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摘要
簡介主觀疲勞和客觀評估疲勞是多發性硬化症(pwMS)患者的常見症狀。最近的研究表明平衡和運動控製訓練(BMCT)在減少疲勞方麵有積極的作用。目前還不清楚住院康複期間是否也能達到這種效果。基於多模態敏捷性的運動訓練(MAT)已被開發為一個框架，將BMCT與附加的敏捷性組件結合在一起，但尚未應用於pwMS。因此，本研究將評估在德國神經康複中心進行一項比較MAT與力量和耐力訓練(SET)改善ms相關疲勞和疲勞性的隨機對照試驗的可行性。
和分析方法將24名pwMS(擴展殘疾狀態量表≤5.0，運動和認知功能疲勞量表≥53)在住院康複期間隨機分配到SET組或陸基和水基MAT組，為期4-6周。在入院和出院時進行主觀疲勞、運動和認知疲勞、認知和心肺表現以及平衡信心的評估。出院後1周、4周和12周也將評估主觀疲勞。可行性結果將包括患者對研究程序和幹預措施的接受度、招募率、保留率、完成基線評估所需的時間、幹預堅持度和忠實度。所有定量結果都將描述性報告。共有12名pwMS(每組6人)將接受采訪，以了解參與者在參與研究期間的經驗。
道德和傳播已獲得波恩大學倫理委員會的倫理批準(參考編號:543/20)。研究結果的傳播計劃通過同行評議的期刊、會議和媒體發布。
試驗注冊號碼DRKS00023943。
- 多發性硬化症
- 運動醫學
- 康複醫學
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
主觀疲勞綜合評估，以及客觀認知疲勞和運動疲勞綜合評估。
首次在多發性硬化症患者中應用敏捷性運動訓練。
混合方法的方法，以獲得患者的觀點和接受。
臨床住院病人的設置將挑戰研究程序的標準化。
簡介
疲勞，被描述為“缺乏精力和疲憊的主觀感覺”(p. E79)1據報道，在德國多發性硬化症(MS)登記的35000名患者中，這是最常見的症狀(58%)。2據報道，它也是最讓人喪失能力的症狀之一3.有很高的社會經濟相關性，因為25%的MS (pwMS)患者由於疲勞和認知受損等“無形症狀”而工作能力受損。4個5
來自MS登記的數據還顯示，隻有35%的疲勞pwMS患者接受了任何形式的治療，其中隻有15%接受了專門處理疲勞症狀的藥物治療。2目前尚不清楚疲勞的發病機製，這導致治療疲勞的藥物治療選擇仍然有限。6
根據克魯格建立的分類法等7在考慮疲勞時，必須區分兩個概念:(1)疲勞的主觀體驗和(2)在運動或認知任務中客觀表現的疲勞。疲勞性的改善是否也會轉化為主觀疲勞還不清楚。有趣的是，這兩種構念之間的關聯似乎相對較弱。8 9
除了區分“疲勞”和“疲勞性”之外，還存在進一步的二分法，即“原發性疲勞”源於疾病本身的病理生理過程(如中樞神經係統、免疫或內分泌變化)，而“繼發性疲勞”源於與疾病不直接相關的機製(如睡眠、抑鬱、藥物)。10
為了減少主觀疲勞，運動幹預已被研究為一種非藥物治療選擇。然而，方法論上存在幾個問題。由於疲勞經常被作為次要結果變量進行評估，因此受試者在基線時往往沒有對疲勞症狀進行預先篩選，幹預的主要目的也不是減少疲勞。11日12因此，迄今為止，很少有研究調查運動改變原發性或繼發性疲勞的特定病理生理途徑。10
在最近的一項元分析中，莫斯-莫裏斯等11對專門針對減少疲勞的運動幹預研究進行了詳細的回顧。在這裏，作者報告了不同類型運動的影響的差異。例如，耐力運動經常被研究，因為它很容易標準化，但據報道，通過自我報告問卷測量疲勞結果隻有很小的影響。13如果結合其他方式，如阻力運動，效果可能更大(如力量和耐力訓練(SET))。最後，主要包括以運動控製為目標的刺激(如平衡和運動控製訓練(BMCT))的運動類型被認為是有前途的，因為它們有相對較大的效應量和機製途徑的規範。
在住院康複的特殊設置中，針對主觀疲勞減輕的運動研究數量非常有限。在他們的評論中，莫斯-莫裏斯等11隻確定了一項在住院康複環境下進行的研究。然而，由於方法學上的限製，這項試驗被限製在薈萃分析中，這表明未來需要對疲勞特異性治療進行係統研究。這一點在德國首份pwMS運動治療實踐指南中也很明顯，該指南強調了運動康複，但沒有考慮疲勞或易疲勞的症狀。14
因此，ReFEx(康複、疲勞和鍛煉)項目旨在將側重於平衡和運動控製的幹預措施的有前途的結果轉移到住院康複中，並將其與被認為是對照組或“常規護理”的SET進行比較。重要的是，我們將根據Donath描述的敏捷性框架，調整現有的BMCT方法等．15因此，除了以平衡和感覺整合為重點的訓練外，治療手冊還會包括功能性腿部力量和敏捷性的訓練。這種方法可以被描述為“多模式敏捷性運動訓練”(MAT)。16ReFEx項目將是第一個應用於pwMS的項目。在此過程中，我們不僅希望針對主觀疲勞，還希望針對其他頻繁出現的ms特異性症狀，包括表現疲勞以及步態和平衡失調。應用敏捷性框架可以進一步為聯合運動和認知康複提供機會，17這是有趣的，令人愉快的和社交。15
參考Langeskov-Christensen的病理生理學框架等,10我們假設SET將通過改善有氧能力和運動功能來改善繼發性疲勞，而MAT幹預將通過改善運動功能和減少日常生活中的認知努力來改善繼發性疲勞(正如Moss-Morris所假設的那樣)等11和Callesen等21頁)．基於現有的證據，我們預計MAT的二次疲勞參數比SET更有優勢。關於表現性疲勞，我們假設MAT在改善運動疲勞和認知疲勞方麵優於SET。
在第一步，本方案中描述的試點和可行性研究(PAFS)將用於確定適應的MAT和SET在住院康複環境中是否可行，並特別強調患者的接受。這將包括定量和定性評價。
和分析方法
研究設計
PAFS將在神經康複中心(NRC) ' Godeshoehe '(波恩;認證醫學康複中心)。它將采用雙臂、平行組、隨機對照設計，采用混合方法進行12周隨訪。測量時間點載於《標準方案項目:介入試驗建議》(SPIRIT)圖(表1)．
患者和公眾參與
我們在一個專門的多發性硬化症康複診所進行了數年的治療工作，大多數pwMS報告說疲勞是難以應對的，並限製了生活質量。這些患者報告是本研究構想的推動力，特別是在評估治療方法很少的情況下。在這個PAFS的概念中，重要的是我們要了解患者的觀點，並將患者納入“他們的疾病專家”。特別地，這采取了定性訪談的形式，我們基於一個建構主義範式，允許參與者和研究者共同創造知識。22
篩查和招聘
進入核管理委員會的個人將接受pwMS檢查。按照慣例，所有pwMS患者將於入院後第二天接受神經心理檢查。在這裏，患者將被要求完成運動和認知功能疲勞量表(FSMC)。如果患者至少被歸類為“中度疲勞”，且患者滿足所有其他合格標準(表2)，他或她的神經心理學家(JN、JS和EH)會以口頭和書麵形式通知他或她有關研究的情況。
隨機
如果患者在不超過3天的時間內向研究工作人員提供書麵知情同意書，他們將根據最小化程序被隨機(1:1)分配到幹預組或對照組23通過擴展殘疾狀態量表(EDSS，≤3或≥3.5)、Würzburg多發性硬化疲勞量表(WEIMuS， <38或≥38)、年齡(<45或≥45)和MS病程(複發緩解或繼發性進展)進行分層。隨機化將由德國科隆體育大學的獨立研究員使用德國evidence的“隨機化治療-武器”提供。
樣本量和持續時間
計劃將PAFS的數據與整個試驗的數據合並，以防研究方案沒有必要發生重大變化(見進展要求)。將根據“臨床有效性試點試驗驗收清單”中列出的組成部分評估彙總的可接受性。24由於本次試驗的主要目的是評估可行性，因此不進行基於統計假設的樣本量計算。然而，我們認為每個研究組至少招募12名患者是該設置的合理樣本量。25
核管理委員會每年處理大約100-120個pwMS。根據之前收集的德國MS登記的數據，根據EDSS和FSMC篩選，不超過25%的患者必須被排除(見合格標準)。根據之前進行的研究，我們進一步預測不超過10%的符合條件的患者不願意參與。可比較的研究有很高的保留率(95%)26但沒有選擇患者回家後的主要終點。因此，我們計劃保持80%的T留存率0T2．這將導致大約6至8個月的可行性期。保留率將用於全隨機對照試驗(RCT)的樣本量計算。
參與者
PwMS將有資格根據納入和排除標準參加本次試驗表2．
幹預措施
幹預期包括入院到出院的時間，這組患者通常為4-6周。多學科住院病人康複包括各種診斷和治療成分，如運動訓練、職業和物理治療、健康教育、神經心理評估或工作能力評估。因此，治療之間的相互作用以及治療計劃的靈活性是常見的。27為此，我們在設計兩個學習小組的課程表時，確保了以下幾點:
針對認知和感覺整合的治療數量有明顯差異。
在特定的臨床環境下盡可能嚴格地規範治療。
大約等量的總治療時間。
兩組的標準治療
兩個小組都將參加“MS小組”，這是一個針對所有pwMS的專門小組，專注於身體意識和放鬆技巧。它包括最多8個pwMS，持續30分鍾，由運動治療師領導。兩個小組每周都將參加一次專門針對ms的講座。所有其他不屬於標準治療的可用療法，隻有在個人考慮後才能納入，以最大限度地實現標準化。
力量和耐力訓練
組合SET程序將作為控製條件。所有的耐力訓練都將在NRC的運動治療師的監督下進行。力量訓練課程將由運動科學專業的學生或治療師一對一指導。FW將指導進行力量訓練的學生和治療師，並遵循訓練協議(見在線補充文件(協議)強度)。
在本臨床中，將按照標準方案進行耐力訓練，每22分鍾(3分鍾逐漸增加，17分鍾穩定，2分鍾冷卻)在循環ergometer (ergoselect 5, ergoline, Bitz, Germany)上進行，持續監測功率輸出和心率(ers)。2軟件，ergoline, Bitz，德國)。耐力訓練將以最多8名患者為一組進行。在第一階段，參與者將在基線分級運動測試(GXT)中以“輕”到“有點難”的強度開始訓練(相當於6-20級感知強度(RPE)量表上的11-13級)。在接下來的治療中，治療師將調節受試者的能量輸出，使他們的rpe值保持在11 - 13之間。如果一個pwMS無法完成總持續時間，可以先減少會話持續時間，然後在接下來的會話中繼續。11-13的範圍是根據最近對具有相似EDSS的pwMS的循證建議而選擇的。29
阻力訓練將由Callesen改編等18以適應住院病人的環境。每節課首先在橢圓機、跑步機或仰臥步上進行5分鍾的熱身，然後進行3-4個練習，目標是臀部、膝蓋和腳踝的屈伸，以及臀部外展。練習將進行如下:
會話1-5:3×10重複，最大15次(RM)。
會話6 t1(T1大約在第10-16次):3×12重複12RM。
具體來說，對於每一項新的運動，治療師將首先確定參與者能夠移動的各自重量，不超過預期的RM。治療師將獲得必要的個性化空間，但將按照預先指定的練習進行指導在線補充文件(協議)強度)。
多模式敏捷性訓練
治療手冊見在線補充文件(MAT-Manual)。所有課程將由NRC的最多三名不同的運動治療師(包括FW)指導，他們具有在陸地和水中進行集體平衡練習的經驗。然而，由於MAT還包含其他/新的元素，運動治療師將接受FW的專門培訓，並遵循治療手冊。
這兩部分(即水和土地)都將安裝在現有的團體療法中。每組最多8人。空白的位置將由核管理委員會的其他病人填補。幹預方案將包括三個主要部分:(1)站立平衡練習，(2)動態平衡練習，包括腿的功能性力量，(3)敏捷性練習，包括改變方向和速度。16每個主要組件將在幾個模塊中表示。每個模塊都是一個基本的設置，可以按照難度進行。此外，還描述了在認知(如記憶、注意、抑製)和感覺(如視覺、體感、前庭)水平上的修改。正如Callesen所說等,18關於如何定義平衡和運動控製訓練的強度或進展，目前還沒有達成共識。因此，在這種幹預中，治療師將被指導達到一個難度和複雜性的水平，使練習對參與者來說是可控的和安全的，但也會引發運動或認知錯誤。這與基礎科學對神經康複的建議是一致的。30.
對於陸上治療的負荷管理，將會有三個高身體張力的治療階段(例如，類似敏捷的成分和功能性腿部力量)，穿插兩個低身體張力的治療階段(例如，站立平衡和專注於認知的練習)。由於浸泡在水中，一般情況下，水基療法的物理應變應該較低。
參與者將被指導在他們需要的時候單獨休息。他們還將被建議在逗留期間監測自己的疲勞程度，當他們需要更多時間恢複時，可以跳過一段時間。
基礎墊層
進行認知測試的神經心理學工作人員將不了解研究小組。然而，由於組織的原因和研究設置的細節，不可能對參與者、進行幹預的治療師以及進行運動和心肺健康(CRF)測試和分析問卷的人員進行致盲。
結果
中所描繪的一樣表1，評估將在入院時進行(即，幹預前，T0)和出院(即幹預後，T1)，以及在參與者回家後(即，後續，T2- t4)．
基線樣本特征
有關年齡和性別的人口數據將取自電子記錄。身高將由參與者自行報告。體重在T0在GXT之前，將穿著正常的衣服，但不穿鞋，使用數字秤進行評估。然後計算出相應的身體質量指數(kg/m2)．
臨床數據將包括以下內容:MS疾病的病程和自診斷以來的時間(年)將取自篩查過程中可用的醫療記錄。如果是不明的多發性硬化症病程，我們將聯係參與者和治療醫生以獲得進一步的信息。EDSS、疾病改善藥物、疲勞特異性藥物(金剛烷胺、莫達非尼)和降低心率的藥物將在到達當天由治療醫生進行評估，並在電子健康記錄中提供給研究人員。步行輔助設備的使用情況將與運動功能測試一起確定。
可行性(定性)
定性評價旨在(1)獲取患者對參與研究的接受度、益處和滿意度的看法，(2)評估他們對幹預方法的經驗，(3)確定必要的調整。為此，我們設計了一個半結構化的訪談。來自每個研究部門的6名參與者將在T1．參與者的選擇將在性別、年齡和EDSS方麵反映出最大可能的多樣性。33麵試將包括14個問題，持續大約20分鍾。訪談的主要話題是疲勞的概念、幹預的經驗和要求、個人相關性和目標成就。所有訪談將被數字化記錄，並由一個獨立的轉錄服務逐字轉錄。
采訪人員(JN和FW)都有多年的pwMS臨床經驗。在可行性研究開始之前，該訪談的初稿在三個pwMS中進行了試點，以確保這些問題能夠有效地洞察參與者的經驗。
訪談將輔以一份定製問卷，詢問疲勞知識、MAT和SET的使用經驗以及研究指導和問卷的可理解性。問卷還詢問了訓練的樂趣和與日常生活的相關性表4)，以及在家繼續接受類似培訓的動機。
完全隨機對照試驗的主要結果
疲勞調查問卷的前提是在某一時間段內對疲勞體驗量進行內部平均。1在評估短期幹預的研究中，這一直是一個問題，因為在一些問卷調查中，患者被要求在長達4周的時間內評估他們的疲勞。由於我們對日常生活中從住院前到住院後的疲勞變化感興趣，我們(我)選擇了WEIMuS34(II)將主要終點確定為參與者回家後1-2周(T2)．WEIMuS有17個項目(0-4分)，總分越高說明疲勞程度越高(0-68分，疲勞分類的分界點:32)。
對於疲勞篩選(對於學習資格來說是必要的)，我們將采用FSMC。它是一個20個項目的李克特式量表(1-5)，總分(0-100)，兩個分量表與運動疲勞和認知疲勞有關。35FSMC提供了分類無疲勞(總分<43)、輕度疲勞(≥43)、中度疲勞(≥53)和重度疲勞(≥63)的分值，特別適合作為疲勞程度分級的工具。1 35
兩份問卷的紙質版本將分發給參與者。當參與者在家時，將在T時間點通過電子郵件跟蹤參與者填寫在線平台(Qualtrics)上的問卷2- t4．參與者將能夠在7天內回複電子郵件請求。
完整隨機對照試驗的次要結果
ms疲勞是一種多因素結構，需要評估其他相關結構。7這將包括認知測試(注意力表現測試-警覺性)36)和運動疲勞(6分鍾步行試驗，步行距離指數37認知表現(加州語言學習測驗、符號數字模態測驗)26 38)和CRF (GXT在循環功率計上，方案:開始25W，進展10w /min)。動態平衡和運動功能(定時25英尺步行測試，39六點台階試驗(SSST)，40功能性步態評估(FGA)41)也將被評估，以及自我報告的平衡置信度(活動特定的平衡置信度量表42)．抑鬱(流行病學研究中心抑鬱量表(德文版本))43)將被評估為一個混雜變量。
隨後的完整試驗還將包括定性數據，以探索參與者的主觀體驗，顯示WEIMuS比T變化6分或以上0T2(積極或消極)。我們將聯係這些“應答者”進行簡短的電話采訪。此前的數據顯示，疲勞問卷變化得分存在較大差異。13然而，這些分數並沒有提供任何個人情況的細節，包括，例如，可能獨立於幹預效果的社會或工作影響。因此，我們決定專門詢問參與者:
當比較康複前和在線問卷的得分時，對問卷的分析顯示了疲勞症狀的相關的積極/消極變化。你個人認為這是什麼原因?
目前還沒有建立最小的臨床相關變化評分。44因此，從驗證研究中選擇相關的變化評分(≥6或≤−6)作為0.5 SD的實用值。45桑德也描述過類似的程序等．1
數據分析
定量數據分析
描述性統計將用於總結定量可行性結果(表4)和基線樣本特征。每組將計算保留率、依從性、忠實度、不良事件和可接受性措施。對於連續數據，結果將給出平均值和標準差，對於分類數據，將給出中位數和IQR，或頻率(數字，%)。同樣的方法也將應用於潛在全麵試驗的主要和次要結果的基線和隨訪數據。將報告每個測量時間點的這些結果的基線分數變化。將計算與WEIMuS總分(≥6或≤6，如上所述)相關變化的每組參與者的頻率。然而，由於基於(小)試點研究數據的假設檢驗存在固有的問題，無法進行組內或組間治療效果的假設檢驗。46個47出於同樣的原因，我們不會給出效應量，因為它們有過高或過低估計幹預措施的“真實效應”的高風險。48
所有分析都將使用最新版本的IBM SPSS Statistics進行。
完全隨機對照試驗的進展要求
如果達不到以下可行性值，則需要對整個隨機對照試驗的方案進行修改:
堅持:每組住院期間平均至少18次治療(相當於每周6×30分鍾治療，持續3周(28天入院到出院減去5天測試前和測試後))。
招募率:4人/月，<25%不合格pwMS， <10%合格但不願意參加。
保留在T1:每組>90%。
保留在T2:每組>80%。
基線評估時間要求:治療前3天>80%能夠完成所有評估。
訪談聲明表明幹預被認為是相關的，可理解的和愉快的。
數據管理
首席研究員(FW)將負責數據管理。將從電子健康記錄中提取人口統計學和臨床特征。所有其他數據將在住院期間通過表格收集，並通過在線工具進行隨訪。數據將由NRC的研究人員進入一個安全的內部網絡數據庫。如有需要，將檢查輸入的數據是否可信，並與收集表格進行比較。數據將按照通用數據保護條例收集和存儲。
道德和傳播
將獲得每個參與者的書麵知情同意。獲得了波恩大學醫學院倫理委員會的倫理批準(參考編號:543/20)。
這項可行性研究的結果將在同行評議的期刊、會議以及德國科隆體育大學的網站和雜誌上傳播，無論影響的大小或方向。
討論
該PAFS將為未來在這種特殊的pwMS住院康複環境中開展隨機對照試驗提供相關的見解。就內容而言，它將(1)將pwMS中BMCT的現有證據轉化為這種情況，(2)通過引入MAT框架來增加BMCT，(3)明確將疲勞作為主要結果。具體來說，與門診研究相比，我們看到了相對較大的訓練量(例如，大約每周8次治療)和大量有監督的鍛煉的潛力，這應該能提供良好的依從性和忠誠度。對於MAT這種相當複雜的運動來說，有一位治療師作為督導尤為重要。例如，沒有像集合或重複那樣的簡單“數字”可以跟隨。與敏捷性相關的更快的動作，如改變方向、加速和減速，通常位於pwMS的“舒適區”之外，這需要治療師的指導。最後，在小組形式中，治療師必須為殘疾程度較高或非常低的pwMS患者提供修改。
在進行這項研究時，我們也預料到某些問題。例如，安排測試的預約將是具有挑戰性的，因為將有幾個測試模塊(即，運動功能，GXT，認知測試，麵試)，在NRC的不同部門進行，必須在入院和出院周圍的特定時間安排。這些預約將與其他與研究無關的預約(如查房、泌尿科評估)競爭。關於資格和隨機標準，在前兩天內獲得所有正確的數據將是一個挑戰，因為錄取過程可能會延遲。幹預時間可以認為是該項目的一個普遍限製，因為它僅限於這組患者在德國國家醫療保健係統的通常住院時間(即4-6周)。陸基和水基MAT可能具有不同的作用機製，特別是考慮到體溫對脫髓鞘軸突的影響，以及水中存在的冷卻效應。56盡管如此，開發水基MAT是為了允許更多的標準化MAT治療時間。由於住院患者在住院期間必須接受一定的治療時間，如果不包括水基MAT，則會導致幹預組中更多的無控製治療。在一個主要的試驗中，這將隻允許得出結論，對處理效果的同時陸基和水基MAT。
最後，ReFEx研究項目計劃對血液生物標誌物進行分析。然而，由於這些結果與相對較高的材料和分析成本有關，因此添加血液采樣被推遲到全麵隨機對照試驗的開始。盡管如此，在可行性研究期間收集的信息將用於在入院和出院評估期間順利整合抽血和儲存血液。抽血被認為是患者評估中最不愉快的部分，因此首先要確定幹預措施的可行性和患者的接受度。
倫理語句
發表患者同意書
參考文獻
腳注
FW和JN是聯合第一作者。
貢獻者FW、JN、ME、PZ設計整體研究。FW和JN設計了可行性研究並編寫了協議。FW, JN, JS和EH執行篩選和評估程序。JS、EH、ME、A-KF、HK、PZ對稿件進行了修改。所有作者閱讀並批準最終稿。
資金本研究由德國科隆體育大學內部研究基金資助，資助協議編號L-11-10011-238-102000。
相互競爭的利益弗蘭克-威廉姆斯:沒有。約:沒有。JS:沒有。嗯:沒有。我:沒有。A-KF獲得了德國帕金森學會和德國阿爾茨海默氏症學會的資助，以及德國科隆ProLog Wissen、瑞士proaudito、Zürich、瑞士、Seminar- und Fortbildungszentrum Rheine、德國和LOGOMANIA、Fendt & Sax GbR、德國慕尼黑的酬金。A-KF是認知訓練項目neurovital的作者，但沒有收到相應的酬金。香港:沒有。PZ:沒有。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參考方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
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