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摘要
簡介為危重患者提供鎮靜，以減少焦慮、不適和提高機械通氣的耐受性，是護理標準。鑒於鎮靜劑會根據不同的患者和藥理學特征產生不同的效果，治療方法主要基於針對鎮靜水平。不同劑量鎮靜的好處必須與潛在的不良影響相平衡，包括血流動力學不穩定、引起譫妄、延遲蘇醒和延長機械通氣和重症監護住院時間。本係統綜述和薈萃分析旨在調查目前的證據，並比較不同鎮靜水平對成人危重症患者的影響。
方法和分析我們將對預先確定的主要醫學數據庫(如MEDLINE、EMBASE、CENTRAL)和臨床試驗注冊從一開始就進行係統審查，以確定符合納入標準的試驗。我們將納入隨機臨床試驗，對入住重症監護室的危重病人進行任何程度的鎮靜與無鎮靜、較輕鎮靜與較深鎮靜的比較。我們將包括彙總數據薈萃分析和試驗序列分析。采用基於Cochrane偏倚風險工具的分域評估偏倚風險。將采用八步程序來評估是否跨越了臨床意義的閾值，並使用推薦等級、評估等級、發展等級和評估等級來評估證據的確定性。
道德和傳播不需要正式的批準或倫理審查，因為個人患者數據將不包括在內。這一係統綜述有可能強調:(1)人們應該相信鎮靜對危重患者是有益的，還是有害的，或者兩者都沒有;(2)現有的知識差距;(3)來自指南和日常臨床實踐的建議是否得到現有證據的支持。這些結果將通過發表在同行評議的期刊上進行傳播。
- 成人麻醉
- 成人重症監護
- 麻醉的神經學
- 麻醉在心髒病學
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
方法基於Cochrane手冊，推薦等級，評估，發展和評價和試驗順序分析。
廣泛的納入標準包括所有隨機臨床試驗，在危重症成人中比較任何程度的鎮靜與無鎮靜、較輕鎮靜與較深鎮靜，而不考慮潛在條件。
廣泛的搜索策略包括10個數據庫和兩個臨床試驗注冊。
由於不同類型的鎮靜藥物和參與者的統計和臨床異質性的風險，而不管潛在的條件。
由於大量比較而產生的第1類錯誤的風險，這將在解釋評審結果時予以考慮。
簡介
對患者人群的描述
危重症患者因其疾病而有顯著的發病率和死亡率。美國每年有400多萬危重症患者入住重症監護病房(icu)，需要專門的醫護人員和技術設備，社會成本很高。1此外，危重症患者在重症監護出院後可能會麵臨一係列身體和功能缺陷。2 - 4
幹預措施的描述
數十年來，為需要機械通氣的患者提供鎮靜，以在治療過程中提供舒適，一直是護理的標準。5個6大約85%的危重病人在重症監護期間使用鎮靜劑。7 8鎮靜的一般指征是減少焦慮、不適、呼吸不耐受和促進患者-呼吸機同步。呼吸損害較嚴重的患者可能需要更深的鎮靜和神經肌肉阻斷，以便更好地順應呼吸機。然而，鎮靜也可能損害血流動力學，引起譫妄，延長機械通氣和重症監護住院時間，造成長期認知障礙和增加死亡風險。6 9 - 15這些結果更有可能受到鎮靜水平的影響，而不是所使用的鎮靜劑劑量，因為達到目標鎮靜水平所需的鎮靜劑劑量在患者之間不同，這取決於患者和疾病的特點以及不同藥物的藥理特性。
危重患者可能會因手術、檢查、長時間固定和與重症監護相關的日常護理而感到疼痛。重要的是要治療疼痛以使患者舒適，同時也要盡量減少重症監護期間譫狂和躁動的風險，以及重症監護出院後的創傷後應激障礙。1 15 - 17日
危重症患者過量鎮靜可導致不良事件，如血流動力學不穩定、呼吸機相關性肺炎、覺醒延遲、機械通氣時間延長、重症監護住院和重症監護後綜合征等。7為了盡量減少潛在的危害，指南建議對鎮靜深度進行規範化評估和監測。18使用臨床鎮靜評估最有效地監測鎮靜深度。裏士滿躁動與鎮靜量表(RASS)和鎮靜-躁動量表是兩個公認的、有效的、可靠的鎮靜量表。19日20
鎮靜與每日中斷的鎮靜劑是一種方法，用於目標較輕的鎮靜，以允許患者蘇醒和神經評估。10 21日22指南推薦異丙酚或右美托咪定優於苯二氮卓，以促進滴定減輕鎮靜和減少譫妄。21揮發性物質，如七氟醚和異氟醚，是靜脈輸注的另一種途徑，其積累較少，機械通氣和重症監護住院時間縮短，並可能具有心髒保護作用。第23 - 25獲得交付揮發性劑所需的設備、缺乏熟悉程度以及所認為的相對成本限製了廣泛采用。最佳的鎮靜鎮痛治療方案是避免危重症患者過度鎮靜和過鎮靜的關鍵。26日27日鎮靜水平預計將影響臨床重要結果，使用不同的鎮靜藥物不會改變這一效果。14 28 29此外，患者的潛在疾病可能會驅動鎮靜方法，在風險和收益方麵有不同的權衡。
Haemodynamically不穩定的病人
血流動力學不穩定在危重病人中很常見。使用苯二氮卓類和異丙酚的鎮靜以劑量依賴性的方式影響血流動力學，導致全身血管舒張導致低血壓。10右美托咪定是一種選擇性α -2受體激動劑，具有鎮靜和抗焦慮作用，對呼吸的影響最小。右美托咪定還會改變血流動力學，導致短暫性高血壓、低血壓和心動過緩。30 31
Neurocritical護理病人
嚴重出血性或缺血性腦卒中、全身缺血、蛛網膜下腔出血、外傷或癲癇引起的急性腦損傷患者可能與一般危重患者在鎮靜的需求和不良反應方麵有所不同。32鎮靜被認為是治療顱內壓升高的一部分，例如對腦損傷患者。33 34鎮靜可以減少新陳代謝，從而減少氧的消耗和二氧化碳的產生，從而理論上保護腦損傷患者不發生水腫或缺血，這可能導致顱內壓升高和繼發性腦損傷。臨床研究尚未證實這些改善的結果。35-38盡管如此，許多臨床醫生認為鎮靜對缺血性或出血性中風、蛛網膜下腔出血、心髒驟停、創傷和癲癇持續狀態患者的癲癇發作的治療有特定的適應症。32急性腦損傷後，腦血流和供氧的自動調節可能受損，患者可能更容易根據血壓或代謝需求發生高灌注或低灌注。36急性腦損傷後癲癇發作很常見，可增加腦代謝需求，並可導致繼發性神經損傷。一些鎮靜劑，包括苯二氮卓類和異丙酚，可以抑製臨床癲癇發作，並被建議作為癲癇發作的預防藥物。目前尚不清楚它們是否會影響死亡率。39 40
心髒驟停患者
從心髒驟停複蘇的患者可能有不同程度的腦損傷、癲癇發作、器官衰竭和血流動力學不穩定。41 42在自發循環恢複後，血液動力學不穩定是常見的，可能導致重要器官(最重要的是心髒和大腦)的血液循環不足。建議複蘇後仍處於昏迷狀態的患者進行定向體溫管理(TTM)治療，以減輕腦損傷。41 42TTM在2000年初的實施已經使這些患者例行鎮靜。然而，這在未來的實踐中可能會改變，因為最近的試驗表明，與正常體溫相比，低溫治療患者的預後沒有改善。43不管選擇什麼溫度，寒顫是對降低體溫、增加新陳代謝和耗氧量的外部幹預的反應，是誘導性低溫的一個重要並發症。44TTM治療患者的一個特殊鎮靜指征是在不使用或聯合使用神經肌肉阻滯的情況下減少顫抖。鎮靜對這一人群的其他好處是可能降低心髒驟停後發生癲癇的風險，以及治療由腦水腫引起的顱內壓升高的患者。33 34 39 40 45TTM改變了鎮靜和鎮痛藥物的藥效學，並可能影響藥物代謝，在給這些患者使用鎮靜時需要考慮這兩者。46-50可能的藥物積累對心髒驟停患者非常重要，因為它可能混淆神經係統的預測，導致過早停用維持生命的治療的毀滅性後果，46 49-51或者(可能更常見的)堅持最終是徒勞的治療。盡管由於血流動力學不穩定的複雜性和腦損傷的嚴重程度，這些建議很難適用於這類患者人群，但建議使用短效鎮靜劑和止痛劑以盡量減少這些風險。
為什麼這次審查很重要?
在重症監護患者中使用鎮靜劑的好處必須與影響血流動力學、引起譫妄和延長機械通氣和重症監護住院時間的潛在危害相平衡，這可能會影響預後。從重症監護後改變生活的殘疾和損傷的角度來看，重要的是要考慮保護大腦和神經肌肉係統功能的重症監護。需要進一步了解最佳鎮靜作用。52此外，以最佳鎮靜水平治療患者不僅可以改善預後，還可以優化資源利用。53先前的係統綜述和薈萃分析評估了不同鎮靜深度對危重成人患者的影響:
長等比較輕度鎮靜和深度鎮靜的效果。主要結局是發生譫妄，次要結局是機械通氣成人患者的躁動相關不良事件和死亡率。54評估了10個隨機臨床試驗，4個前後對照試驗，2個前瞻性研究和2個回顧性研究。meta分析顯示，深度鎮靜組與輕度鎮靜組相比，死亡風險顯著升高(OR 1.82, 95% CI 1.23 ~ 2.69, p=0.003)。meta分析顯示，與輕度鎮靜患者相比，深度鎮靜患者譫妄的發生無顯著差異(OR 1.00, 95% CI 0.64 ~ 1.58, p=0.993)。長等使用Cochrane手冊和紐卡斯爾-渥太華量表評估納入試驗的偏倚風險，進行係統搜索，並使用推薦、評估、發展和評價等級(GRADE)評估證據的確定性。55 56分組的定義基於個體研究定義的鎮靜量表。這篇綜述的主要局限性是排除了腦損傷、酒精戒斷綜合征和語言障礙患者。
艾特肯等還比較了輕鎮靜與深鎮靜對ICU接受機械通氣的成年患者機械通氣時間和重症監護死亡率的影響。57分析了8個隨機對照試驗和12個隊列研究，共7865例患者。納入的隨機試驗的meta分析顯示，沒有證據表明重症監護死亡率(風險比，RR 0.82 (95% CI 0.58 ~ 1.17))或機械通氣持續時間有差異，但發現在隊列研究中，使用較輕鎮靜治療的患者機械通氣時間顯著縮短(MD:−1.52天(95% CI−2.71 ~−0.34)。艾特肯等57使用Cochrane手冊和ROBINS-I評估納入試驗的偏倚風險，進行係統搜索並使用GRADE評估證據的確定性。58 59
史蒂芬斯等比較成人患者啟動機械通氣48小時內輕度鎮靜與深度鎮靜的效果。60為了納入研究，研究必須報告一些鎮靜深度的客觀測量，如RASS或GCS。納入手術室機械通氣後轉入ICU患者的研究，排除以圍手術期結局為主的研究。兩項隨機臨床試驗和7項觀察性研究，共包括4521例患者，但沒有單獨的分析，僅包括隨機試驗。綜述作者發現，與深度鎮靜相比，采用較輕鎮靜治療的患者死亡率顯著降低(OR 0.34 (95% CI 0.21 ~ 0.54)， p<0.001)。史蒂芬斯等60使用Cochrane協作工具和紐卡斯爾-渥太華量表手冊評估納入試驗的偏倚風險，進行了係統搜索，但沒有使用GRADE來評估證據的確定性。61年55本綜述的另一個局限性是排除了機械通氣開始48小時後患者的研究，因此沒有納入15項相關研究。
由於上述分析的結果是不確定的，所以之前進行的meta分析存在一些局限性。這些試驗都沒有考慮到隨機錯誤和係統錯誤的風險。62因此，鎮靜對危重患者死亡率和其他臨床重要結局的影響尚無明確共識。
本係統綜述和薈萃分析的目的是比較鎮靜水平對成人危重症患者的影響，以調查目前的證據。我們計劃比較(1)無鎮靜vs任何程度的鎮靜，(2)較輕鎮靜vs較深鎮靜。此外，由於危重症患者的臨床異質性，我們希望在亞組分析中研究鎮靜水平對急性腦損傷、心髒驟停後和血流動力學不穩定患者的影響，在這些患者中鎮靜可能有特定的作用。
方法
和分析方法
本係統綜述方案是基於係統綜述首選報告項目和薈萃分析協議(PRISMA-P)指南製定的，用於報告評估醫療幹預措施的係統綜述。63本研究將在國際前瞻性係統綜述注冊。本研究計劃於2022年9月開始，2023年2月結束。
為本綜述考慮研究的標準
類型的研究
我們將包括隨機臨床試驗，無論其設計、設置、盲法、發表狀態、語言、發表年份和結果報告。
類型的參與者
我們將包括住進ICU(由臨床醫生定義)的成年患者，不分性別和共病。隻包括合格受試者子集的試驗將包括:(1)合格受試者的單獨數據可用或(2)超過90%的合格受試者。
類型的幹預
我們將評估兩種類型的比較:
任何程度的鎮靜(由試驗人員定義)與沒有鎮靜相比。
輕度鎮靜(由試驗人員定義)與深度鎮靜(由試驗人員定義)比較。一組比另一組接受更輕鎮靜的幹預比較研究符合納入條件。如果不能確定鎮靜深度的分離，則不符合研究條件。
這兩種比較的結果將分別介紹。
我們將接受任何類型的共同幹預，如果這種共同幹預的目的是提供類似於實驗組和對照組。
結果測量
主要的結果
最長隨訪時間全因死亡率(二分結果)。
二次結果
任何時間點的嚴重不良事件(二分結果)。
最長隨訪時間神經係統預後不良(二分預後)(由試驗學家定義)。
在ICU住院期間的任何時刻出現譫妄(二分結果)(由試驗學家定義)。
我們將嚴重不良事件定義為任何導致死亡、危及生命、需要住院或延長現有住院時間、或導致持續或嚴重殘疾的不良醫療事件。由於我們預計嚴重不良事件的報告是非常多樣化的，而且在許多試驗中並不嚴格按照“人用藥物注冊良好臨床規範技術要求國際協調理事會”(ICH-GCP)的建議，我們將把該事件列為嚴重不良事件，如果試驗人員:(1)使用術語“嚴重不良事件”但不參考ICH-GCP或(2)報告我們認為符合ICH-GCP定義的事件的參與者比例。如果報告了幾個這樣的事件，我們將選擇在每次試驗中報告的比例最高的。其次，我們將分別分析嚴重不良事件的每個組成部分。
探索的結果
機械通氣持續時間(連續刻度)(由試驗醫師定義)。
生活質量(任何有效的連續量表)。
創傷後應激障礙(二分結果)。
平均動脈血壓(連續量表)。
身體核心溫度(連續刻度)。
顱內壓(連續刻度)。
譫妄持續時間/譫妄持續時間的比例(連續量表)。
研究鑒定的檢索方法
電子搜索
Cochrane中央對照試驗登記(Central)在Cochrane圖書館。
醫療專線(奧維德，從1946年起)。
大使館(奧維德，1980年起)。
紫丁香(birreme, 1982年及以後)。
BIOSIS(湯森路透，1926年及以後)。
CINAHL。
斯高帕斯。
網絡科學核心集合。
文中給出了MEDLINE (Ovid)的初步搜索策略在線補充材料1．我們將調整MEDLINE (Ovid)的初步搜索策略，以便在這些數據庫中使用。我們將把Cochrane靈敏度最大化隨機臨床試驗過濾器應用於MEDLINE (Ovid)，並將其應用於除CENTRAL外的所有其他數據庫。醫學圖書管理員將進行電子搜索。
搜索其他資源
我們將搜索已納入的隨機臨床試驗、以前的係統綜述和任何未確定的隨機臨床試驗的其他類型的綜述的參考列表。我們也將通過電子郵件聯係納入的隨機臨床試驗的作者以獲得進一步信息。此外，我們將尋找正在進行的和未確認的隨機臨床試驗:
ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov)．
世衛組織國際臨床試驗登記處。平台搜索入口(http://apps.who.int/trialsearch/)．
穀歌學者(https://scholar.google.com/)．
“研究轉化為實踐”數據庫(https://www.tripdatabase.com/)．
我們還將包括未發表的和灰色文獻試驗，如果我們確定這些和評估相關撤回聲明和勘誤表納入的研究。
數據收集和分析
我們將根據Cochrane的建議進行複查。將使用R統計軟件(V.4.0.3, R統計計算基金會，奧地利維也納)進行分析。
選擇的研究
兩位評審作者AC和JHo將獨立篩選標題和摘要，以納入所有可能符合條件的試驗。我們將把研究編碼為“檢索”，定義為(合格或潛在合格/不清楚)或“不檢索”。如果有任何分歧，將請第三作者(JJ或NN)進行仲裁。我們將檢索所有相關的全文研究報告/出版物，兩位評審作者AC和JHä將獨立篩選全文並確定納入的試驗。我們將報告排除不合格研究的原因。我們將識別並排除同一試驗的重複和整理的多份報告，以便每一項試驗而不是每一份報告都是審查的興趣單位。我們將詳細記錄選擇過程，以完成一個PRISMA流程圖。
數據抽取與管理
我們將使用數據收集工具來收集研究特征和結果數據，該工具已在本綜述中至少一項研究中試用過。兩位作者將從納入的試驗中獨立提取和驗證數據。對於所提取數據的任何分歧將在兩位作者之間進行討論。如果不能達成協議，第三作者(NN或JJ)將解決該問題。我們將評估一項試驗的重複出版物和配套論文，以同時評估所有可用數據(最大化數據提取，糾正偏倚評估)。我們將通過電子郵件聯係試驗作者，詳細說明任何可能在出版物中沒有充分報道或根本沒有報道的額外數據。我們將提取有關試驗、參與者和幹預特征和結果的數據在線補充表1)．
納入研究的偏倚風險評估
我們的偏倚風險評估將基於《Cochrane幹預係統評論手冊》中推薦的Cochrane偏倚風險工具版本2在線補充材料2)．
治療效果的衡量
兩個結果
我們將計算二分結果95% CI的rr，以及tsa調整CI(見下麵試驗順序分析段)。我們將分別計算絕對風險降低或絕對風險增加以及治療所需的數量，或如果結果結果顯示有益或有害的影響，則需要傷害的數量。如果我們在元分析數據時觀察到單個零事件的問題，我們將使用倒數零單元校正。如果我們觀察到雙零事件的問題，我們將使用-二項式回歸分析數據。
連續的結果
我們將計算平均差異，如有必要，作為假設生成分析，將計算連續結果95% CI的標準化平均差異，以及tsa調整CI(見下文試驗順序分析段)。
分析問題單元
我們將隻包括隨機臨床試驗。對於使用交叉設計的試驗，隻包括第一階段的數據。對於報告了多個試驗幹預組的試驗，我們將隻包括相關組。如果來自同一試驗的兩個比較被合並到同一薈萃分析中，我們將把對照組減半，以避免重複計算。我們將不包括聚類隨機試驗，因為這些試驗由於混雜有很高的偏差結果風險。
處理丟失的數據
作為第一選擇，我們將聯係所有試驗作者以獲取任何相關的缺失信息和數據。
兩個結果
如果原始報告不包含意向治療數據，我們將不使用這些數據。在我們的初步分析中，我們不會為任何結果引入缺失值。在我們的兩個敏感性分析中(參見下麵的敏感性分析段)，我們將引入數據。
連續的結果
我們將主要分析在單個時間點評估的分數。如果隻報告基線分數的變化，我們將與隨訪分數一起分析結果。58如果沒有報告SDs，我們將使用試驗數據計算SDs，例如，如果可能的話，根據ci或SE計算SD。58如果原始報告不包含意向治療數據，我們將不使用這些數據。我們不會在我們的主要分析中為任何結果歸因缺失值，但我們將在我們的兩個敏感性分析中歸因(見下麵的敏感性分析段)。
異構性的評估
我們將主要調查森林地塊，以視覺評估異質性的跡象。其次，我們將通過χ2檢驗(閾值p<0.10)，並通過I2統計。我們將通過亞組分析來研究可能的異質性。最終，我們可能會決定應該避免元分析。
報告偏差評估
我們將使用漏鬥圖來評估包含10個或更多試驗的meta分析的報道偏倚。我們將可視化檢查漏鬥圖，以評估偏差的風險。我們意識到漏鬥圖的局限性(即，漏鬥圖由於樣本量小而評估偏倚，而漏鬥圖的不對稱不一定是由報告偏倚造成的。根據這些信息，我們評估可能的報道偏差)。對於二分結果，如果τ，我們將用harbor檢驗檢驗非對稱性2小於0.1，並且使用Rücker測試if τ2大於0.1。對於連續的結果，我們將使用回歸不對稱檢驗和調整後的秩相關。
數據合成
meta分析和顯著性評估
我們將根據《Cochrane幹預係統綜述手冊》(Cochrane Handbook for Systematic Reviews of intervention, Keus)中的建議進行這項薈萃分析等以及雅各布森建議的八步評估等為了在係統綜述中更好地驗證元分析結果。我們將使用Cochrane提供的統計軟件Review Manager V.5.338和R統計軟件V.4.0.3對數據進行分析。我們將通過隨機效應薈萃分析和固定效應薈萃分析來評估我們的幹預效果，並報告較保守的結果(最高的p值)為我們的主要結果，報告較不保守的結果為敏感性分析。如果兩種方法的結果有實質性的差異，我們將報告兩種結果並討論差異的原因。由於多樣性(家族錯誤率)的問題，我們將調整我們的統計顯著性閾值，通過將預先指定的p值閾值與1(未調整)和主要和次要結果比較數量(Bonferroni調整)之間的中間值相除。我們將總共評估兩個主要結果和三個次要結果，因此，我們將考慮p值小於或等於0.02作為統計顯著性的閾值。62如果定量綜合不合適，我們將以敘述的方式報告結果。
試驗順序分析
由於數據稀疏和積累數據的多次測試，累積元分析存在產生隨機錯誤的風險。因此，可以應用TSA來控製這些風險(http://www.ctu.dk/tsa/)．62類似於隨機臨床試驗的樣本量計算，TSA估計多樣性調整所需信息大小(DARIS)(即，在元分析中檢測或拒絕某種幹預效果所需的參與者數量)，以最小化隨機錯誤。DARIS考慮預期幹預效果、預期幹預效果差異的方差、錯誤拒絕原假設的可接受風險(alpha)、錯誤確認原假設的可接受風險(beta)。我們尋找合適的經驗數據來確定和預先定義預期的幹預效果。但是，沒有找到合適的數據。相反，我們務實地假設了預期的幹預效果:
在分析二分結果時，我們將實際預期幹預效果等於25%的aRR降低(RRR)，如GRADE指南所建議的，當先前的證據無法提供其他初步估計時。58此外，我們將使用試驗順序分析來定義我們可以確認或拒絕的最低幹預效果閾值。
在分析生活質量時，我們將從實用主義的角度預期幹預效果等於觀察到的SD/2的平均差異。
TSA允許在薈萃分析中每次納入一個新的試驗時進行顯著性檢驗。在DARIS的基礎上，構造試驗序列監測邊界。這使人們能夠確定尚未達到DARIS的累積元分析的統計推論。如果在到達DARIS之前越過了試驗連續監測邊界(即效益上邊界或危害下邊界)，則可能建立有利或有害的確鑿證據，在這種情況下，進一步的試驗可能被證明是多餘的。相反，如果沒有超過一個界限，人們可能會得出結論，在發現或拒絕某種幹預效果之前，有必要繼續進行進一步的試驗。缺乏假定的幹預效果的確鑿證據也可以用TSA進行評估。當累積z分數越過無效的試驗順序邊界時，就會發生這種情況。TSA程序還能夠計算TSA調整CI，除了未調整的naïve 95% CI外，我們還將報告該CI。tsa調整CI與未調整的原始95% CI相比，給出了更正確的真實CI估計，因為它是根據缺乏信息進行調整的。如果由於信息太少而不能進行TSA，我們將通過增加預期的幹預效果來進行更寬鬆的分析(在這些情況下，TSA調整後的CI過於樂觀)。 For dichotomous outcomes, we will estimate the DARIS based on an anticipated intervention effect (our anticipated intervention effect for each dichotomous outcome is stated above), the observed proportion of participants with an outcome in the control group, an alpha of 2.0% for our primary and secondary outcomes and 5.0% for our exploratory outcomes (see the ‘Meta-analysis and assessment of significance’ section), a beta of 10% and a diversity as suggested by the trials in the meta-analysis. For continuous outcomes, we will estimate the DARIS based on a minimal clinically important difference of SD/2, the SD observed in the control group, an alpha of 2.0% for our primary and secondary outcomes and 5.0% for our exploratory outcomes (see the ‘Meta-analysis and assessment of significance’ section), a beta of 10% and a diversity as suggested by the trials in the meta-analysis. We will document difficult decisions in the review and sensitivity analyses will assess the impact of these decisions on the findings of the review.
亞組分析和異質性調查
我們將對所有結果進行分組分析在線補充表2)．我們將在Review Manager中使用正式的子組差異測試。如果在回顧結果分析過程中發現了意外的臨床或統計異質性，則可能需要進行其他事後亞組分析。
敏感性分析
為了評估偏倚的潛在影響，我們將進行敏感性分析，其中我們排除了總體“偏倚高風險”的試驗。為了評估缺失數據對二分結果的潛在影響，在評估每個二分結果(全因死亡率、嚴重不良事件和非嚴重不良事件)時，我們將進行兩種敏感性分析，“最佳-最壞情況”情景和“最壞-最佳情況”情景(見在線補充表3)．
為了評估缺失數據對持續結果的潛在影響，在評估每個持續結果(生活質量和機械通氣時間)時，我們將進行兩種敏感性分析，“最佳-最壞情況”場景和“最壞-最佳情況”場景(見在線補充表3)．
為了評估缺少SDs對持續結果的潛在影響，我們將進行敏感性分析。當SDs缺失且無法計算時，我們將從人群相似且偏倚風險較低的試驗中引入SDs。如果我們沒有發現這樣的試驗，我們將從相似人群的試驗中輸入SDs。我們將在回顧中介紹這個場景的結果。
如果在回顧結果分析過程中發現了意外的臨床或統計異質性，則可能需要進行其他事後敏感性分析。
總結調查結果
我們將使用GRADE係統來評估與我們的每個結果相關的證據主體的確定性，使用GRADEpro軟件構建“研究結果摘要”(SoF)表。58GRADE方法根據人們對影響或關聯的估計反映被評估項目的信心程度來評價證據主體的確定性。我們將評估證據的GRADE級別為高、中、低和極低，並根據以下確定性度量將證據降級一到兩個級別:研究內偏倚風險、證據的直接性、數據的異質性、效應估計的準確性和發表偏倚風險。我們將使用TSA來評估“不精確性”。我們將采用《Cochrane幹預係統回顧手冊》第8章(8.5節)和第12章中描述的方法和建議。58我們將使用腳注證明所有降低研究確定性的決定，並在必要時發表評論以幫助讀者理解綜述。我們將在分析中包括所有試驗，並進行敏感性分析，排除高偏倚風險試驗。如果結果相似，我們將基於整體分析建立SoF表和結論。如果它們不同，我們將基於低偏倚風險的試驗建立我們的SoF表和結論。
協議和審查之間的差異
我們將根據本方案進行評審，並在係統評審的“方案與評審之間的差異”部分報告與本方案的任何偏差。
患者和公眾的參與
我們在患者不參與的情況下，對該方案進行了係統回顧。沒有邀請患者對研究設計進行評論，也沒有谘詢患者的相關結果。為了可讀性和準確性，沒有邀請患者參與本協議的撰寫或編輯。
討論
本方案旨在評估鎮靜水平對危重症患者的影響，而不考慮潛在疾病，以評估鎮靜的有益和有害影響。主要結果將是全因死亡率，次要結果將是嚴重的不良事件，不良神經結局和譫妄。
這個協議有很多優點。預定義的方法基於PRISMA-P指南，用於報告評估醫療幹預措施的係統審查、GRADE、TSA和Jakobsen建議的八步評估等為了在係統綜述中更好地驗證元分析結果。58 62 63因此，該協議同時考慮了隨機錯誤的風險和係統錯誤的風險。
我們的協議也有一些限製。主要的限製是我們將包括各種類型的鎮靜藥物，不同的鎮靜藥物可能對結果有不同的影響。另一個限製是，我們將包括各種類型的參與者，而不考慮他們的潛在狀況，而且根據參與者的情況，鎮靜可能對他們產生不同的影響。為了盡量減少這些限製，我們計劃仔細評估臨床和統計異質性，包括幾個亞組分析，但必須認識到，這些亞組分析可能是不夠有力的。在解釋我們的結果時，我們會仔細考慮這一點。另一個限製是大量的比較，這增加了家庭錯誤的風險。為了盡量減少這一限製，我們根據主要和次要結果的總數調整了我們的顯著性閾值。然而，我們沒有根據大量的亞組分析調整我們的顯著性閾值。在解釋我們的結果時，第一類錯誤的重大風險也會被考慮在內
道德和傳播
由於不包括患者個人數據，因此不需要正式的批準或倫理審查。這一係統審查的結果將通過發表在一個領先的同行評審期刊上傳播。
倫理語句
病人同意發表
參考文獻
腳注
貢獻者AC設計了這項研究並編寫了協議。JHo、MSk、JHä、TM、NN和JJ參與了研究的總體設計並編輯了協議。MSa、AA、MR、AD和CD參與了協議的編輯。
資金作者們還沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構為這項研究宣布具體的資助。
相互競爭的利益所有作者已在www.icmje.org/coi_disclosure.pdf上完成ICMJE統一披露表，並聲明:MR聲明他的機構在過去36個月內獲得了澳大利亞國家衛生和醫學研究委員會、醫學研究未來基金、皇家布裏斯班和婦女醫院研究基金會的資助。MR還收到了新西蘭北部地區高級法院政府提供的專家證詞費用，作為DSMB成員進行冷儲存血小板試驗的費用(< 3000新西蘭元)，他的妻子在ETF中有股票投資，其中包括生物醫學股票。JHä聲明在不久的將來將與Paion簽訂谘詢費合同，由Paion支付的谘詢費將支付給機構，並支持參加Paion的董事會會議。JHä還在斯堪的納維亞麻醉學和重症監護學會的教育委員會中扮演角色，並在獵戶座製藥公司中持有少量股票。MSk獲得了芬蘭研究院的研究補助金，並為BARD Medical(愛爾蘭)獲得了演講酬金。所有其他作者聲明無利益衝突。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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