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摘要
目標彌漫性大b細胞淋巴瘤(DLBCL)幸存者發生第二原發惡性腫瘤的風險增加。然而，繼發性急性髓係白血病(sAML)的風險此前未被詳細描述，與新生患者(新生急性髓係白血病，dnAML)相比，sAML患者的預後也未被發現。
設計本研究為回顧性數據庫研究。
設置和參與者從監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫中確定了2000年至2016年間診斷的70 280例原發性DLBCL患者。另一個dnAML與sAML匹配的隊列也從SEER數據庫中獲得。
結果DLBCL幸存者中sAML的標準化發生率為6.23 (95% CI: 5.50 ~ 7.03)。在確診DLBCL 15年後，sAML的累積發生率估計為0.61%。年齡60 ~ 74歲的患者比年齡<60歲的患者更容易發生sAML (HR (sHR)=1.417;95% CI: 1.087 ~ 1.850)，而年齡≥75歲的患者發生sAML的可能性較低(sHR=0.648;95% CI: 0.452 ~ 0.930)。晚期DLBCL患者比早期DLBCL患者更容易發生sAML (sHR=1.307;95% CI: 1.012至1.690)。dnAML患者與sAML患者的生存期有顯著差異(HR=1.25;95% CI: 1.01至1.53)。
結論DLBCL後發生sAML的風險是巨大的。60-74歲及晚期患者更易發生sAML。而且，與dnAML患者相比，sAML患者預後較差。
- 流行病學
- 白血病
- 淋巴瘤
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。本研究使用的數據可從監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫(https://seer.cancer.gov)．
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
監測、流行病學和最終結果數據庫是美國患者的一個大型數據庫，但沒有提及有關疾病治療的詳細信息。
采用競爭風險模型以消除死亡的影響，死亡會導致繼發性急性髓係白血病(sAML)的發生率的偏倚。
進行病例對照匹配分析，以消除sAML組與新生急性髓係白血病組之間的混雜變量的影響。
簡介
彌漫性大b細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的侵襲性淋巴瘤。1利妥昔單抗聯合CHOP(環磷酰胺、阿黴素、長春新堿和潑尼鬆龍)化療可將DLBCL患者的總生存率(OS)提高至少20%。2然而，隨著DLBCL後患者生存期的增加，第二原發惡性腫瘤(SPMs)的風險也在增加，其管理已成為一個新的挑戰。目前，SPMs是DLBCL幸存者的一個重要死亡原因。3 4
DLBCL後的主要繼發惡性腫瘤之一是急性髓係白血病(AML)。多年來，在DLBCL幸存者中報告的AML病例多於一般人群。5個6盡管DLBCL後AML的潛在因素和生物學機製有待進一步闡明，但包括使用利妥昔單抗在內的治療因素被認為是風險增加的主要原因。7號到9號繼發性AML (sAML)患者的管理可能具有挑戰性，因為原發性DLBCL治療的累積毒性。既往暴露於治療相關因素，包括放療和全身化療，限製了繼發性腫瘤的治療選擇，並進一步改變了其預後。10 - 13因此，我們詢問sAML的結果是否比de novo AML (dnAML)差。同時，考慮到sAML患者管理的困難，尋找sAML發生的預測因素將有意義。據我們所知，關於DLBCL後sAML的發生率和預後的信息有限。
在這裏，我們使用了來自大型、高質量、基於人群的國家癌症研究所監測、流行病學和最終結果(SEER)項目的順序癌症數據，來描述發病率模式，調查sAML發生的預測因素，並比較sAML患者與新生患者的結果。
材料和方法
數據來源和樣本
SEER項目的17個注冊中心(不包括阿拉斯加)的研究數據被用於評估2000年至2016年診斷的原發性DLBCL幸存者的sAML發生率並探索其危險因素。14DLBCL病例根據淋巴瘤亞型編碼/WHO 2008進行識別，該編碼針對造血條件進行了更新，並基於第三版國際腫瘤疾病分類(ICD-O-3)形態學編碼(DLBCL: 9678-9680、9684、9688、9712、9735和9737-9738)和WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(2008)進行編碼。15我們排除了被編碼為屍檢或死亡證明，DLBCL不是第一原發癌症的病例，以及年齡或種族未知的病例。為了排除同時患有DLBCL和AML的患者，在被診斷為DLBCL的前2個月內被診斷為AML的患者以及隨訪時間小於2個月的患者不包括在本研究中。案例選擇過程如圖所示圖1．最後，共70 280例原發性DLBCL患者被確診，到隨訪結束時，其中264例發生了sAML。從SEER中提取每個病例的年齡、性別、診斷年份、Ann Arbor分期、生存狀態、隨訪時間、DLBCL診斷到sAML的間隔時間等信息。並將DLBCL診斷時的Ann Arbor期分為兩個階段:早期為Ⅰ和Ⅱ期，晚期為Ⅲ和Ⅳ期。
案例選擇的過程。急性髓係白血病;彌漫大b細胞淋巴瘤;SEER，監視，流行病學和最終結果。
為了探討sAML患者與dnAML患者的生存結局是否存在差異，我們首先列出了所有sAML患者的詳細特征(排除了2例生存時間未知的患者)。然後我們從SEER數據庫中獲得dnAML病例列表，使用與sAML病例相同的組織學亞型，但AML是特定個體的第一個惡性腫瘤。14最後，從2000-2016年SEER數據庫中共識別出30 835例患者。
統計分析
采用Kolmogorov-Smirnov正態檢驗檢驗了連續數值變量的分布。對不符合正態分布的變量用中位數和極差進行描述，並與Wilcoxon秩和非參數檢驗進行比較。其他數據采用均數和SDs表示，比較采用t檢驗或方差分析。用χ2測試。采用SEER*stat軟件計算DLBCL患者sAML的標準化發生率(SIR)和95% CI。並且，DLBCL幸存者的人年計算也由SEER*stat進行。
使用競爭風險分析完成sAML累積發病率的分析，其中任何原因的死亡被認為是唯一的競爭風險。用格雷檢驗比較各組間累積發病率的差異。此外，為了探索sAML的風險因素，采用Fine和Gray提出的半參數比例風險模型進行回歸分析。16利用這些模型，估計了危險因素的半參數hr及其95% ci。
為了比較sAML和dnAML患者的生存結局，我們進行了病例對照匹配分析。根據年齡(±2歲)、診斷年份(±2年)、性別和種族，我們將sAML與dnAML患者按1:1的比例進行匹配。病例匹配完全是隨機的，可能影響匹配結果的變量(生存狀態和死亡原因)是沒有意識到的。因為SEER數據庫沒有關於治療的詳細信息，匹配治療是不可能的。我們使用了一個共享脆弱性考克斯模型來解釋1:1匹配設計。同時對模型中年齡、性別、種族、診斷年數等因素進行調整。對於既往有DLBCL的AML和既往有dnAML的AML，計算HR及其95% CI。
R軟件(V.3.6.3)，包含' cmprsk '和' survival '包，STATA (V.14.0;使用Stata公司，College Station, Texas, USA)和SEER*stat軟件(V.8.3.6, NCI, NIH, Bethesda, Maryland, USA)進行這些分析。在本研究中，我們將雙側p值<0.05視為有統計學意義的差異。
患者和公眾的參與
本研究不涉及患者或公眾。
結果
在本研究中，我們共確定了70 280例原發性DLBCL患者，中位隨訪時間為90個月(範圍:2-203個月)，總隨訪時間為334 516人年。隨訪結束時，其中264例被診斷為sAML。DLBCL和sAML診斷之間的中位間隔時間為44個月(範圍:3-178個月)。有或沒有發生sAML的DLBCL患者的整個隊列的特征顯示在表1．
sAML的SIR為6.23 (95% CI: 5.50 - 7.03)，表明與美國普通人群相比，sAML的發病率較高。sir的森林圖顯示在圖2．<60歲患者SIR為13.46 (95% CI: 10.99 ~ 16.33)， 60 ~ 74歲患者SIR為6.17 (95% CI: 5.11 ~ 7.39)，≥75歲患者SIR為2.72 (95% CI: 1.96 ~ 3.68);因此，它隨著年齡的增加而減少(p為趨勢<0.001)。淋巴結DLBCL的SIR高於淋巴結外DLBCL。對於安娜堡期的DLBCL，早期的SIR較晚期的低。潛伏期24-59個月的患者比其他潛伏期的患者有更高的SIR。在性別、種族和診斷年限組中，SIRs未見異質性或趨勢。
彌漫性大b細胞淋巴瘤幸存者中繼發性急性髓係白血病患者的SIR森林圖參考,參照;SIR，標準化發生率。
此外，當考慮到死亡的競爭原因時，在DLBCL診斷後5年、10年和15年，sAML的累積發病率分別為0.30% (95% CI: 0.26% - 0.35%)、0.53% (95% CI: 0.46% - 0.60%)和0.61% (95% CI: 0.53% - 0.70%)。此外，我們發現sAML的累積發生率與患者診斷DLBCL時的年齡(p<0.001)、原發部位(p=0.010)和DLBCL的Ann Arbor分期(p=0.007)密切相關。<60歲的DLBCL患者10年累積發病率為0.51% (95% CI: 0.41% ~ 0.62%)， 60 - 74歲的DLBCL患者10年累積發病率為0.74% (95% CI: 0.61% ~ 0.89%)，≥75歲的DLBCL患者10年累積發病率為0.29% (95% CI: 0.21% ~ 0.39%)。對於結外DLBCL，患者10年累積發病率為0.40% (95% CI: 0.31% ~ 0.51%);發生在淋巴結的DLBCL為0.59% (95% CI: 0.51% ~ 0.69%)。關於安娜堡期DLBCL，患者10年累積發病率分別為早期和晚期的0.43% (95% CI: 0.35% - 0.52%)和0.66% (95% CI: 0.55% - 0.79%) (圖3)．
彌漫性大b細胞淋巴瘤幸存者繼發性急性髓係白血病的累積發生率急性髓係白血病。
此外，根據半參數比例風險模型，我們研究了sAML發生的危險因素。研究結果見表2．單因素分析顯示，患者年齡、DLBCL原發部位和Ann Arbor分期是有統計學意義的危險因素(p<0.05)。選擇這三個變量進行最終的多變量分析，結果顯示患者診斷時的年齡和DLBCL的Ann Arbor分期是sAML發生的獨立預測因子。60 ~ 74歲患者比<60歲患者更容易發生sAML。然而，年齡≥75歲的患者發生sAML的可能性低於年齡<60歲的患者。晚期DLBCL患者比早期DLBCL患者更容易發生sAML。
的表3列出了sAML患者及其dnAML患者的特征。sAML和dnAML患者的中位生存時間分別為7個月(95% CI: 6 - 9個月)和13個月(95% CI: 10 - 17個月)(圖4)．Cox模型顯示sAML患者比dnAML患者有更高的死亡風險和更短的OS (HR=1.25;95% CI: 1.01 ~ 1.53;p = 0.038)。在所有死亡原因中，AML是sAML和dnAML患者中最常見的死亡原因。然而，我們發現DLBCL的死亡仍然是隨後發生sAML患者總死亡率的主要組成部分(表4)．
發生sAML的彌漫性大b細胞淋巴瘤幸存者與匹配的dnAML患者之間的比較結果。dnAML，新生急性髓係白血病;繼發性急性髓係白血病。
討論
據我們所知，這是關於DLBCL患者中sAML的最大的基於人群的研究。在這項研究中，我們觀察到DLBCL幸存者中sAML的發病率增加，並證明了在診斷年齡、原發部位和DLBCL Ann Arbor分期中sAML的發生存在顯著的異質性。具體來說，我們確定了診斷年齡和DLBCL分期是sAML的獨立危險因素。我們還觀察到sAML的OS比dnAML短，DLBCL死亡是隨後發展為sAML患者總死亡率的主要組成部分。
在一項基於人群的研究中，DLBCL患者的sAML的SIR為4.29，表明DLBCL患者的sAML發生率高於普通人群。17這與我們的結果一致。另一項大型研究結合了來自加利福尼亞的25089例DLBCL患者的數據，報告了75例sAML。7這是普通人群預期病例數的4.39倍(利妥昔單抗使用前)或8.70倍(利妥昔單抗使用後)，表明風險增加，這與本文報道的相似。
在本研究中，我們證實sAML的SIR隨著診斷年齡的增加而降低。然而，當考慮到不同的死亡原因時，60-74歲的患者在10年隨訪時發生sAML的累積概率最高。這一結果與文獻報道的結果一致，表明sAML在老年患者中更常見。18 - 20然而，本研究也顯示≥75歲患者的累積發病率低於年輕患者。由於大劑量放化療與sAML風險升高相關，21老年人由於共病和功能狀況，通常不進行強化化療或放療，這可能會降低發生sAML的風險。22
AML風險與DLBCL診斷階段之間的聯係對於DLBCL還沒有很好地闡明。一項大規模的基於人群的研究表明，晚期DLBCL患者更有可能發生血液學SPM，而最常見的血液學SPM的組織學是AML。6在這項研究中，我們還發現晚期DLBCL患者的SIR高於早期DLBCL患者(p<0.001)。考慮到相互競爭的死亡原因，我們發現在隨訪10年時，晚期DLBCL患者發生sAML的累積概率高於早期DLBCL患者。此外，在我們的研究中，晚期DLBCL被確定為sAML的獨立危險因素。
在一項基因表達譜分析的實驗研究中，許多基因在早期DLBCL患者和晚期DLBCL患者中的表達存在差異。23另一項研究表明，與晚期DLBCL相比，早期DLBCL的晚期複發增加可能是由生物學差異引起的。24然而，一份關於晚期DLBCL患者的報告也承認了晚期複發的風險。25這些報道表明，與晚期DLBCL相比，早期DLBCL具有獨特的生物學特性，這可能在一定程度上解釋了sAML發生率的差異。另一方麵，根據國家綜合癌症網絡指南，早期DLBCL患者通常接受更少的化療周期，比晚期患者更常接受局部放療治療。26治療方法的差異也可能導致早期DLBCL患者發生sAML的發生率較低。
我們的研究發現，淋巴結原發部位的患者比結外疾病患者有更高的SIR和累積概率。但根據半參數比例危害模型，多元分析顯示DLBCL原發部位並不是sAML進展的獨立危險因素。據文獻報道，早期DLBCL患者更容易發生結外病變。27這項研究也顯示了類似的結果(數據未顯示)。根據這一發現，早期DLBCL(主要位於結外部位)有可能降低SIR或累積概率。
在本研究中，我們比較了sAML患者和dnAML患者的生存結局。結果顯示，在匹配的病例中，DLBCL存活後被診斷為sAML的患者預後比被診斷為dnAML的患者差。先前的研究表明，DLBCL的前期治療有不良影響，這在惡性間皮瘤、膀胱癌和腎癌患者中得到證實。28 - 30DLBCL存活患者的二次癌能否成功治療受到多種因素的影響，如放療劑量和部位的限製、對化療的耐受性差、生理儲備受損等。另一個有趣的因素可能來自於sAML內在較差的生物學特性，這需要更深入的研究。
由於本研究是基於SEER數據庫的回顧性觀察性研究，因此本研究存在一定的局限性。首先，我們受到一些相關協變量數據範圍的限製。而且，一個主要的限製是我們不能獲得關於疾病治療的詳細信息。因此，不可能建立DLBCL治療與sAML發展之間的相關性。此外，可用於治療sAML患者的治療方式也未在數據庫中提及，這限製了對預後的探索。二是診斷標準和分型不統一，如AML的診斷、DLBCL的分型等，可能影響結論。第三，我們必須排除一些特征未知的情況，這可能會導致結果的偏差。然而，在這項研究中也有一些新的發現。這些發現可能對未來DLBCL患者的前瞻性試驗有幫助。
總之，目前的研究結果表明，在DLBCL幸存者中AML的發病率顯著增加。此外，我們發現年齡和診斷時彌漫大bcl的Ann Arbor分期是sAML的獨立危險因素。我們還發現sAML患者的OS比dnAML患者的OS短。這些發現將有助於新診斷的DLBCL患者的治療。
數據可用性聲明
數據可在一個公共的、開放訪問的存儲庫中獲得。本研究使用的數據可從監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫(https://seer.cancer.gov)．
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
本研究使用SEER研究數據庫，該數據庫已獲得NIH倫理計劃的批準。
致謝
感謝Editage (www.editage.cn)，請他們在英文編輯方麵給予幫助。
參考文獻
腳注
貢獻者YD:概念化和設計，數據的收集和彙編，形式分析和解釋，可視化，寫作-原始草案和寫作-審查和編輯。YW:數據的收集和彙編，數據的整理，可視化，寫作-原始草稿和寫作-審查和編輯。QL:數據策劃和分析，寫作-審查和編輯。XC:方法論，監督和寫作審查。HZ:監督和寫作審查。MX:概念化、方法論、驗證、數據整理、寫作審查和編輯。SX:擔保人，概念化，方法論，驗證，形式分析，數據策劃，監督，寫作-原始草案，寫作-審查和編輯。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。