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摘要
簡介血管截癱是心髒手術後常見的並發症，與預後不良有關。盡管心排血量正常甚至增加，但其特征是難治性低血壓。其病理生理機製複雜，包括體外循環(CPB)和手術創傷引起的全身炎症反應。終末期心力衰竭(HF)患者發生血管麻痹的風險增加。CytoSorb吸附器是一種相對較新的血液吸附裝置，可以以濃度為基礎去除循環炎症介質。CytoSorb-HF試驗的目的是評估CytoSorb血液吸附在限製全身炎症反應和預防接受體外循環心髒手術的HF患者術後血管麻痹的效果。
方法與分析這是一項由研究人員發起的、單中心、隨機對照臨床試驗。在36例接受擇期心髒手術且預期CPB持續時間超過120分鍾的心衰患者中，將隨機分組接受CytoSorb血液吸附聯合標準手術治療或僅接受標準手術治療。主要終點是體外循環後phenlephrine挑戰時全身血管阻力指數的變化。次要終點包括炎症標誌物、舌下微循環參數和30天臨床指標。此外，我們將評估使用CytoSorb吸附器的成本效益。將在誘導後、體外循環後和術後第1天評估血管對苯腎上腺素刺激的反應性。在同一時間點，誘導前和術後第4天(共5個時間點)采集血液，記錄舌下微循環。研究參與者將被隨訪到第30天。
倫理與傳播該試驗方案由海牙代爾夫特萊頓醫學倫理委員會批準(METC LDD，注冊號P20.039)。試驗結果將發表在同行評審的醫學期刊上，並通過科學會議發表。
試驗注冊號NCT04812717．
- 心髒衰竭
- 心胸外科手術
- 成人重症監護
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是第一個評估CytoSorb預防心髒手術後體外循環心衰患者血管麻痹的療效的隨機對照試驗。
術後血管截癱與預後不良相關，這強調了對該並發症新的治療或預防方案的重要性。
除灌注師外，參與試驗的患者、臨床醫生和非臨床研究人員在分配治療時將進行盲法處理，以盡量減少潛在的偏見。
CytoSorb的作用也將在微循環水平上進行研究。
試驗隻涉及一個中心，這可能限製了結果的可推廣性。
簡介
血管麻痹症是心髒手術體外循環(CPB)後常見的並發症，發病率在5% - 47%之間，取決於被調查的人群和使用的定義。1 - 4它的特征是係統血管阻力(SVR)低，導致在正常或甚至增加心排血量(CO)的情況下嚴重低血壓，對血管升壓藥物的使用反應減弱或無反應。5該並發症與發病率和死亡率的增加有關，因此，對患者和醫療保健費用有重要的負麵影響。2 - 6
術後血管麻痹的確切病因尚不清楚。然而，人們認為其中涉及不同的機製。5血液暴露到CPB外表麵和手術創傷的結合引發全身炎症反應，這被認為是血管麻痹發展的一個原因。大量炎症介質的連續釋放導致血管收縮機製失活，同時激活血管舒張通路，可能導致全身低血壓和隨後潛在的器官損傷。7
接受體外循環心髒手術的終末期心力衰竭(HF)患者比非心衰患者更易發生血管麻痹。8更具體地說，據報道左心室射血分數< 35%-40%是體外循環心髒手術後血管麻痹的獨立預測因子。1 9先前存在的炎症增加，以及交感神經係統和腎素-血管緊張素-醛固酮係統的代償性慢性激活，可能是HF患者術後血管麻痹的發生原因。10 - 12
最近，我們在我們的機構進行了VASOR研究13HF患者血管對苯腎上腺素的反應減弱(α1-激動劑)與沒有心衰的患者相比。此外，我們發現在心衰患者使用CPB後，血管反應幾乎完全消失。我們推測，本研究結果反映了血管α可能的下調和/或脫敏1-腎上腺受體由於慢性內源性腎上腺素能刺激HF患者，因為它已經被記錄β1-腎上腺受體和β2-adrenoreceptors。14我們假設這種血管反應性的降低可能使心衰患者在心髒手術期間對全身炎症反應更加敏感。因此，最小化全身炎症反應可能是減輕這類患者血管麻痹症的治療策略。
CytoSorb吸附器(CytoSorbents Corporation, New Jersey, USA)是一種血液吸附設備，於2011年在歐洲獲得批準使用。這是一種一次性使用的設備，它含有聚合物珠，當血液流經設備時，聚合物珠會吸附細胞因子。該設備的使用已經在多項研究中進行了測試，報告了其在減少細胞因子和減少炎症方麵的安全性和有效性。15 - 17日然而，直到該方案撰寫之時，還沒有進行過任何研究來評估接受心髒手術的心衰患者使用CytoSorb的療效。
試驗目標
主要目的:評價在心衰心髒手術患者中使用CytoSorb在改善體外循環後血管反應性，從而預防術後血管麻痹的效果。
次要目標:
研究該裝置在減少炎症介質方麵的性能。
研究該裝置在改善臨床結果方麵的性能。
目的:探討該裝置在改善微循環方麵的作用。
調查使用該裝置的成本效益。
方法與分析
試驗方案按照“標準方案項目:介入性試驗建議”清單編寫18（在線補充文件1)．
試驗設計和研究設置
這是一項由研究者發起的、單中心、隨機對照臨床試驗，研究對象是接受體外循環心髒手術的心衰患者。該試驗將在萊頓大學醫學中心(LUMC)進行。
審判人口
計劃接受體外循環心髒手術且預期持續時間至少120分鍾的心衰患者將被考慮參與該試驗。詳細的納入和排除標準如下。
入選標準
診斷為心衰符合歐洲心髒病學會指南。19
左心室射血分數≤35%。
接受體外循環心髒手術，預期持續時間為120分鍾。
年齡≥18歲。
排除標準
精神上無行為能力。
應急操作。
術前需要加壓藥物支持和/或中、高劑量靜脈肌力性支持(>4 γ多巴酚丁胺或多巴胺)。
嚴重的三尖瓣返流。
每日使用硝酸甘油或硝酸異山梨酯。
使用α受體阻滯劑。
肝素誘導的血小板減少呈陽性，枸櫞酸局部抗凝是一種不可替代的抗凝方法。
血小板計數<20 × 109/ L。
隨機和盲目
患者將被隨機分成兩組，分別接受CytoSorb血液吸附和標準手術治療(幹預)或不接受CytoSorb標準手術治療(對照)，比例為1:1，采用隨機塊大小為4和6的隨機塊。隨機分配將在Castor EDC(荷蘭阿姆斯特丹)由負責的灌注師(JDVH)執行。Castor使用經過驗證的隨機塊隨機化模型，確保分配過程中的真正隨機性。患者、臨床醫生(外科醫生、麻醉師和其他從業人員)和非臨床研究人員在統計分析後才會對治療分配進行盲查。灌注師將把CytoSorb裝置(或沒有它)隱藏起來，不讓外科醫生和麻醉師看到。因此，在使用CytoSorb時，灌注師的致盲是不可實現的。將不使用偽設備。
麻醉和血流動力學監測
將采用標準化的麻醉方案。患者將使用靶控輸注的方式給予異丙酚、瑞芬太尼和舒芬太尼。不允許使用氯胺酮和七氟醚。為了測量主要研究參數係統性血管阻力指數(delta SVRi)的變化，所有患者都將接受肺動脈導管。導管將在誘導後放置，並將連接到一個先進的血流球監測係統(Edwards LifeSciences, Irvine, California, USA)。
幹預
CytoSorb裝置將由受過使用該裝置訓練的灌注醫師作為CPB主係統的並聯分流並入(圖1)．
體外循環係統中的CytoSorb集成。
學習時間點和程序
將評估所有試驗參與者在誘導後、體外循環終止後和術後第1天對苯腎上腺素刺激的血管反應性。采集血液樣本和舌下微循環評估將在同一時間點進行，此外，在誘導前和術後第4天(共5個時間點)。收集臨床結果直到術後第30天。試驗時間表可以在圖2．
試驗計劃。CPB，體外循環;第0天，手術當天;POD 1，術後第1天;POD 4，術後第4天;POD 30，術後第30天;SVRi:係統性血管阻力指數。在從重症監護室出院前，將記錄血流動力學參數。
去甲腎上腺素的挑戰
靜脈注射2µg/kg的苯腎上腺素(與VASOR研究的方法相同)，以測量其對SVRi、平均動脈壓(MAP)和其他血流動力學參數的影響。當治療醫師認為給病人使用血管收縮劑是不安全的，就不會進行挑戰。
血液樣本
在每個時間點，血液樣本將被收集到兩個10ml的試管中，分析炎症標誌物白介素(IL)-6、IL-8和IL-10。樣品將離心(1550 g, 10分鍾，4℃)，血漿和血清將保存在−80℃，直到分析。根據本研究結果，除預先指定的血液分析外，還可計劃進行其他血液分析。
舌下微循環
舌下微循環測量將使用事件暗場成像(Cytocam, Braedius Medical, Huizen, Netherlands)進行。在每個時間點，由兩名訓練有素的專業人員在每個患者的三個不同的舌下點記錄三個圖像序列。使用Massey和Shapiro提出的微循環圖像質量評分來評估每個微循環流量視頻剪輯的質量是否足夠。20.將使用完全自動化的MicroTools軟件和半自動化的自動化血管分析軟件V.3.2 (MicroVision Medical, Amsterdam, Netherlands)來獲取微循環參數。21日22每個點的三個測量值的平均值將被記錄下來。
研究參數
主要的端點
CPB後的δ SVRi伴苯腎上腺素挑戰(定義為苯腎上腺素注射後的SVRi減去挑戰前的SVRi)。
血管癱瘓的發生定義為持續需要血管升壓藥物(去甲腎上腺素≥0.2 μ g/kg/min和/或特利加壓素(任何劑量))，並伴有心髒指數(CI)≥2.2 L/min/m2術後3天內開始，至少連續12小時。
二次端點
術後第1天Delta SVRi伴苯腎上腺素挑戰。
加壓藥的總給藥劑量。
白細胞介素IL-6, IL-8, IL-10水平的變化。
舌下微循環參數的變化(微血管流量指數(MFI)、毛細血管密度、功能毛細血管密度、全血管密度、灌注血管比例、灌注血管密度、滾動白細胞、平均細胞速度、毛細血管壓積、紅細胞速度、異質性指數(用最高MFI減去最低MFI並除以平均MFI))。
CPB後及術後第1天，苯腎上腺素刺激後MAP的變化。
機械通氣數小時。
機械循環支持數小時。
術後腎髒替代治療數小時。
結束器官損傷(腎髒功能障礙)。
連續器官衰竭評估總分的變化。
使用的輸血產品數量。
使用的複蘇液量。
重症監護病房(ICU)的住院時間。
住院時間。
30天住院再入院。
全因死亡率。
主要成本效益參數
加壓藥的總給藥劑量。
使用的輸血產品數量。
使用的複蘇液量。
手術時間。
ICU住院時間。
住院時間。
其他研究參數
其他參數包括基線特征(如年齡、性別、EuroSCORE、共病、用藥)、圍手術期常規血值、其他血流動力學和氧合參數(如中心靜脈壓、MAP、CI、心率、卒中容量、右心室射血分數、混合靜脈氧飽和度、組織氧飽和度)、CPB和交叉夾夾時間。
樣本量計算
主要終點為CPB後伴有苯腎上腺素挑戰的SVRi增量。每個治療組中17名患者的樣本量將有90%的能力檢測到平均值為400 dyn s/cm的差異5假設通用SD為350 dyn /cm523當使用0.05雙側顯著性水平時。為了彌補由於血管收縮試驗失敗而可能造成的數據丟失，每組將增加1名患者，因此總樣本量為36例。
統計分析
意向治療原則將應用於所有的分析。不遺漏任何結果數據。所有分析將使用IBM SPSS Statistics for Windows, V.25.0 (IBM公司，Armonk, New York, USA)進行。p值<0.05被認為具有統計學意義(雙麵)。
一級和二級療效分析
對於主要和次要連續端點的比較，在適當的情況下，將使用獨立樣本的Student’s t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。對於不連續端點，Pearson χ2在適當的情況下，將使用Fisher’s exact檢驗。縱向數據將使用線性混合效應模型方法進行分析。
成本效益分析
將進行成本分析，估算在LUMC住院期間的費用。費用將包括使用CytoSorb、抗利尿藥物、輸血產品、使用的複蘇液量、手術時間、ICU住院時間和非ICU住院時間。CytoSorb設備和藥物將使用市場價格進行估值。對於其他醫療保健，將使用荷蘭指南中的參考價格進行醫療保健方麵的經濟評估。此外，將對CytoSorb的使用成本與術後血管癱瘓的發生進行成本-效果分析(“每個預防的血管癱瘓患者的成本”)。
患者和公眾的參與
患者和公眾不參與試驗，包括試驗設計、實施、評估和傳播。
倫理與傳播
目前的試驗方案由萊頓海牙代爾夫特醫學倫理委員會(荷蘭語:萊頓海牙代爾夫特醫學倫理委員會(METC LDD)批準，注冊號為P20.039)。初步試驗方案於2020年11月27日獲得批準。在患者登記之前，該方案進行了修訂，納入了舌下微循環測量，2.0版本於2021年8月13日獲得METC LDD批準。試驗將根據《赫爾辛基宣言》(2013年10月)和《涉及人體受試者的醫學研究法案》(荷蘭文:Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO))和《良好臨床規範》進行。後續的方案修正案將提交給METC LDD，並在ClinicalTrial.gov上注冊。LUMC有一項責任保險，此外還有一項醫學研究課題保險，這兩項保險都符合世界氣象組織的規定。
招募及同意
符合資格的患者將收到有關試驗的口頭和書麵信息，並將給予至少24小時的考慮時間(在線補充文件2)．參與將是自願的，並將在手術前一天獲得首席研究員(MP)或手術醫生的書麵知情同意。研究參與者可以在任何時候撤回他們的同意，而不會產生任何後果。在數據收集開始前退出的個人將被替換。
數據管理
數據的處理符合通用數據保護條例(荷蘭語:Algemene verordening gegevensbescherming)。數據收集將采用化名，代碼密鑰將存儲在LUMC的安全服務器上，並每天備份。試驗數據將存儲和維護在Castor EDC中創建的數據庫中。Castor EDC符合ICH E6 (R2)《良好臨床實踐》。每個參與試驗的人都將擁有自己的賬戶和用戶權限，有權訪問數據。進行數據質量檢查的人員將享有閱讀權。在整個研究期間，數據監測由LUMC良好研究實踐部門的獨立監督員提供。
安全監測和不良事件
由於這是一項在預期患者人群中評估ce標記醫療設備的臨床試驗，且沒有已知的設備相關並發症，因此不認為有必要成立數據安全監測委員會。嚴重不良事件(SAE)將通過門戶網站ToetsingOnline在負責調查人員首次了解SAE後7天內報告給METC LDD。記錄不良事件和方案偏差。首席研究員將每年向METC LDD提交一次試驗狀態摘要，包括SAE報告。
傳播
這項試驗的結果將發表在同行評審的醫學期刊上，並在科學會議上發表。經識別(包括患者代碼)的試驗數據集將根據合理要求向首席研究員提供。LUMC和接收機構之間的數據傳輸協議將涵蓋數據的傳輸。
試驗狀態
第一名患者於2021年10月27日參加了試驗。由於COVID-19大流行，目前學習報名有限。在正常情況下，預計招募率約為每個月兩名患者。
討論
血管截癱是終末期心衰患者心髒手術後的嚴重並發症。在我們機構最近的回顧性研究中，血管截癱發生在接受體外循環心髒手術的心衰患者的19%-23%，這取決於所研究的(亞)人群，並且是死亡率的一個重要因素。6終末期心衰患病率的增加和這一患者群體更多手術選擇的出現強調了開發預防或治療這一術後並發症的新策略的重要性。CytoSorb吸附器是一種能夠去除循環炎症介質的血液吸附裝置，在各種患者群體中顯示出有希望的結果。然而，在本研究方案撰寫之前，還沒有研究對接受體外循環心髒手術的終末期心衰患者使用CytoSorb的療效進行測試。因此，通過這項隨機對照臨床試驗，我們旨在研究CytoSorb在預防血管麻痹和改善這一脆弱患者群體的臨床結果方麵的療效和成本效益。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者MP和OP提出了研究的概念。OP、EFB、RRB、JHNL和MP起草了協議。MP獲得了資金。JDVH為非灌注醫師設計了盲法。OP、EFB和BJAM編寫了一、二次療效分析的統計分析方案。WBvdH編寫了成本-效果分析的分析方案。OP、EFB、RRB、JDVH、JHNL、SLMAB、MSA、WBvdH、BJAM、CI、RJMK和MP對協議的完善做出了貢獻，並批準了最終稿。
資金該試驗由Zabawas基金會和CytoSorbents Europe GmbH提供資金支持。這兩家資助者都沒有參與試驗設計。數據收集、分析、結果解釋和傳播將由試驗調查人員獨立完成，不受CytoSorbents Europe GmbH的任何潛在利益衝突影響。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
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