫上公布統計分析計劃。分析將由獨立的數據安全監測委員會的統計人員完成。
患者和公眾參與
在設計階段谘詢患者和保健專業人員，以確認pemf或藥物的潛在影響;這些病人谘詢的反饋決定了研究的主要結果和其他方麵。此外，從項目發展一開始就設立了一個谘詢委員會。研究的招募和實施將由每個研究地點的研究人員進行。
道德和傳播
倫理批準
協議實施前的任何修改將重新提交給四川大學華西醫院人類研究倫理委員會，協議的修改將在試驗登記處更新，並在傳播部分概述。根據國家衛生委員會和國際人用藥品技術要求協調委員會製定的臨床研究條例，本次試驗檢索數據的機密性和隱私性將受到保護。44 45本次試驗的最終報告或任何陳述將以彙總結果的形式呈現，其中個人參與者將無法被識別。
傳播和數據共享
該研究將根據CONSORT:隨機研究指南進行報告。自己的數據結果將通過與護士的訪談傳播給參與者。最終稿件將由前兩位作者完成，最終稿件的作者身份將取決於實際貢獻。研究結果將使用廣泛的傳播策略分發，包括在國際會議上口頭報告和在同行評議的國際期刊上發表。
試驗狀態
協議版本號和日期:V.3.0, 2021年3月31日。這項研究是在2021年構思和設計的。報名於2021年10月開始，預計於2022年12月結束。在準備稿件時，已有200多名受試者被納入研究。在投稿時，本研究的報名正在進行中。
倫理語句
發表患者同意書
致謝
感謝華西醫院CBDME的康德英教授及其同事在研究設計、樣本量計算等方麵提供的寶貴意見，並幫助製定統計分析方案。我們感謝所有參與本方案開發並將幫助收集本研究數據的醫院工作人員:陳文華，何飛(上海交通大學醫學院上海總醫院);田軍，舒清(武漢大學中南醫院);劉忠良，郭立新(吉林大學第二醫院);新疆醫科大學第一附屬醫院王寶蘭侯天臣;朱寧，王磊(寧夏醫科大學總醫院);唐強，朱魯文，任婷(黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院);何曉紅李夢雪(青海大學附屬醫院);鄧毅(龍泉市第一人民醫院);趙振根，李釗(綿竹市人民醫院); Biao Ma, Hong-Qiang Wei (Ya'an People’s Hospital); Dan Wu, Shi-Min He (Garze People’s Hospital); Shou-Qiang Wang, Qi-De Xiong (The No. 2 People’s Hospital of Yibin); Jin-Song Chen, Jian-Yong He (Mianyang Central Hospital).
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
X-NX和S-YZ貢獻相同。
貢獻者研究設計- x - nx, S-YZ, CH和LY。Writing-X-NX S-YZ。數據分析- h - zl和W-JY。PEMF發展- s - yz, K-PS, X-YW, HW和CZ。項目administration-CH。所有作者閱讀並批準最終稿。
資金國家自然科學基金項目(81972146 / CH, 82002393 / S-YZ)，四川省科技廳項目(2020YJ0210 / CH, 2021YFS0004 / 2021YJ0424 / S-YZ)，中國博士後科學基金項目(2020M673251)，四川省衛生健康委員會項目(20PJ034)，四川大學華西醫院項目(ZYGD18018 / CH, 2019HXBH058 / S-YZ)。
免責聲明資助方在本研究的設計、實施或報告中不起任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參考方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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