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摘要
簡介短療程方案已成為乳腺癌輔助放療領域的主要趨勢。40-42.5 Gy 15-16分次的低分割放療(HF-RT)方案已被確定為全乳腺照射的首選方案。然而，在調強放射治療(IMRT)的時代，低分割區域淋巴結照射(RNI)，特別是涉及乳腺內淋巴結(IMNs)的證據很少。在此背景下，我們設計了這項試驗，以探討通過IMRT技術，涉及RNI(包括鎖骨下、鎖骨上淋巴結和imn)的HF-RT方案不低於標準方案的假設。
方法與分析這是一項開放標簽、隨機、非劣質、多中心III期試驗。有RNI指征的乳腺癌患者在保乳手術或乳房切除術後，按1:1的比例隨機分為以下兩組:低分割方案2.67 Gy, 16分;常規方案2 Gy, 25分。劑量開在同側胸壁或全乳房和RNI(包括鎖骨下、鎖骨上淋巴結和IMNs，如有必要，下腋窩)。該試驗計劃共納入801例患者，所有患者將使用IMRT技術進行治療。主要終點是5年局部複發。次要終點包括5年無遠處轉移生存期、無侵襲性複發生存期、總生存期、累積急性輻射誘導毒性和累積晚期輻射誘導毒性、美容結局和生活質量。
倫理與傳播本研究已獲得上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會(2018-95-3版本)的批準，並獲得各參與中心倫理委員會的批準。研究結果將提交在同行評審期刊上發表。
試驗注冊號NCT03829553．
- 乳腺腫瘤
- 放射腫瘤學
- 成人放射治療
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這是國內首次探討40 Gy 15分次低分割放療方案在區域淋巴結(包括乳腺內淋巴結)照射患者中的療效和安全性。
試驗設計為開放標簽、隨機、非劣、多中心III期試驗將增強試驗強度並減少偏倚。
本試驗采用現代調強放射治療技術，以同側胸/胸壁為綜合規劃靶對所有綜合淋巴結區域進行治療，以確認乳腺內淋巴結照射的安全性。
本研究的局限性之一是沒有根據臨床病理、亞型或基因信息進行分層。
簡介
在全球範圍內，乳腺癌是最常見的癌症(占總病例的11.6%)，也是婦女癌症死亡的第五大原因(627 000例死亡)。1輔助區域淋巴結照射(RNI)已被證實可顯著降低高危乳腺癌患者的首次複發並提高乳腺癌特異性生存率。2 - 7日在接受保乳手術(BCS)的患者中，RNI的標準方案為45-50 Gy，分為25-28個組分，並在5-8個組分中依次增加10-16 Gy的腫瘤床。整體療程長達5-7周，這給患者帶來了很大的不便，部分患者即使有BCS指症或BCS後拒絕輔助放療(RT)，仍選擇乳房切除術。訓練時間長也加劇了訓練設施的不足。
α/β值是一個公認的放射生物學參數，用於量化正常或惡性組織對組分大小的敏感性，小於10 Gy表示對組分大小的敏感性較高。Yarnold等8在對1410名浸潤性乳腺癌患者進行至少5年的隨訪後，證實了乳房外觀變化的α/β值為3.6 Gy，可觸及的乳房硬化值為3.1 Gy。類似地，乳腺放射治療標準化試驗(START)和START- a試驗的meta分析提供了局部複發的調整α/β值為3.5 Gy，在10年隨訪後，START- a中正常組織終點的α/β估計值約為4 Gy。9根據放射生物學理論和以往的研究結果，乳腺癌應該對超過2 Gy的分數大小的低分數更敏感。到目前為止，低分餾(HF)全乳照射(WBI)的有效性和安全性已經得到了一係列研究的證實，包括長期隨訪的隨機對照試驗和現實世界的研究。9-14在國際指南和臨床實踐中，40-42.5 Gy、15-16組分的中度HF方案已被確定為WBI的首選方案。15 - 17日最近，FAST-FORWARD試驗進一步證實，在5年局部腫瘤控製方麵，26戈瑞5組分1周方案並不低於標準的3周40戈瑞15組分方案，就單獨使用WBI治療的患者的後期不良反應而言也類似。18
與WBI中中度HF的成熟相比，支持低分餾RNI (HF-RNI)的證據有限，而其潛在的益處越來越受到關注。19日至22日低分割放療(HF-RT)的安全性和有效性已有一些研究進行了初步探討。23日唯一發表的隨機試驗表明，在接受乳腺切除術的患者中位隨訪58.5個月後，在局部控製和急性或晚期不良反應方麵，15個組分43·5 Gy的HF-RNI並不低於25個組分50 Gy的標準方案。24所有入組患者均采用單次低能電子束治療，內乳腺淋巴結(IMNs)不包括在RNI範圍內。接受新輔助全身治療和乳房重建的患者均未納入研究。
近期由早期乳腺癌試驗專家合作小組(EBCTCG)提出的關於RNI的meta分析顯示，與RNI相關的任何複發、乳腺癌死亡率和總死亡率的改善隻存在於“較新的試驗”中，該試驗定義為自1989年以來目標容積的更好覆蓋和較低的心髒平均劑量(<8 Gy)，但在“較老的試驗”中不存在。27我們以往的研究報道了調強放療(IMRT)技術將胸壁/全乳及局部淋巴結作為一個整體規劃治療體積(PTV)治療，具有良好的PTV覆蓋、均勻性和減少心肺劑量的經驗。28 29
在上述背景下，目前的指南中缺乏證據支持使用現代放射治療技術，適應目前的治療策略的HF-RNI。我們目前的研究是一項開放標簽、隨機、非劣勢、多中心III期試驗(區域節點區域低分割照射治療乳腺癌vs現有標準治療，簡稱HARVEST)。我們的假設是，在采用IMRT技術治療RNI的患者中，40 Gy 15組分的HF-RT方案至少與50 Gy 25組分的標準方案一樣安全有效。
方法
研究設計
HARVEST臨床試驗是一項開放標簽、隨機、非劣、多中心III期臨床試驗。本試驗的主要目的是通過在接受乳腺切除術或BCS治療的乳腺癌中使用強效放射治療技術，研究40 Gy、15個部分的高強度放射治療方案(包括RNI(包括鎖骨下、鎖骨上淋巴結和imn)不低於50 Gy、25個部分的標準方案的假設。符合條件的患者將按1:1的比例被隨機分配接受HF-RT或常規分割rt。照射被輸送到同側胸壁或全乳腺，並伴有局部淋巴區(每個患者的鎖骨上/鎖骨下淋巴結和IMN，如有提示則下腋窩)。符合條件的患者將接受至少5年的隨訪。主要終點是5年局部複發率(LRR)。次要終點包括5年無遠處轉移生存期(DMFS)、無侵襲性複發生存期(IRFS)、總生存期(OS)、累積急性輻射誘導毒性和累積晚期輻射誘導毒性、美容結局和生活質量。研究設計見圖1．
HARVEST的研究設計。ALN，腋窩淋巴結;BCS，保乳手術;CF-RT，常規放療;CW，胸壁;HF-RT，低分割放療;LRR，局部複發;R,隨機;RNI，區域節點輻照;w,周; WB, whole breast.
隨機
在隨機分組之前，必須填寫合格電子病例報告表格(eCRF)，並獲得患者的知情同意。采用SPSS軟件V.21.0 (IBM公司，Armonk, New York, USA)通過計算機生成的隨機數序列進行隨機化，按參與中心、初級手術類型(BCS或乳腺切除術)和腋窩淋巴結陽性數目(1-3或≥4個)進行分層。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的專門訓練人員負責隨機化過程，並向研究人員提供患者唯一的隨機化編號(試驗ID)。分配保密應得到保證，因為在患者被招募進入試驗之前，該服務不會釋放隨機組，而試驗是在所有基線測量完成後進行的。鑒於本研究所采用的幹預措施的性質，本研究不計劃進行盲法。
參與者和招聘
患者將由每個研究中心的放射腫瘤學家招募。對於每個潛在的參與者，臨床醫生或研究護士將在他們第一次來訪時介紹本試驗的背景。
在每位入組患者簽署知情同意書前，將發給他們本試驗的專門設計手冊。研究護士負責讓入組患者了解他們的治療和隨訪計劃，以提高他們對方案的依從性。
第一名患者於2019年2月21日登記入組，預計將持續3年(暫定至2022年12月)。由於主要終點是5年LRR率，因此主要結局指標的最終收集數據預計將於2027年12月收集。
試驗的納入和排除標準
符合以下標準的患者將被納入試驗:
年齡18-75歲。
單側組織學證實浸潤性乳腺癌pT1-3。
乳房保留手術或乳房切除術。
乳房再造是允許的。
組織學證實腋窩淋巴結陽性(允許前哨淋巴結陽性而無腋窩清掃)。
預期壽命>5年。
最小負切緣寬度為>2毫米。
Karnofsky性能狀態≥80。
原發性乳腺腫瘤或腋窩淋巴結可檢測雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2 (HER-2)和Ki-67指數。
書麵知情同意。
符合以下標準的患者將被排除在試驗之外:
鎖骨上淋巴結，同側乳腺內淋巴結陽性或腋窩殘留淋巴結，都有可能需要增加劑量。
懷孕的或哺乳期的
嚴重的非腫瘤性共病。
入組前5年內診斷為非乳腺惡性腫瘤(皮膚基底細胞癌或宮頸原位癌除外)。
同時對側乳腺癌。
胸部和/或腋窩，頸區既往放療。
活動性膠原血管病。
遠處轉移性疾病和/或T4期疾病的證據。
注:
有嚴重非腫瘤性醫療共病(如嚴重缺血性心髒病、嚴重心律失常或嚴重慢性阻塞性肺疾病)而不能接受放療的患者將被排除。
同時發生的對側乳腺癌包括組織學證實的純導管原位癌。
放射治療
一般考慮
放療應在最後一次手術後12周內開始，或在最後一次計劃輔助化療後8周內開始。RNI的照射範圍包括鎖骨上/鎖骨下淋巴結、IMN和腋窩。計劃輔助內分泌治療和抗her -2治療允許在放療過程中繼續進行。
病人體位和固定
患者仰臥位，雙臂外展(90°或更大)，用乳房板抬高。基於ct的治療計劃，掃描厚度為3-5毫米，應從顱底水平開始，直到同側或對側乳下褶皺以下至少4厘米。模擬時，手術疤痕應常規用不透光標記物進行標記。
有趣的數量
臨床靶體積(CTV)和危險器官(OAR)必須根據放射治療腫瘤學組(RTOG)輪廓指南在所有CT切片上輪廓化，當這些結構可見時。30.在本試驗中，綜合RNI通常包括鎖骨上/鎖骨下淋巴結和imn。所有入選的患者都需要勾畫鎖骨內側上淋巴結，而鎖骨外側上淋巴結的輪廓隻適用於pN2-3期患者。鎖骨下淋巴結包括腋窩級淋巴結、rotter’s淋巴結和部分腋窩級淋巴結，手術未切除。對於前哨淋巴結病理陽性且沒有後續腋窩清掃的患者，當非前哨腋窩淋巴結受累率高時，需要圈定腋窩I和II水平。CTV和OARs的詳細描述見在線補充文件1．
PTV和CTV之間的差距取決於每個研究中心的機構標準，除區域節點外，建議最小為5毫米。出於計劃的原因，如果是BCS, PTV應該裁剪在皮下5毫米處，如果是乳房切除術，則裁剪在皮下2毫米處。如果皮膚受累，腹側邊界擴展到皮膚表麵。
槳葉包括同側和對側肺、心髒、肱骨頭和脊髓的輪廓根據RTOG指南。
外部梁設備和技術
在大多數情況下，外部光束RT是由一個6 MV光子的線性加速器提供的。綜合多波束IMRT將生成和優化使用我們預定義的協議槳ars約束和目標覆蓋。
劑量處方，分餾和丸劑
基於乳腺癌的α/β值為3·5 Gy，940 Gy 15組分應用於低組分組，其有效性和安全性與50 Gy 25組分組相當，在國際指南和臨床實踐中被推薦為WBI的首選方案。9 - 12因此，對於所有入選的患者，同側胸壁或全乳房和區域淋巴區的HF處方劑量為4005 cGy，分15次，超過3周。連續的腫瘤床增加以1068 cGy分四份給BCS治療的患者。在對照組中，規定劑量為50戈瑞，分為25個組分，並使用BCS連續增加腫瘤床10戈瑞，分為5個組分。
在乳房切除術的情況下，建議在整個胸壁上使用3毫米的皮膚丸，並在本研究的質量保證程序中進行記錄和評估。如果使用丸劑，皮膚劑量必須符合CTV的劑量-體積直方圖(DVH)約束，CTV的體積應包括丸劑。
逆向約束
在PTV和OARs中，為劑量規範和劑量報告預定義的DVH約束詳見表1和表2．治療計劃的目標是提供最佳的PTV覆蓋範圍，同時盡量減少對槳葉的輻射劑量-體積。根據馮出版的心髒圖譜繪製心髒輪廓等，31包括整個心髒和主要心髒亞結構(右心房、左心房、右心室、左心室、左冠狀動脈主幹和左前降支、左旋支和右冠狀動脈)。設置全心DVH約束，同時收集心髒亞結構DVH數據進行進一步探索性分析。
治療驗證計劃和質量保證
每日患者設置應使用激光對準皮膚標記。在線錐形束CT驗證，動作矯正水平為5mm，必須在前三個治療期間進行，之後每周進行一次。前20例患者的CTV、PTV和OARs的描述和DVH限製將由每個參與中心的高級放射腫瘤學家檢查。可接受偏差已在方案中定義，並應予以記錄。
停止幹預的標準
對特定試驗參與者停止幹預(退出試驗)的標準在(應患者法定代表人請求)的知情同意中進行了考慮。入選患者可隨時撤回知情同意並退出試驗。如果患者在放療前退出試驗，將采用機構標準分級放療。不良事件應記錄在eCRF中並報告給首席研究員(PI)。RT是否應停止由個別研究者自行決定。
端點
試驗的主要終點為LRR，其定義為在同側胸壁或乳腺或區域淋巴結區(包括腋窩、鎖骨上、鎖骨下淋巴結或IMNs)經組織學或細胞學證實的任何首次複發。
次要終點如下:
DMFS:從隨機化之日起至遠處腫瘤複發或因任何原因死亡的時間。
IRFS:從隨機分組之日到腫瘤侵襲性複發、遠處轉移或因任何原因死亡和第二次侵襲性原發腫瘤(包括乳腺侵襲性腫瘤)的時間。
OS:從隨機化之日到因任何原因死亡或隨訪結束之日的時間。
美容效果:接受BCS的患者根據BCS- harvard /國家外科輔助乳房和腸道項目/RTOG評分量表評分等級:優秀，與未治療的乳房相比，接受BCS的乳房在大小或形狀上幾乎沒有差異;很好，在乳房的大小和形狀上有細微的差別;治療後乳房大小或形狀有明顯差別;乳房的大小和形狀也發生了明顯的變化。
急性毒性:在放療開始至放療結束後6個月內，根據不良事件通用術語標準(CTCAE) V.3.0進行評估的≥1級急性輻射誘導毒性的參與者人數。
晚期毒性:根據RTOG/歐洲癌症治療研究組織(EORTC)晚期輻射發病率評分方案和CTCAE V.3.0評估在放療完成後6個月至放療完成後5年內≥1級晚期輻射誘導毒性的參與者人數
重建並發症:發生重建並發症(皮瓣壞死、包膜攣縮、感染、種植體/擴張器或皮瓣缺失等)的參與者人數以及RT和重建並發症之間的間隔時間。患者報告的重建結果將在放療前和放療後12個月通過Breast-Q問卷進行評估。
試驗的探索性終點是使用EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23自我管理問卷的生活質量。
結果測量和隨訪
入學時間表，幹預措施和評估見表3．每次隨訪時，任何腫瘤複發、轉移、死亡和輻射相關毒性也應記錄在eCRF中。每6個月進行一次體格檢查、血清測試、乳腺、區域淋巴結和腹部超聲檢查，完成rt後每年進行一次乳腺x光檢查和胸部CT掃描，以評估患者的生存狀況。任何其他檢查由臨床醫生自行決定。在同一時間點，與對側手臂相比，小臂或上臂或兩者的臂圍增加至少10%記錄為臨床顯著的淋巴水腫。應該用照片或視頻記錄肩部活動、皮膚變化和乳房外觀的整體變化。生活質量數據將采用自填問卷EORTC QLQ-C30和QLQ-BR23獲得。
數據收集和管理
試驗數據將收集並記錄在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院建立的在線臨床係統中建立的eCRF中。參與中心可以訪問在線臨床係統。在在線係統中創建了以下表格用於數據收集:隨機化前的基線信息、心衰或常規組的預處理評估和放療計劃細節、放療期間的急性毒性報告表、不同時間點的隨訪回顧表、生活質量問卷表和嚴重不良事件(ses)報告表。對於退出研究的患者，通知的生效日期定義為研究團隊收到其退出的日期，此後將不再收集這些患者的信息。
ppi、倫理委員會、讚助商可隨時訪問數據庫進行分析和數據監測。參與的中心可以獲得自己中心的數據。每個中心的主要調查人員負責監測數據的質量。一旦試驗完成，數據的質量和完整性將由特定的訓練有素的人員檢查，然後關閉進行分析。
本研究中產生的所有數據將保持機密。本研究的任何公開報道都不會透露患者的個人身份。在研究結束後，研究中心將保存本研究的所有相關數據至少5年，銷毀數據需要獲得倫理委員會的許可。
樣本計算
使用功率分析和樣本量軟件(2017)計算樣本量(美國猶他州凱斯維爾NCSS)www.ncss.com/software/pass)， HF-RT方案與常規方案的樣品分配比為1:1。主要目的是比較高頻放療和常規放療之間5年LRR患者的累積發生率。根據我們研究所治療的患者的結果，對照組的LRR累積比例預計在5年為8%。我們接受HF輻射組的最大療效損失為6%(對應的HR為1.81)。這一非劣效邊界是通過谘詢放射腫瘤學家確定的。該試驗的樣本量為801例患者，基於這些假設和80%的冪，單側I型誤差為2.5%，預期退出率為10%。患者將在3年的時間內被招募，並在此後的5年繼續隨訪。
統計分析
對於主要終點，將報告5年LRR發病率的Kaplan-Meier曲線。還將使用競爭風險模型(以死亡為競爭事件)估計LRR的累積發病率，並用格雷檢驗進行比較。將使用Cox比例風險回歸計算LRR的HR和95% ci。非劣效性的初步評估是基於5年LRR絕對差異的雙側95% CI(對應於單側97·5% CI)的上限是否小於6%。與常規組相比，心衰的非劣性也將通過1·81 (ln0.86/ln0.92，來自協議規定的發病率)的先驗臨界HR進行檢驗，估計累積3年。采用Kaplan-Meier方法計算DMFS、IRFS、OS等生存終點的累積時間比例，並采用log-rank檢驗進行組間比較。急性和晚期毒副反應根據其與治療方案的關係被總結為頻率和嚴重程度。分類變量包括BCS的急性或晚期毒性和美容結果將使用χ進行比較2檢驗或Wilcoxon檢驗，多因素logistic回歸分析影響因素。與輻射相關的嚴重毒性事件將逐一列出。連續變量的比較采用t檢驗。根據陽性淋巴結數量和乳腺手術類型計算LRR的亞組分析。最後一次結轉的觀測將用於丟失的數據。除主要終點外，所有檢驗均為雙側檢驗，顯著性水平為0.05。所有的療效和安全性分析都基於意向治療原則，並將針對主要終點進行方案分析。使用SPSS軟件V.21.0 (IBM公司，Armonk, New York, USA)進行統計分析。
監控
參與中心的所有主要調查員都是試驗指導委員會(TSC)的成員。研究協調、監測、數據采集、管理和統計分析將由上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的統計人員進行。成立了一個獨立的數據安全和監測委員會，負責監測試驗的進展、安全數據和數據質量，並根據調查人員提供的現有數據向TSC提出關於繼續進行試驗的建議。
不良事件定義為在試驗過程中發生的任何對患者不利的醫療事件，這些事件與rt不一定有因果關係。所有的sae應在PI收到後24小時內報告給倫理委員會。一旦患者出現SAE，應立即停止所有抗腫瘤治療。應跟蹤所有不良事件，直到事件解決或被認為穩定為止，包括導致患者退出研究的不良事件。緊急事故發生的時間、嚴重程度、預期程度、持續時間、采取的措施和結果應記錄在緊急事故記錄表中。一般不良事件需要定期向倫理委員會和PI報告，每6-12個月報告一次。
倫理與傳播
本研究已獲得上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會(2018-95-3版本)的批準，並獲得各參與中心倫理委員會的批準。對該規程的任何修改都將記錄在規程修正案中，在實施前應經倫理委員會批準。本研究是根據赫爾辛基宣言和良好的臨床實踐進行的。所有參與者在注冊前均需獲得書麵知情同意。
研究結果將提交在同行評審期刊上發表。作者將是對研究設計和實施做出關鍵貢獻的個人。臨床研究報告及其摘要將提供給參與協議的研究所和主辦方的當地倫理委員會。
患者和公眾的參與
患者或公眾成員沒有參與我們研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
討論
這是一項開放標簽、隨機、非劣效、多中心III期試驗。我們的主要目的是研究3周HF-RT方案在接受全麵RNI(不限於鎖骨上/鎖骨下淋巴結和imn，也包括腋窩淋巴結時的有效性和安全性是否不低於5周常規方案，如接受前哨淋巴結活檢(SLNB)但病理淋巴結陽性但未進行後續腋窩清掃的患者，而非前哨腋窩淋巴結累及的風險很高。本試驗以同側胸/胸壁作為綜合規劃目標，采用逆向規劃IMRT處理所有綜合節點區域。與其他正在進行和已發表的HF-RNI試驗相比，這是本試驗設計的兩個關鍵特征。
IMN照射的作用已經在臨床隨機試驗和EBCTCG發表的一係列meta分析中得到了很好的證實。2 - 4在MA20試驗中，發現RNI顯著提高無病生存率(DFS)，從77%提高到82% (HR, 0.76;95% CI, 0.61 ~ 0.94;p值=0.01)，10年隨訪BCS淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者。3.EORTC 22922/10925試驗也報告了RNI與DFS的顯著改善相關(72.1% vs 69.1%;人力資源,0.89;95% CI, 0.80 ~ 1.00;p=0.04)和DMFS (78.0% vs 75.0%;人力資源,0.86;95% CI, 0.76 ~ 0.98;P =0.02)和乳腺癌死亡率降低(12.5% vs 14.4%;人力資源,0.82;95% CI, 0.70 ~ 0.97;P =0.02)，對於腋窩淋巴結陽性或位於中心或中部的原發性腫瘤患者，中位隨訪時間為10.9年。2這兩項試驗都將IMN納入RNI領域。丹麥乳腺癌合作小組IMN研究表明，在中位隨訪8.9年後，在RNI中加入IMN輻照顯著改善了淋巴結陽性患者的OS和乳腺癌特異性生存率。4在EBCTCG薈萃分析中，發現乳房切除術後RT (PMRT)顯著降低LRR、複發和乳腺癌死亡率。本薈萃分析納入的22個試驗中，有20個給予IMN RT。5基於這些證據，最新版本的NCCN指南(V.3.2020)建議對≥4個腋窩淋巴結(aln)陽性的患者(第1類)和1 - 3個aln陽性的患者(第2A類)進行IMN照射。32
然而，RNI的納入確實增加了治療計劃的複雜性，潛在地增加了心肺劑量-容積的風險。33因此，在已發表的隨機試驗和大多數正在進行的HF-RNI試驗中，IMN在RNI輻照領域不是強製性的表4)．隨著IMRT技術的成熟和對RNI中保留槳葉的意識的提高，現在有可能將IMN照射導致的正常組織照射體積的增加最小化。在最近的EBCTCG RNI meta分析中，14個入選試驗中有12個采用了IMN照射。27結果顯示，1989年以來“更新試驗”中的RNI顯著降低了乳腺癌死亡率(風險比=0.82,p值=0.00006)，而對非乳腺癌死亡率沒有顯著影響(風險比=0.96,p值=0.66)，而在“較老試驗”中非乳腺癌死亡率顯著增加。這些數據證明，當槳葉劑量-容積控製良好時，高危患者綜合淋巴結照射的治療效果顯著。
本試驗的另一個特點是，它招募了病理結節陽性的SLNB患者，沒有後續的腋窩清掃，隻要治療計劃滿足目標和槳葉DVH約束，RNI域允許包括腋窩。在Z0011試驗中，SLNB已被證明與腋窩淋巴結清掃術(ALND)對1 ~ 2個sln患者同樣安全。34EORTC 10981/22023試驗表明，前哨淋巴結陽性後腋窩RT和ALND對T1-2原發性乳腺癌患者的腋窩控製具有良好的對照效果。35而腋窩放療與長期隨訪中淋巴水腫事件明顯減少相關。35 36在最近的一項前瞻性篩查試驗中，1815例患者被納入研究腋窩手術類型和區域淋巴結輻射對淋巴水腫的影響。37結果顯示，SLNB術後單純alnd組淋巴水腫風險明顯高於腋窩放療組(HR=2.66, p=0.02)。這些前瞻性試驗提供了證據，對於前哨淋巴結陽性有限的患者，省略ALND是安全的，將減少淋巴水腫。缺乏文獻支持腋窩放療合並心衰。因此，我們的試驗招募了未進行腋窩清掃的病理結節陽性SLNB患者。
在接受即刻乳房重建(IBR)的患者中，PMRT對美容效果的負麵影響已被廣泛報道，特別是基於植入的IBR。38-41人們正在努力改善電離輻射對美容的不利影響，包括更複雜的基於不同T分期的CTV描述、種植體與胸肌的特殊關係和改善劑量均勻性。使一些回顧性研究和一項前瞻性II期研究的亞組分析表明，輔助HF在接受IBR治療的乳腺癌中是可行的。26 46 47因此，接受IBR治療的乳腺癌患者將被納入本研究。
在我們之前的研究中，用IMRT技術將胸壁/全乳房和包括IMN在內的高危淋巴結體積作為一個完整的PTV來治療，已被證明獲得了良好的PTV覆蓋、滿意的劑量覆蓋以及PTV與OARs照射劑量的同質性。48 49基於DVH的嚴格約束和IMRT技術的成熟，我們在本試驗中利用IMRT技術將IMN納入RNI領域，以研究HF-RNI的療效毒性。
我們希望我們的試驗能夠提供高水平的證據，支持3周RNI方案作為BCS或乳腺切除術後有RNI指征的乳腺癌患者的標準選擇。同時，我們也希望利用現代的IMRT技術來明確IMN輻照的安全性。
倫理語句
病人同意發表
致謝
我們感謝所有參與這項研究的患者，以及參與中心的腫瘤學家、護士、醫學物理學家、RT技術人員和數據管理人員。
參考文獻
腳注
貢獻者W-XQ、LC和JC為研究設計了原始方案。FX為學習管理做出了貢獻。JX, FX, W-XQ, LC和XT起草了手稿。JX提交了這項研究。W-XQ和JL進行樣本量計算和數據分析。JX、FX、YZ、GC、XL、QZ、QL、YY、CX、RC、SW、XT、CC、SZ、MeC、MiC、XQ、CS、JL、HX、FX、YH、ML、DO、KWS、W-XQ、LC、XH、JC參與患者的入組、治療和隨訪。
資金本研究得到上海市科學研究中心臨床研究計劃項目(批準號:SHDC2020CR2052B)、國家重點研發計劃項目(批準號:2016YFC0105409)、上海市科委科技創新行動計劃項目(批準號:19411950900、19411950901)的部分資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
來源和同行評審不是委托;外部同行評審。
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