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介紹美羅華(RTX)和環磷酰胺(本體)有效地結合使用與類固醇誘導緩解治療患者antineutrophil胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)。多項研究表明,影響實現(臨床)緩解複發的頻率和嚴重程度都是等價的療法,但有積累的長期安全性數據RTX可能超越本體。RTX與低劑量的幕布(LD-CYC)一直在研究隻有少數不受控製的隊列研究,臨床緩解期和有利的複發率較低的免疫狀態很快實現。在這個隨機對照試驗中,我們的目標是調查是否聯合治療(RTX + LD幕布)優越與RTX標準治療相比。
和分析方法本研究是一個開放的、多中心、1:1隨機、前瞻性研究與普遍的疾病,患者AAV定義為主要器官的參與,也就是說,腎髒、肺、心髒和神經係統。總共100名患者將隨機1:1,緩解接受誘導治療的護理標準(RTX)或聯合治療(RTX + LD幕布)除了類固醇和武器都是緊隨其後的是維護RTX再處理(根據b細胞和ANCA狀態)。我們的主要結果是再處理的數量維持臨床緩解期2年以上。次要結果相關臨床指標、安全、生活質量和免疫反應。
道德和傳播這項研究已經收到了醫學倫理委員會批準,萊頓大學醫學中心(P18.216 NL67515.058.18,日期:2019年3月7日)。這項試驗的結果(正麵和負麵)將提交相關發表在同行評議的出版物和關鍵的發現發表於國家和國際會議。
試驗注冊號碼NCT03942887。
- 免疫學
- 腎髒學
- 腎小球腎炎
- 風濕病學
- 臨床試驗
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本研究的優點和局限性
這項研究的力量是著名的開放研究的設計和使用,通過研究藥物(利妥昔單抗(RTX)和環磷酰胺(本體))使這項研究很容易實現和操作接近真實的臨床實踐。
本研究的另一個優點是預定義的按方案分析旨在評估聯合治療的不同影響RTX +低劑量的本體,而隻RTX。
研究限製是使用定製RTX策略作為維持治療,這不是標準的做法。
介紹
Anti-neutrophil胞質抗體(ANCA)相關血管炎(AAV)是一種係統性自身免疫性疾病的特點是毛細管炎或小血管血管炎和最嚴重的表現是腎衰竭,肺出血和大腦炎。肉芽腫病與polyangiitis (GPA)和微觀polyangiitis (MPA)是AAV的兩個實體。當前國家指南建議(國際米蘭),除了類固醇治療,使用環磷酰胺(本體)或利妥昔單抗(RTX)誘導緩解治療和RTX或咪唑硫嘌呤作為維持治療。1 - 3前一個隨機對照研究誘導緩解治療相比RTX其次是安慰劑,口服大劑量本體,其次是用藥維持治療。治療策略都相當於對持續完全緩解,複發的頻率和嚴重程度的複發。4AAV與水平密切相關的病理生理學對proteinase-3 ANCAs (PR3)或髓過氧化酶(MPO)。5因此,b細胞耗竭與RTX成功應用在患者AAV誘導和維持治療6 - 8和越來越多的作為誘導治療在荷蘭。9即使在一群患者複發GPA或者MPA很大一部分患者達到完全緩解與RTX誘導緩解治療。10此外,有數據顯示的長期安全性RTX可能超越本體,11這導致了第一次指南推薦RTX誘導緩解治療AAV本體。12
很少有研究調查了臨床效果RTX結合本體的誘導緩解治療策略。在一個不受控製的隊列(CycLowVas研究)的組合RTX 6低劑量注入的500毫克的本體(LD-CYC)臨床緩解期和有利的免疫狀態迅速(即平均20周)較低的複發率。13類似的積極觀察出現在另外兩個不受控製的群體。14日15從安全的角度來看,利率的感染和hypogammaglobulinaemia RTX + LD幕布後比較與其他研究包括最近的一個分析的患者與多次RTX AAV撤退。13日14此外,沒有多餘的惡性腫瘤是觀察,符合最近的回顧性分析表明AAV RTX對待患者有一個類似與普通人群惡性腫瘤的風險。11這個安全性是有益與已知的癌症風險增加相比高累積賽克劑量有關。16綜上所述,RTX LD-CYC相結合是一種很有前途的小說在患者AAV治療策略。13日14
以前的研究也表明,誘導緩解治療經常單獨使用RTX(75%的患者)需要再處理與RTX(作為維持治療)來控製疾病活動和預防嚴重疾病(早期)耀斑。17日一個固定的(6月)與RTX redosing方案患者誘導緩解治療後本體,被證明是比往常一樣,標準的護理與用藥維持治療。21日22以後“量身定做”redosing方案(基於ANCA水平和b細胞的重新)與患者誘導緩解治療後RTX本體或RTX等效功效作為複發預防策略時避免過度治療和降低整體治療費用。23另一項最近的研究顯示的優越性RTX相比,硫唑嘌呤作為維持治療預防疾病複發在RTX患者誘導緩解治療前曆史的複發。10日24
裁剪RTX再精製免疫參數直接影響的基礎上,如果誘導緩解治療有益影響患者AAV的這些免疫參數,減少RTX再處理是必要的。有更強的免疫效果預期當RTX結合本體,根據微分對免疫係統的影響。RTX耗盡autoantibody-producing b細胞的前身,而本體則一般細胞毒性的影響,例如,中性粒細胞、淋巴細胞和autoreactive T細胞。25因此,鑒於RTX再處理遵循B-cell-levels ANCA-levels,目前的研究的零假設是,更少的需要“量身定做”再處理後維持治療緩解感應RTX + LD節律,與目前的標準治療相比隻有RTX。
研究這一假說的持久緩解我們設計ENDURRANCE試驗作為第一個隨機對照試驗比較RTX + LD本體,緩解誘導療法與單獨RTX目前的標準治療。主要結果將RTX數量再精製ANCA量身定製的和/或b細胞水平,這是一個讀出檢測潛在的更深刻的免疫學和臨床緩解RTX + LD賽比RTX孤單。
方法和設計
研究設計
這項研究是一個開放的、多中心(大學和非大學醫院),1:1,前瞻性研究中,100名患者被隨機RTX + LD本體或RTX孤單。研究的持續時間是104周AAV將評估患者的數量RTX再處理需要維持2年臨床緩解,定製的b細胞和ANCA狀態和臨床狀態。招聘2019年4月開始,預計竣工日期是2025年4月。
值得注意的,這項研究開始作為一個單中心研究47個病人和一個主要的目標免疫端點(- ANCA狀態後24周)。它改變了這個多中心研究與臨床端點在2021年由於推進的見解和相當大的興趣從其他醫院immunomonitoring和這項研究的臨床結果。
病人和公眾參與
患者或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播我們的研究計劃。
研究人群
詳細的列出包含和排除標準表1。簡單,病人必須與一個成年人(≥18年)anti-PR3或anti-MPO積極的GPA和MPA,誰需要誘導緩解治療因為普遍的疾病。我們定義的普遍疾病參與下麵的主要器官之一:腎髒、肺、心髒或神經係統。排除患者是一個不可接受的醫療風險和病人透析或血漿置換12周之前或在篩選或> 3000毫克的甲基強的鬆龍檢查前4周。
研究治療
病人將隨機獲得的標準護理有或沒有LD-CYC注入(圖1)。
的示意圖表示研究治療計劃。ANCA, antineutrophil胞質抗體;賽,環磷酰胺;MP,甲基強的鬆龍;否定、消極;pos、積極;pred強的鬆;RTX,利妥昔單抗;w,周。
標準治療
標準治療由RTX、脈衝類固醇和口服類固醇。RTX誘導緩解治療包含1000毫克RTX(或為)在第一周和第二劑量1000毫克14天後。每次輸液前RTX患者接受靜脈注射甲基強的鬆龍100毫克(除非與脈衝同時服用類固醇)和口服對乙酰氨基酚1000毫克和靜脈clemastine 2毫克。脈衝類固醇由一至三脈衝500毫克甲強龍,最大累積劑量為3000毫克,考慮到12周之前篩選。將脈衝類固醇後,口服強的鬆。推薦的圓錐形所示表2。
幹預
除了標準的護理,患者在幹預的手臂將收到一個共有六注入LD-CYC 500毫克靜脈注射間隔2周。每次輸液前,granisetron將管理防止惡心。
維持治療
患者在治療武器將收到一個定製方案靜脈RTX 500毫克再處理下列條件之一時遇到了誘導緩解治療後(也就是12周以後)和臨床緩解實現:CD19 +計數> 5×106細胞/ L, ANCA再現(如轉換從消極到積極的)或者ANCA-ELISA單位從先前的低點翻了一倍。與RTX研究專門治療後可以繼續或病人可以轉用另一種免疫抑製方案。這個決定是治療醫生的自由裁量權。
搶救治療
受試者隨機RTX治療可以選擇接收LD-CYC注入根據研究協議如果治療失敗。治療失敗的定義是複發、難治性疾病或沒有能力完成RTX兩次1000毫克。複發被定義為疾病的惡化,以前後達到緩解(伯明翰血管炎活動評分(bva) = 0),要求reinduction療法包括:(1)一個或多個重大項目bva或(2)三個或更多小物品在bva或(3)一個或兩個小物品在bva記錄兩個連續的訪問學習。難治性疾病被定義為(1)不變或增加bva後4周內開始治療或(2)不到50%減少bva開始後6周內的治療或(3)慢性,堅持疾病活動開始後12周內治療或(4)治療反應不足需要一個開關在藥物治療醫生。
伴隨藥物
在開始治療的免疫抑製治療,除了研究方案,必須撤銷之前收到RTX或LD-CYC靜脈注射。在研究過程中禁止任何伴隨免疫抑製劑除了口服給藥和靜脈注射類固醇和關節內注射。同時,禁止使用活疫苗和調查藥劑在研究過程中。
適當的預防性治療,強烈建議在研究過程中,包括卡式肺預防,預防骨質疏鬆症、惡心預防和gastroprotection。Antiproteinuric特工,他汀類藥物和非甾體抗炎藥是允許的。如果一個女性患者的生育潛力,建議適當使用有效的避孕措施。
研究端點
該研究的主要終點是RTX的數量再處理需要維持2年臨床緩解,基於CD19 + b細胞狀態和ANCA狀態,雙臂。
次要目標是評估安全、生活質量,臨床反應和免疫反應。安全是評估通過記錄不良事件根據世衛組織毒性標準,傳染性事件,嚴重的過敏症或輸液反應和惡性腫瘤。按照良好的臨床實踐指南,嚴重不良事件和疑似意想不到的嚴重不良反應(SUSARs)據報道,醫學倫理委員會萊頓海牙代爾夫特(METC-LDD)。生活質量將評估AAV-PRO (AAV patient-reported結果)問卷和SNOT-22 (sino-nasal結果測試)問卷。
臨床疾病活動端點將由bva評估分數,血管炎損傷指數(VDI)分數和醫生全球評估分數。此外,伴隨免疫抑製劑,從而緩解和複發率和臨床生物標誌物包括腎功能將記錄和評估。標準中列出了用於緩解和複發表3。持久的免疫反應將被錄音的時間來評估一個ANCA負麵測試的高質量ELISA,記錄時間ANCA返回(定義為血清轉化積極在至少兩個連續的訪問或翻倍的ANCA血清水平與以前相比達到了最低點)和記錄的b細胞耗竭時間檢測b細胞的重新定義為時間高於標準的檢出限流式細胞術。
統計分析
估計樣本量的研究中,我們提取RTX的數量從兩個大的再處理,代表每個研究部門研究。我們使用RTX MAINRITSAN-2審判的再處理的控製臂和數據ANCA的消極和b細胞耗竭CycLowVas研究發明的手臂。13日23RTX + LD本體,估計平均2年的再處理在1.86而RTX估計3.06再處理。估計SD為2.13,研究需要以1:1比例隨機選擇100例AAV在每個治療手臂實現權力的意義α為0.05 80%。進一步證實了我們的目標研究人口規模,我們還證實,當使用泊鬆回歸分析,研究人口規模100名患者有充分的超過90%的高功率檢測不同治療武器。
人口統計數據和基線特征概括為連續變量,如正態分布均值和SD,如果值和差的非正態分布。對於離散變量(如種族和性別)將總結的數據比例(百分比)。一般來說,連續數據未配對的學生的學習任務將被用來計算正態分布差異組數據或Mann-Whitney U為非正態分布數據測試。的χ2測試將被用來比較一分為二團體之間的結果。kaplan meier曲線將繪製時間事件分析(例如,ANCA消極,時間ANCA再現)。
道德和傳播
審判將根據國際會議協調,良好的臨床實踐指南和其他所有適用的監管要求和遵循的道德原則都源於《赫爾辛基宣言》。
這項研究已經收到了醫學倫理委員會批準,萊頓大學醫學中心和所有協議修正案將注意這個委員會。監控和審計將每年兩次和數據監測委員會沒有必要根據危險因素。保險是用於臨床試驗的患者從審判參與受損。
書麵知情同意將獲得所有的病人和所有病人將有權隨時退出研究在審判。將保護保密的數據和生物材料編碼協議,每個參與者將獲得一個具體的數字。所有醫療信息、血液和尿液樣本將編碼之前收集、使用、存儲和發布。
研究信息將被公開www.clinicaltrials.gov,本次試驗的結果(正麵和負麵)將提交相關發表在同行評議的出版物和關鍵的發現發表於國家和國際會議。本文符合標準協議項目:建議介入試驗對協議的建議報告。
討論
本研究旨在表明一個更持久的免疫聯合治療後緩解RTX + LD本體,比在RTX孤單。RTX誘導治療被選為標準的護理,因為它是在多個指南推薦,甚至表現出高複發患者AAV功效。1 2 10 26有很強的免疫原理來研究RTX和本體,因為他們的微分效應在b細胞譜係。25這種有利的免疫狀態也在三個不受控製的試驗。13 - 15如果我們的研究證實的假說更持久免疫緩解,聯合治療將導致減少數量的定製RTX再處理仍在臨床緩解。然後,這將證明RTX的組合+ LD本體,至少相當於RTX獨自在功效在誘導緩解和預防複發少RTX再處理。因此,本研究將有助於優化患者的治療策略AAV具有成本效益和潛在的治療。然而,很明顯,成本效益取決於當地的醫療機構來確定潛在的減少RTX注資將大於附加本體,注入的初始成本。此外,本研究也將有助於洞察RTX維護RTX-based緩解誘導治療後的影響。目前,RTX出眾的功效作為維持治療緩解後隻是演示了通過本體21和一些研究正在調查的功效RTX維護與RTX達到緩解後。24
目前,這是第一個隨機對照試驗比較誘導緩解治療和RTX + LD本體,隻RTX相結合。直到現在,這種組合研究在三個不受控製的群體。13 - 15由於缺乏對照組和隨機比較是不可能的任何標準的護理治療的結果。然而,這些試驗證明了有利的免疫狀態,並表明,組合是安全的。13 - 15明確演示的效果添加LD-CYC注入RTX誘導緩解治療,幹預治療是完全一樣的標準護理治療。的劑量500毫克的本體,六次被選為符合使用的劑量CycLowVas審判。13這是低於通常的累積劑量- g的本體,誘導緩解治療(沒有添加RTX),這樣可以減少長期毒性的風險與更高的累積劑量有關。16誘導治療結合相對快速逐漸減少類固醇,因為它被證實兩組可以使用減少累積劑量的強的鬆當結合RTX +本體。13日14類固醇劑量和逐漸減少可以根據自由裁量權調整治療醫生和累積劑量的分析作為一個次要結果。
在前麵的不受控製的研究RTX +幕布後的維持治療緩解感應沒有定義,大多數病人收到咪唑硫嘌呤或黴酚酸酯作為維持治療。在這個實驗中,誘導緩解治療後麵都有一個定製RTX方案結合強的鬆逐漸減少。RTX的再處理將定製的基礎上ANCA滴定度和b細胞計數。盡管ANCA滴定度和b細胞數量不建立生物標記,這些參數的預測價值仍在不斷發展之中,他們可以安全地用於裁剪RTX MAINRITSAN-2試驗證明。23日27此外,患者達到RTX誘導治療後緩解,沒有ANCA滴定度和b細胞數量被證明具有較高的陰性預測值複發預防潛在的預防複發的患者接受治療或失敗。27值得注意的是,與MAINRITSAN-2試驗相比,沒有固定RTX注入將在6個月,因為我們的感應治療RTX已經誘導b細胞耗竭。在這項研究中我們將監控ANCA滴定度和b細胞計數每8周,這比MAINRITSAN-2試驗更頻繁。23
RTX的總數再精製留在緩解將本研究的主要終點。支撐本研究的理論基礎是假設聯合治療RTX + LD本體,將導致一種改進,更快和更持久的感應與“更深”免疫緩解緩解。如果這個表達的零假設是正確的,這將是一個緩解國家不再消耗的b細胞和再回歸ANCA滴定度。隨著再精製protocollary基於這些免疫參數,再處理的數量將是一個客觀的結果來測試這個假說。大耀斑的發生率2年隨訪期間預計將低,因此不適合主要終點證明優越的耐用免疫緩解。當然,臨床狀態,包括耀斑,將記錄為次要結果和經常評估在第一個月的治療。
對樣本量的計算旨在證實的優越性RTX + LD本體,我們我們的計算基於數據的定製RTX MAINRITSAN-2試驗和報告數據的再處理b細胞計數和ANCA CycLowVas審判的滴定度。13日23考慮到還沒有大,控製研究已經發表在RTX維持治療緩解後誘導RTX-based方案,一些假設。控製杆,需要強調,MAINRITSAN-2誘導緩解與本體和患者不b細胞耗竭開始煽動的維持治療設計啟動維護RTX輸液治療。23因為病人在ENDURRANCE研究預計將b細胞耗竭達到緩解時,維持治療是不會自動啟動RTX注入但定製根據研究協議。對樣本量的計算,這是不公平的隻是減去一個為每個病人輸液,因為它將影響免疫參數主要終點,因此,以下RTX注入的頻率。
之間的異質性與普遍疾病患者AAV很難指定子組的結果或特定的病人。目前,有一個關於證據差距RTX在嚴重腎功能衰竭患者的療效和MPO積極AAV患者。與大審判,6患者表皮生長因子受體低於30毫升/分鍾將包括在這項研究中,這將提供更多的信息到功效或RTX-only這個群體。研究互訪頻繁在感應這種治療可以放心安全的研究,有可能切換到救援療法在必要的時候。因為該研究不是瞎了,有風險,醫生可能會更傾向於增加RTX-arm病人的治療,但是由於研究協議允許醫生補充療法在自己的自由裁量權和臨床決策,這是與現實生活中的實踐。在RTX-arm治療失敗的患者有機會收到LD-CYC搶救治療。在研究結束時,我們將執行意向性治療分析,比較兩種治療的療效武器和按方案分析研究影響免疫參數,修正與LD-CYC增加標準的手臂。此外,由於分層隨機,我們將能夠比較療效分別為MPO和PR3積極hiv病人的治療方案。關於患者需要透析或血漿置換,不將收集新的信息,因為這些患者在篩選排除在外。
在篩選,選擇偏見可能發生如果醫生決定不包括最嚴重的患者AAV在這項研究中,但對待他們RTX +本體之外的審判,因為RTX和本體都是常見的治療AAV。因此,特別注意給徹底的識別研究病人的人口來源選擇在招聘在這項研究中。
總之,ENDURRANCE研究是第一個隨機對照試驗比較誘導緩解治療RTX + LD本體RTX,緊隨其後的是一個RTX量身定做方案基於免疫參數。如果聯合治療會導致減少RTX再處理這將證明RTX + LD本體,能夠誘導更耐用比RTX治療免疫學和臨床緩解的狀態。這將導致更少的RTX和本體,毒性,減少慢性損傷,患者負擔,並可能減少治療費用。
倫理語句
病人同意出版
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推特@LuvacsL, @LuvacsL
埃德和JRvL同樣起到了推波助瀾的作用。
調整通知本文已經被修正,因為它第一次出版。作者勞拉年代麵包車大壩”一直是在作者署名。
貢獻者YKOT和TR發起這項研究而設計的。艾德,JRvL和YKOT參與研究開發協議,準備提供的手稿及其後續修訂和最終批準的版本出版。OWB, AR, JTJ DS、HHFR BvD, WJB CvK和小手稿提供了重要的反饋。所有作者同意負責所有方麵的工作在確保相關問題的準確性或完整性的任何部分工作適當的調查和解決。所有作者出版批準了最終版本。
資金YKOT的工作是由荷蘭科學組織和荷蘭腎髒基金會(KJPB12.028和17 okg04)。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。