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摘要
目標確定運動控製步行鞋在減輕膝關節外側骨關節炎(OA)患者行走時的膝蓋疼痛方麵是否優於中性步行鞋。
設計參與者盲法和評估者盲法，比較有效性，優越性隨機對照試驗。
設置澳大利亞墨爾本。
參與者來自社區和誌願者數據庫的有症狀的x線側脛股骨關節炎患者。
幹預參與者被隨機分為運動控製鞋組和中性鞋組，並被建議在6個月內每天穿6小時。
主要和次要結果測量主要結果是6個月時前一周行走時平均膝關節疼痛的變化(11點數值評分量表(NRS)， 0-10)。次要結果包括膝關節疼痛、身體功能、生活質量、參與者感知的疼痛和功能變化以及身體活動的其他測量。
結果我們計劃招募110名參與者(每隻手臂55人)，但由於covid -19相關影響，在招募40人(n=18雙運動控製鞋，n=22雙中性鞋)時停止招募。所有40名參與者完成了6個月的隨訪。沒有證據表明運動控製鞋在疼痛的主要結果方麵優於中性鞋(組間平均差異0.4 NRS單位，95% CI−1.0至1.7)，也沒有任何次要結果。兩組間出現不良事件的參與者數量相似(運動控製鞋:n= 5,28%;中性鞋:n=4, 18.2%)，次要。
結論運動控製鞋在改善有症狀的脛股外側關節骨性關節炎患者行走時的膝關節疼痛方麵並不優於中性鞋。對於這個重要但研究不足的膝關節骨性關節炎亞組，需要進一步的研究來確定有效的治療方法。
試用注冊號ACTRN12618001864213。
- 膝蓋
- 風濕病學
- 臨床試驗
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。支持本研究結果的數據可根據合理要求從通訊作者處獲得。
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
我們采用穩健的隨機臨床試驗設計，盲法參與者和評估者。
我們的結果具有很強的臨床特性，並被國際骨關節炎指南推薦用於膝骨關節炎臨床試驗。
我們納入了敏感性分析，以評估我們的研究結果在假設完全堅持穿鞋時是否會發生變化。
由於covid -19相關影響，我們沒有達到預期的樣本量，因此我們在主要結果中檢測臨床相關組間差異的能力下降。
簡介
膝骨關節炎(OA)是一種常見和痛苦的疾病，也是全球殘疾的主要原因。1這種疾病是慢性的，無法治愈;因此，膝關節骨性關節炎患者別無選擇，隻能自我管理病情。因此，關於自我管理的建議是保守治療的基石，另外還有鍛煉和控製體重。2 3由於異常的生物力學是骨性關節炎發病機製的核心，４ ５臨床指南提倡臨床醫生提供關於“合適”鞋子的建議，作為膝關節骨性關節炎核心治療的一部分。2 - 6然而，臨床試驗沒有足夠的證據來指導人們選擇鞋子。由於在這一領域缺乏可靠的臨床試驗，國際OA組織和美國骨科醫生學會呼籲將鞋類試驗作為OA研究的優先事項。2 6 7
迄今為止，所有針對膝關節骨性關節炎的鞋類臨床試驗都針對膝關節內側骨性關節炎患者，這可能是因為脛骨股內側腔室比外側腔室更容易受到骨性關節炎的影響。8然而，10%-55%的膝關節骨性關節炎患者在外側TF關節有影像學上的骨性關節炎改變，8 - 12有證據表明，在混合性室室性骨性關節炎患者中，同時存在的外側TF骨性關節炎與更嚴重的膝關節疼痛有關。13重要的是，在膝關節內側骨性關節炎患者中，生物力學幹預的目的是將關節力分布從內側轉移到外側TF室。然而，外側膝骨性關節炎患者的目的是將力從外側室轉移到內側室室。與內側TF OA相比，評估外側TF OA患者非手術治療的研究很少。特別是，迫切需要評估專門針對這一側翼TF OA亞組的獨特生物力學需求而設計的生物力學幹預措施的臨床試驗。
生物力學研究表明，在患有膝關節內側骨性關節炎的患者中，中底橫向僵硬的鞋子會將膝關節負荷從內側轉移到外側TF室。14相反，中間鞋底堅硬的鞋子，如“運動控製”鞋，會將膝蓋負荷轉移到中間的TF區，15日16可能伴隨著橫向TF室負荷的減少。因此，運動控製鞋有可能改善側膝骨性關節炎患者的症狀。雖然沒有隨機對照試驗(RCT)評估運動控製鞋對外側室室膝關節骨性關節炎患者症狀的影響，但有一些間接臨床研究表明它們可能是有效的。一項對30名有症狀的放射學側膝骨性關節炎和雙側膝外翻畸形的女性進行的小型研究發現，穿內側楔形鞋墊(其對外側TF關節負荷的生物力學影響與運動控製鞋相似)17)每天穿3-6小時，疼痛和其他症狀在8周內得到了更大的改善。18因此，有必要進一步研究運動控製鞋對膝關節外側骨性關節炎患者的影響，以幫助為國際骨性關節炎臨床指南中的鞋類建議提供信息，並指導這一重要但研究不足的骨性關節炎亞群的臨床實踐。
本研究旨在評估運動控製鞋在改善側膝骨性關節炎患者症狀方麵的有效性。我們假設，在6個月的時間裏，與穿中性步行鞋相比，穿運動控製鞋可以更大程度地減輕步行膝關節疼痛。
患者與方法
設計
這是一個兩臂、參與者盲法和評估者盲法、實用主義、比較有效性、優越性的隨機對照試驗。它在澳大利亞新西蘭臨床試驗注冊中心(ACTRN12618001864213)進行了前瞻性注冊，並且該方案已經發布。19參與者提供知情同意。
參與者
社區參與者(澳大利亞墨爾本)通過廣告招募，包括有針對性地邀請我們的研究誌願者數據庫中已知放射學診斷為外側膝關節OA的參與者。參加者年齡在50歲以下;在11分數值評定量表(NRS)中報告了前一周行走時的平均膝蓋疼痛> - 4;輕度、中度或重度放射學膝關節骨性關節炎(Kellgren and Lawrence (KL) 2-4級)20.；使用x線圖集確定外側TF關節間隙變窄程度大於內側21(其中0級=無狹窄，1=輕度狹窄，2=中度狹窄，3=嚴重狹窄)。報告膝蓋疼痛時間<3個月的參與者被排除在外;最近(過去6個月)或計劃(未來6個月)做過膝蓋手術;或目前使用足部矯形器、腳踝/膝蓋支架、定製鞋或其他經常穿的鞋子，這些鞋子會限製他們每天至少6小時穿分配的研究鞋(例如工作靴)。對於雙側膝蓋符合條件的參與者，最痛的被認為是研究膝蓋。完整的排除標準在已公布的方案中。19
隨機化和掩蔽
參與者按1:1的比例隨機分配。隨機化計劃由生物統計學家編製，隨機分組大小為6-12，並按KL等級2、3或4進行分層。分配是使用密碼保護軟件(REDCap)隱藏的，並由一名沒有參與招聘或結果評估的研究人員披露。參與者被蒙蔽，隻被告知該試驗是比較兩種市售步行鞋對膝關節骨性關節炎症狀的影響。我們沒有透露調查中的假設或特定的鞋類風格/特征(即運動控製和中性鞋)。由於參與者是盲法，主要和次要結果是自我報告的，本試驗也是評估者盲法。生物統計學家對所有分析都一無所知。
幹預措施
運動控製鞋
運動控製鞋選用黑色ASICS Gel-Kayano 25鞋。這雙鞋有雙密度的中底，與外側相比，內側更硬，這一特征先前已被證明將膝蓋負荷轉移到內側TF隔層。15日16
中性的鞋子
黑色ASICS Gel-Nimbus 20鞋為中性比較鞋。這些鞋有一個統一的硬中底和視覺上類似的運動控製鞋。它們在其他關鍵功能上也很相似，包括中底泡沫和凝膠緩衝係統，工程網格鞋麵，鞋質量，後腳掌，前腳掌和鞋跟下降高度。
參與者由一名研究人員(BM)給他們配上分配的鞋子。研究人員建議參與者在第一天開始穿分配的鞋子2小時，然後每天增加2小時，直到他們在6個月內盡可能每天至少穿6小時。
結果測量
參與者在墨爾本大學物理治療係步態實驗室完成了紙質或電子的基線問卷。這項為期6個月的隨訪問卷要麼在紙上完成，要麼在家裏通過電子方式完成。
主要結果是上周行走時平均膝關節疼痛的6個月變化，采用11分NRS評估，終點描述符為“無疼痛”(得分=0)和“可能的最嚴重疼痛”(得分=10)。該測量具有很強的臨床特性，22是否被推薦用於膝關節骨性關節炎臨床試驗23最小臨床重要差異(MCID)為1.8個單位。24
次要結局包括膝關節損傷和骨關節炎結局評分(KOOS)量表的變化(1)身體功能，(2)疼痛，(3)運動和娛樂，(4)與膝蓋相關的生活質量，(5)髕股疼痛和OA。25每個子量表的分數被轉換為一個從0到100(分數越高表示症狀和功能越好)的整體值。其他次要結果包括生活質量的變化，使用生活質量評估6D儀器進行測量26(得分在−0.04到1.00之間;得分越高，生活質量越好)，以及過去一周的身體活動(使用老年人身體活動量表衡量)27(得分從0到400分以上;分數越高，活動越活躍)。我們還評估了6個月時患者感知的(1)疼痛和(2)功能變化的整體評分，每一項都使用7點李克特量表進行測量，終端描述符從“非常糟糕”到“非常好”。28那些報告自己“稍微好了一些”或“好多了很多”的參與者被歸為“改善了”。
描述性測量包括身高、體重和體重指數、年齡、性別、膝關節骨性關節炎症狀持續時間、放射學疾病嚴重程度(使用KL量表)20.)，解剖膝關節對齊(以膝關節x線角度測量29)、就業狀況、待遇期望(采用5點順序量表;“完全沒有影響”到“完全恢複”的錨定)，自我效能(使用關節炎自我效能量表)30.)、通過定製表格(同樣在6個月時進行評估)、足部姿勢(使用足部姿勢指數)進行聯合幹預使用31；得分範圍從−12到+12，得分越高表明足內旋的姿勢越明顯)，足部活動強度越大32(在毫米;數值越高，流動性越強)和舟形下降33(在毫米;數值越高表示落差越大)，以及參與者通常(最常穿的)一雙鞋的運動控製特征得分(使用鞋類評估工具)15；得分為0-11，分數越高表示運動控製功能越多)。
我們使用在以前的鞋類隨機對照試驗中采用的成功策略評估了對分配鞋類的堅持程度。34 35參與者在日誌上記錄他們連續7天，每個月的1周，穿分配的鞋子的時間(小時/天)。那些平均每天工作6小時超過6個月的人被歸類為“堅持者”。在6個月時，參與者還使用11分的NRS(終端描述符為“根本不穿鞋”和“完全按照指示穿鞋”)對他們每天穿分配的鞋子>6小時的總體堅持程度進行評分，並指出他們是否在研究期間停止穿鞋(是或否)。回答“是”的參與者描述了他們停止穿研究鞋的時間和原因。最後，不良事件(由於穿著研究鞋而在研究膝蓋或身體其他地方遇到的任何問題)由參與者在6個月時使用定製的表格自我報告。
統計分析
我們的先驗目的是檢測1.8個單位(MCID)的行走疼痛(主要結局)的組間差異。24我們假設參與者之間的SD為2.7，基線到6個月的相關性為0.21。34 35使用協方差分析(ANCOVA)對基線評分進行調整，我們每組需要46名參與者才能達到90%的能力來檢測行走膝關節疼痛變化中的MCID。考慮到15%的人員流失率，我們的目標是每個部門招募55人(總共110人)。然而，由於澳大利亞墨爾本仍在實施COVID-19限製措施，試驗招募將在很長一段時間內停止，而且贈款資金即將耗盡，因此停止招募，最終樣本量為40人。使用經基線評分調整的ANCOVA，我們有57.8%的能力檢測MCID在行走膝關節疼痛變化中的變化(基線減6個月)，最終樣本量為40名參與者(假設每組20名參與者)。
兩組間主要比較分析采用意向治療。由於納入的參與者沒有缺少主要結果數據，因此不應用多重歸因，所有分析都是在完整的病例數據上進行的。單獨的線性回歸模型適用於每個連續結局，包括主要結局步行膝關節疼痛，以治療組、基線結局和分層變量(KL分級)為協變量。結果計算為組間變化(基線減6個月)的估計平均值(95% CI)差值。使用標準診斷圖評估線性和同方差的回歸假設。敏感性分析，包括隨機的所有參與者，使用工具變量方法(其中隨機化是堅持的工具)估計了編者平均因果效應，即對主要結果的治療效果，假設完全堅持穿鞋(基於日誌數據，分類為平均>6小時/天，持續6個月)。36擬合兩階段最小二乘模型:首先是觀察依從性的模型，包括隨機分組、基線結果和分層變量(KL分級);第二個模型預測主要結果，給定觀察到的依從性。基於整體變化評分和MCID在改善行走膝關節疼痛方麵的成就(1.8 NRS單位)的改善在各組之間分別進行了比較，並對分層變量(KL級)進行了調整，結果報告為風險比和風險差異。
為了評估鞋組對主要結局的影響是否受到KL分級的調節，擬合一個線性回歸模型用於主要結局，以基線時的結局、治療組和KL分級為協變量，包括治療組和KL分級之間的相互作用。為了評估鞋組對主要結局的影響是否被(1)足姿指數評分、(2)膝關節對齊或(3)KOOS髕骨疼痛和OA調節，以基線時的結局、治療組、相關潛在調節因子和KL分級為協變量，包括治療組和潛在調節因子之間的相互作用，分別適用於每個潛在調節因子的主要結局。使用Stata V.16.1進行統計分析。給出了先驗統計分析方案在線補充文件附錄2．
患者和公眾參與
患者和公眾沒有參與這項研究的設計、實施和傳播。
結果
樣本特征
參與者在研究中的流程顯示在圖1．在2018年11月29日至2020年3月24日期間，我們篩查了261人，招募了40名參與者，主要是通過在我們的研究數據庫中定向邀請外側膝關節骨性關節炎患者招募的(37名(從65名篩查中)vs 3名(從196名篩查中)通過社區廣告招募的)。由於2019冠狀病毒病導致澳大利亞墨爾本的封鎖延長(2020年3月30日至5月12日和7月8日至10月27日共計23周)，校園研究活動暫停，2020年3月24日推遲招聘。2020年6月13日恢複招聘，到2020年11月12日，我們又篩選了10名參與者，沒有任何進一步的報名。該研究提前終止，因為考慮到仍有大量參與者有待招募、COVID-19限製措施的持續不確定性、糟糕的社區招募率(無法從我們的誌願者數據庫中進一步招募)以及資金耗盡，研究被認為無法繼續進行。在6個月的隨訪中，所有40名(100%)參與者完成了主要結局。
參與者通過試驗的流程。OA,骨關節炎。
基線時各組間參與者特征具有可比性(表1)，除了中性鞋組中更大比例的人擁有中性足姿(運動控製組17% vs中性組36%)和運動控製組中更多的人擁有內旋足姿(運動控製組83% vs中性組59%)。在運動控製功能方麵，參與者自己通常穿的鞋在各組中是相似的(表1而且在線補充附錄表1)，這表明人們一般都穿帶有適度運動控製功能的鞋子。在隨機化前和鞋分配後，各組的治療預期大致相似(表1)．
堅持與不良事件
運動控製鞋組的平均(SD)鞋穿時間為7.0(3.4)小時/天，中性鞋組為8.0(2.4)小時/天(在線補充附錄表2)．10名參與者(56%)被歸類為運動控製鞋的堅持超過6個月，而19名參與者(86%)被歸類為中性鞋。在每個鞋類組中，有相似數量的參與者報告了不良事件(運動控製鞋組n=5(28%)，中性鞋組n=4(18%))，主要是膝蓋疼痛(表2)．基線時兩組間的聯合幹預使用相似(表1)及跟進(表2)．一名參與者(6%)停止穿運動控製鞋，原因是與鞋子無關的腳踝骨折(在線補充附錄表3)．
主要的結果
表3按組總結不同時間的主要結果，並顯示組內和組間主要結果的變化。6個月時行走膝關節疼痛的變化在組間無差異(平均差異0.4 NRS單位，95% CI−1.0至1.7,p=0.60)。敏感性分析在假設完全貼合時發現了類似的結果(在線補充附錄表4)．
二次結果
表3按組總結不同時間的連續次要結果，並顯示組內和組間連續次要結果的變化。沒有證據表明運動控製鞋在任何連續的次要結果上優於中性鞋。相似比例的參與者(考慮到我們的樣本量較小)報告了各組的整體改善(表4)，疼痛改善的相對風險(1.36,95% CI 0.61 ~ 3.01, p=0.45)或功能改善的相對風險(1.43,95% CI 0.50 ~ 4.10, p=0.50)組間無顯著差異。疼痛MCID達到1.8 NRS單位的參與者數量和達到MCID的相對風險在組間也相似(1.28,95% CI 0.74至2.24,p=0.38) (表4)．
亞組分析
分配的鞋組對行走膝關節疼痛的主要結果的影響沒有被任何預先指定的x線疾病嚴重程度、足位姿勢指數、x線膝關節對齊或KOOS髕股疼痛以及OA評分(在線補充附錄表5和6)．
討論
這項隨機對照研究發現，運動控製鞋在減輕膝關節外側骨性關節炎患者行走時的膝蓋疼痛方麵並不優於中性鞋。組內的平均變化未能證明任何一組鞋子對膝蓋疼痛有臨床意義的改善。運動控製鞋在任何次要結果上都不優於中性鞋，各組中有相似比例的參與者報告疼痛總體改善(運動控製33% vs中性46%)和功能改善(運動控製22% vs中性32%)，並在NRS行走疼痛中達到MCID(運動控製50% vs中性64%)。然而，由於我們沒有達到預期的樣本量，我們降低了在主要結局變化的組間差異中檢測MCID的能力(57.8%)，這可能解釋了我們的發現，盡管觀察到的效果估計遠低於被認為具有臨床意義的水平，並且MCID不包含在95% ci中。這些發現提供了初步證據，表明與中性鞋相比，運動控製鞋可能無助於減輕以外側膝骨性關節炎為主的相關症狀。然而，需要充分的臨床試驗來證實我們的結果。
雖然之前沒有臨床試驗研究過鞋子對外側膝關節骨性關節炎患者的影響，但我們的發現與其他唯一進行的類似試驗不一致，該試驗對鞋墊進行了超過8周的評估。在之前一項樣本量小於我們的隨機對照試驗(n=30)中，內側楔形鞋墊，而非扁平中性鞋墊，顯著減輕運動時膝關節疼痛(內側楔形鞋墊的平均(SD)基線值和8周值:從8.1(1.5)到4.2 (2.4);平鞋墊:從6.9(2.6)到6.4(2.7))和休息(內側楔形:從5.1(2.3)到2.7 (2.4);平坦的鞋墊:3.3(2.2)至3.1(2.5))的女性外側膝關節骨性關節炎。18然而，該研究沒有報告組間的平均差異，因此可能沒有觀察到顯著的組間差異。雖然在該研究中沒有報告堅持率，但不同的結果也可能是由於在我們的研究中，穿著運動控製鞋的參與者比例(56%)低於中性步行鞋(86%)。在假設完全堅持治療的情況下，我們沒有發現主要結果在組間的任何差異;然而，這些結果假設參與者必須平均每天穿運動控製鞋6個小時，持續6個月，才能從中受益。據我們所知，尚無研究調查膝關節支撐或任何其他生物力學幹預對外側TF關節骨性關節炎患者的症狀影響。
生物力學研究表明，運動控製鞋，16中間楔形鞋墊37內側足弓支撐38向內側TF室重新分配膝關節負荷，可能是卸載外側TF室。在我們的研究中，運動控製鞋缺乏症狀上的益處，這可能表明這些鞋不能有效地卸載外側TF室，關節負荷的減少不足以導致臨床意義上的疼痛減輕，和/或外側TF關節負荷與疼痛之間的關係不強。雖然目前還沒有研究評估外側TF關節負荷與外側TF關節負荷與膝關節疼痛嚴重程度之間的關係，但我們和其他人先前對內側室室膝關節OA的研究表明，膝關節疼痛與內側TF關節負荷之間的關係有限，有時甚至相互矛盾。39 40因此，我們之前的RCT測試了專門為減少內側TF負荷而設計的鞋子，發現它們在減少膝關節內側OA患者的步行膝關節疼痛方麵並不優於傳統的步行鞋，這也許並不令人驚訝。34需要進一步研究外側膝骨性關節炎患者的外側TF關節負荷與膝關節疼痛嚴重程度之間的關係，以及能夠更大程度降低膝關節負荷的幹預措施(如脛骨高位截骨術和膝關節支撐)是否能有效減輕該人群的膝關節疼痛。
由於招募速度緩慢，我們未能達到預期的110名參與者的樣本量，影響了在資金耗盡之前完成試驗的可行性。這主要是因為我們大學在2020年澳大利亞與covid -19有關的23周封鎖期間暫停了校園研究。盡管如此，值得強調的是，我們在試驗暫停前的招募率非常緩慢(每月招募2.5名參與者)，與我們之前的鞋試驗(每月招募5.9-7.5名參與者)相比34 35)．當前研究中較低的招募率反映了社區中外側TF OA的患病率(15%)低於內側TF OA(27%)。41同樣值得注意的是，當從社區招募患有外側TF骨性關節炎的患者時，考慮到58%從社區招募的患者被排除在外，因為他們的外側TF關節間隙狹窄程度沒有大於內側TF關節間隙狹窄程度，x線篩查成本可能很高。在本研究中，我們最成功的招募策略是從我們的研究數據庫中招募誌願者，其中包括在我們之前的試驗中已經接受過x光檢查並且已知患有外側TF OA的參與者。事實上，我們最終樣本中的93%(40名參與者中的37名)是通過這種方式招募的(圖1)，並且我們從社區篩選的206人中隻招募了3名參與者，因此從該來源的招聘率僅為1.46%。因此，要從社區招募最後70名參與者，就需要篩選另外1522名參與者。未來的研究在規劃以外側膝骨性關節炎為主的患者的臨床試驗時應考慮這些招募率。
盡管我們的樣本量很小，但我們的研究是第一次評估任何類型的鞋類，以外側膝關節骨性關節炎為主。我們的發現對研究人員進行膝骨性關節炎生物力學幹預的元分析很重要，42特別是將產生獨特的數據，以評估在研究不足的橫向TF OA人群亞組中的幹預效果。因此，我們的發現也有可能影響膝關節骨性關節炎的臨床指南，由於缺乏關於膝關節骨性關節炎的鞋類隨機對照試驗，大多數指南僅基於專家意見而提倡使用鞋類。2 - 6其他優勢包括我們穩健的RCT設計和推薦用於膝關節骨性關節炎臨床試驗的結果測量，盲法參與者和評估者，良好的保留，以及敏感性和減緩分析的納入。也有一些限製，主要的一個是我們的樣本量比計劃的要小。因此，我們的試驗降低了檢測組間差異的統計能力。我們評估了單一運動控製鞋模型，因此我們的發現不能推廣到其他運動控製鞋。同樣地，在運動控製鞋中增加內側楔形物或足弓支撐比單獨運動控製鞋發揮更大的症狀益處。
總之，運動控製鞋在減輕有症狀的外側TF關節骨性關節炎患者的步行膝關節疼痛方麵並不優於中性步行鞋。鑒於膝關節外側骨性關節炎患者的臨床試驗證據有限，需要進一步的研究來證實這些發現，並為這一重要但研究不足的膝關節骨性關節炎患者亞群確定有效的治療方法。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。支持本研究結果的數據可根據合理要求從通訊作者處獲得。
倫理語句
患者發表同意書
倫理批準
這項研究涉及人類參與者，並獲得了墨爾本大學人類研究倫理委員會(#1852787)的批準。參與者在參與研究前均知情同意參與研究。
參考文獻
腳注
推特@HinmanRana
貢獻者KLP和RSH提出了這項研究的想法。KLP主導了這項試驗。KLP和RSH設計了試驗方案，輸入來自KLB、BM、PKC、FM和KEL。FM和KEL製定並負責統計分析方案，並進行統計分析。KLP起草了手稿，所有作者提供了輸入並批準了最終版本。KLP對完成的工作和/或研究的進行承擔全部責任，有權訪問數據，並控製發表的決定。
資金本研究由國家衛生和醫學研究委員會資助(項目資助#1124418)。KLP得到了國家衛生和醫學研究委員會新興領導研究員贈款(#1174229)的支持。KLB由國家衛生和醫學研究委員會領導研究員資助(#1174431)。RSH由國家衛生和醫學研究委員會高級研究獎學金(#1154217)支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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