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摘要
簡介主觀疲勞和客觀評估疲勞是多發性硬化症(pwMS)患者的常見症狀。最近的研究表明，平衡和運動控製訓練(BMCT)在減少疲勞方麵有積極的作用。目前尚不清楚在住院康複期間是否也能達到這種效果。基於敏捷性的多模式運動訓練(MAT)已被開發為一個框架，它將BMCT與附加的敏捷性組件結合起來，但尚未應用於pwMS。因此，本研究將評估在德國神經康複中心進行的一項隨機對照試驗的可行性，該試驗將MAT與力量和耐力訓練(SET)進行比較，以改善ms相關的疲勞和疲勞性。
方法與分析在住院康複期間，24名pwMS(擴展殘疾狀態量表≤5.0，運動和認知功能疲勞量表≥53)將被隨機分配到SET或陸基和水基MAT，為期4-6周。入院和出院時將對主觀疲勞、運動和認知疲勞、認知和心肺功能以及平衡信心進行評估。主觀疲勞也將在出院後1、4和12周進行評估。可行性結果將包括患者對研究程序和幹預措施的接受程度、招募率、保留率、完成基線評估所需時間、幹預依從性和保真度。所有定量結果將描述性地報告。共會采訪12名pwMS(每組6名)，以了解參與者參與研究期間的經曆。
倫理與傳播該研究已獲得波恩大學倫理委員會的倫理批準(文獻編號:543/20)。研究結果的傳播計劃通過同行評審的期刊、會議和媒體發布。
試用注冊號DRKS00023943。
- 多發性硬化症
- 運動醫學
- 康複醫學
這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可證發布，該許可證允許其他人以非商業方式分發、混音、改編、在此基礎上進行構建，並以不同的條款許可其衍生作品，前提是正確引用原始作品，給予適當的榮譽，任何更改都已注明，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
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本研究的優勢和局限性
綜合評估主觀疲勞，以及客觀認知和運動疲勞。
基於敏捷的運動訓練首次應用於多發性硬化症患者。
混合方法獲得患者的觀點和接受。
臨床住院環境將對研究程序的標準化提出挑戰。
簡介
疲勞，被描述為“一種缺乏能量和疲憊的主觀感覺”(第E79頁)1據報道，在德國多發性硬化症(MS)登記的35000名患者中，最常見的症狀是多發性硬化症(58%)。2據報道，它也是最致殘的症狀之一3.具有很高的社會經濟相關性，因為25%的MS (pwMS)患者由於疲勞和認知障礙等“看不見的症狀”而損害了工作能力。4個5
來自MS登記冊的數據還顯示，隻有35%的疲勞pwMS接受了任何類型的治療，其中隻有15%接受了專門處理疲勞症狀的藥物治療。2目前還沒有明確的疲勞發病機製，但導致治療疲勞的藥物治療選擇仍然有限。6
根據Kluger建立的分類學等7在考慮疲勞時，必須將兩個概念分開:(1)疲勞的主觀體驗和(2)運動或認知任務中的客觀表現疲勞。疲勞能力的改善是否也會轉移到主觀疲勞仍不清楚。有趣的是，這兩種結構之間的關聯似乎相對較弱。8 9
除了區分“疲勞”和“疲勞性”之外，還存在一種進一步的二分法，即由疾病本身的病理生理過程(如中樞神經係統、免疫或內分泌變化)引起的“初級疲勞”和由與疾病不直接相關的機製(如睡眠、抑鬱、藥物)引起的“繼發性疲勞”。10
為了減少主觀疲勞，運動幹預已被研究為一種非藥物治療選擇。然而，存在一些方法上的問題。由於疲勞通常作為次要結果變量進行評估，受試者通常在基線時沒有進行疲勞症狀預篩選，幹預措施的主要目的也不是減少疲勞。11日12因此，迄今為止，很少有研究調查運動改變原發性或繼發性疲勞的具體病理生理途徑。10
在最近的一項元分析中，Moss-Morris等11詳細回顧了專門針對減輕疲勞的運動幹預研究。在這裏，作者報告了不同類型的運動效果的差異。例如，耐力運動經常被調查，因為它很容易標準化，但據報道，它對自我報告問卷測量的疲勞結果隻有很小的影響。13如果結合其他方式，如阻力訓練，效果可能更大(如力量和耐力訓練(SET))。最後，主要由針對運動控製的刺激組成的運動類型(例如，平衡和運動控製訓練(BMCT))被描述為有前途的，因為它們相對較大的效應量和機械途徑的規範。
在住院康複的特殊環境下，減少主觀疲勞的運動研究數量非常有限。在他們的評論中，Moss-Morris等11僅確定了一項在住院康複環境中進行的研究。然而，由於方法學的限製，該試驗被限製在薈萃分析之外，這表明未來需要對疲勞特異性治療進行係統研究。這在德國第一份pwMS運動治療實踐指南中也很明顯，該指南強調了運動康複，但沒有考慮疲勞或疲勞症狀。14
因此，ReFEx(康複、疲勞和運動)項目旨在將專注於平衡和運動控製的幹預措施的有希望的結果轉移到住院康複，並將其與SET進行比較，SET被認為是對照組或“常規護理”。重要的是，我們將根據Donath所描述的敏捷框架調整BMCT上現有的方法等．15因此，除了專注於平衡和感覺統合的練習，治療手冊還將包括功能性腿部力量和基於敏捷性的練習。這種方法可以被描述為“基於敏捷性的多模式運動訓練”(MAT)。16ReFEx項目將是第一個應用於pwMS的項目。在此過程中，我們不僅希望針對主觀疲勞，還希望針對其他常見的ms特異性症狀，包括性能疲勞以及步態和平衡紊亂。應用敏捷性框架可以進一步為運動和認知康複提供機會，17這是有趣的，令人愉快的和社交的。15
參考Langeskov-Christensen的病理生理學框架等,10我們假設SET將通過改善有氧能力和運動功能來改善繼發性疲勞，而MAT幹預將通過改善運動功能和減少日常生活中的認知努力來改善繼發性疲勞(正如Moss-Morris所假設的那樣)等11和Callesen等21頁)。基於現有的證據，我們期望MAT比SET在二次疲勞參數上有更大的好處。關於性能疲勞，我們假設MAT在改善運動和認知疲勞方麵優於SET。
第一步，本方案中描述的試點和可行性研究(PAFS)將用於確定適應的MAT和SET在住院康複環境中是否可行，並特別強調患者的接受程度。這將包括定量和定性評估。
方法與分析
研究設計
PAFS將在神經康複中心“Godeshoehe”(波恩;認可多發性硬化症康複中心)。它將采用混合方法，采用雙臂、平行組、隨機對照設計，隨訪12周。測量時間點在標準方案項目:介入試驗建議(SPIRIT)圖(表1)。
患者和公眾參與
在我們在MS專業康複診所的幾年治療工作中，大多數pwMS報告說，疲勞難以應對，限製了生活質量。這些患者的報告是本研究概念的推動力，特別是在很少有評估治療方法的情況下。在這個PAFS的概念中，重要的是我們要欣賞患者的觀點，並將受影響的人作為“他們疾病的專家”。特別是，這采取了定性訪談的形式，我們基於建構主義範式，允許參與者和研究人員共同創造知識。22
篩選及招聘
進入NRC的個人將接受pwMS篩查。根據慣例，所有pwMS將在入院後第二天安排神經心理檢查。在這裏，患者將被要求完成運動和認知功能疲勞量表(FSMC)。如果患者被歸類為至少“中度疲勞”，且符合所有其他資格標準(表2)，他或她的神經心理學家(JN, JS和EH)會以口頭和書麵形式通知他或她有關研究的情況。
隨機
如果患者在最多3天內向其中一名研究工作人員提供書麵知情同意書，他們將根據最小化程序隨機(1:1)分配到幹預組或對照組23並按擴展殘疾狀態量表(EDSS，≤3或≥3.5)、Würzburg多發性硬化症疲勞量表(WEIMuS， <38或≥38)、年齡(<45或≥45)和MS病程(複發緩解或繼發性進展)進行分層。隨機化將由來自德國科隆體育大學的獨立研究人員使用“隨機化-治療-武器”提供，evidence，德國。
樣本量和持續時間
計劃將來自PAFS的數據與來自完整試驗的數據合並，以防研究方案不需要重大更改(見進展要求)。合並的可接受性將根據“臨床有效性試點試驗驗收清單”中列出的組件進行評估。24由於本試驗的主要目的是評估可行性，因此不進行基於統計假設的樣本量計算。然而，我們認為在這種情況下，每個研究組至少招募12名患者是合理的樣本量。25
NRC每年處理大約100-120 pwMS。根據德國MS登記之前收集的數據，基於EDSS和FSMC篩查，不超過25%的患者將被排除(見資格標準)。根據先前進行的研究，我們進一步預測不超過10%的符合條件的患者不願意參與。可比研究的保留率很高(95%)26但在患者回家後沒有選擇主要終點。因此，我們計劃保留80%的T0T2．這將產生約6至8個月的可行性期。保留率將用於完整隨機對照試驗(RCT)的樣本量計算。
參與者
中所述的納入和排除標準，PwMS將有資格參與本次試驗表2．
幹預措施
幹預期包括從入院到出院的時間，本組患者通常為4-6周。多學科住院康複可包括各種診斷和治療組成部分，如運動訓練、職業和物理治療、健康教育、神經心理評估或工作能力評估。因此，治療之間的相互作用以及治療計劃的靈活性是常見的。27為此，我們對兩個研究組的課程表進行了設計，以確保:
針對認知和感覺統合的治療量存在明顯差異。
在這個特定的臨床環境中，盡可能嚴格的標準化治療。
大約相等的總治療時間。
兩組的標準治療
這兩組人都將參加“MS組”，這是一個針對所有pwMS的特定組，專注於身體意識和放鬆技巧。它最多包括8個pwMS，持續30分鍾，由一位運動治療師領導。這兩組人還將每周參加一次針對多發性硬化症的講座。所有其他不屬於標準治療的可用療法，隻有在個人考慮後才會納入，以最大限度地實現標準化。
力量和耐力訓練
綜合SET方案將被認為是控製條件。所有的耐力訓練課程將由NRC的運動治療師監督。力量訓練課程將由運動科學專業的學生或治療師一對一監督。進行力量訓練的學生和治療師將由FW指導，並將遵循訓練協議(見在線補充文件(協議)強度)。
耐力訓練將根據該診所的標準方案進行，每次訓練22分鍾(3分鍾逐漸增加，17分鍾穩定，2分鍾冷卻)，使用循環測功儀(ergoselect 5，麥角啉，Bitz，德國)，並持續監測功率輸出和心率(ers)。2軟件，麥角林，Bitz，德國)。耐力訓練將以最多8名患者為一組進行。在第一階段，參與者將開始他們的訓練強度，在基線分級運動測試(GXT)中被他們自己評為“輕”到“有點硬”(相當於6-20額定感知運動(RPE)量表中的11-13)。在接下來的療程中，治療師將調節能量輸出，使參與者的rpe值保持在11到13之間。如果pwMS無法完成總持續時間，可以先減少會話持續時間，然後在接下來的會話中繼續。11-13的範圍是根據最近對具有類似EDSS的pwMS的循證建議選擇的。29
阻力訓練將改編自Callesen等18以適應住院環境。每次訓練開始時，先在橢圓機、跑步機或臥式步進機上熱身5分鍾，然後進行3-4次針對髖關節、膝蓋和腳踝屈伸的練習，以及髖關節外展。演習進度如下:
會話1-5:3×10次，最大重複15次。
會話6 t1(T1將在會議10-16):3×12重複12RM。
具體來說，對於每一項新的運動，治療師將首先確定參與者能夠移動的重量不超過預期的RM。治療師將被給予必要的個性化空間，但將被指示遵循預先指定的練習(見在線補充文件(協議)強度)。
基於敏捷性的多模式運動訓練
有關治療手冊請參見在線補充文件(MAT-Manual)。所有課程將由來自NRC的最多三名不同的運動治療師(包括FW)指導，他們在陸地和水中進行團隊平衡練習方麵經驗豐富。然而，由於MAT還包括其他/新元素，運動治療師將接受FW的專門培訓，並指導他們遵循治療手冊。
這兩個部分(即水和土地)都將安裝在現有的團體療法中。每組最多由八人組成。空缺的位置將由核管理委員會的其他病人填補。幹預計劃將包括三個主要部分:(1)站立平衡練習;(2)包括功能性腿部力量的動態平衡練習;(3)包括改變方向和改變速度的敏捷性練習。16每個主要組件將在幾個模塊中表示。每個模塊都是作為一個基本設置構建的，可以根據難度進行進展。此外，還描述了認知(如記憶、注意力、抑製)和感覺(即視覺、體感、前庭)水平的變化。正如Callesen所說等,18關於如何定義平衡和運動控製練習的強度或進展，目前還沒有共識。因此，對於這種幹預，治療師將被指示設定一個難度和複雜性的水平，使練習對參與者來說是可控的和安全的，但也會引發運動或認知錯誤。這與基礎科學對神經康複的建議一致。30.
對於陸地療法中的負荷管理，將有三個較高的身體壓力(即敏捷性組件和功能性腿部力量)和兩個較低的身體壓力(即站立平衡和以認知為焦點的練習)。由於水浸，水性療法的物理應變一般應較低。
參與者將被要求在需要的時候單獨休息。他們還會被建議在逗留期間監測自己的疲勞程度，當他們需要更多時間恢複時，就會跳過一個療程。
基礎墊層
進行認知測試的神經心理學工作人員將對研究組不知情。然而，由於組織原因和研究環境的具體情況，不可能對參與者、進行幹預的治療師以及進行運動和心肺健康(CRF)測試和分析問卷的人員進行盲法。
結果
如所述表1，評估將在入院時進行(即，前幹預，T0)和出院(即幹預後，T1)，以及在參與者回家後(即隨訪，T2- t4)。
基線樣本特征
有關年齡和性別的人口統計數據將取自電子紀錄。身高將由參與者自行報告。T時體重0在使用數字秤進行GXT之前，將穿著正常的衣服，但不穿鞋進行評估。然後計算相應的身體質量指數(kg/m2)。
臨床數據將包括以下內容:在篩查過程中，將從現有的醫療記錄中提取MS病程和自診斷以來的時間(年)。在未指明的多發性硬化症病程的情況下，將聯係參與者和治療醫生以獲得任何進一步的信息。EDSS、改善疾病的藥物、疲勞特異性藥物(金剛烷胺、莫達非尼)和降低心率的藥物將在患者到達當日由主治醫生進行評估，並在電子健康記錄中提供給研究人員。將結合運動功能測試確定行走輔助設備的使用情況。
可行性(定性)
定性評價旨在(1)獲取患者對參與研究的接受度、益處和滿意度的觀點，(2)評估他們對幹預方法的經驗，(3)確定必要的調整。為此，我們設計了一個半結構化訪談。每個研究組的六名參與者將在T接受麵對麵的采訪1．參與者的選擇將在性別、年齡和EDSS方麵最大限度地體現多樣性。33麵試將包括14個問題，大約持續20分鍾。訪談的主要主題是疲勞的概念、幹預的經驗和要求、個人相關性和目標實現。所有訪談都將被數字記錄，並由獨立的轉錄服務逐字轉錄。
兩位麵試官(JN和FW)都有多年的pwMS臨床經驗。在可行性研究開始之前，該訪談的初稿由三個pwMS進行了試點，以確保這些問題能夠有效地洞察參與者的經曆。
訪談將由一份定製的問卷進行補充，問卷要求對疲勞的先前知識、MAT和SET的先前經驗以及研究說明和問卷的可理解性。問卷還詢問了日常生活中訓練的樂趣和相關性(見表4)，以及在家中繼續接受類似培訓的動機。
全隨機對照試驗的主要結果
疲勞問卷的前提是在一定的時間範圍內對所經曆的疲勞量進行內部平均。1對於評估短期幹預措施的研究來說，這一直是一個問題，因為在一些問卷調查中，患者被要求在長達4周的時間框架內評估他們的疲勞程度。由於我們對住院前到住院後日常生活中所經曆的疲勞變化感興趣，我們(我)選擇了WEIMuS34(II)確定主要終點為參與者回家後1-2周(T2)。WEIMuS有17個項目(得分0-4)，總分越高表明疲勞程度越高(範圍0-68，疲勞分類的截止點:32)。
對於疲勞篩查(這是研究資格的必要條件)，我們將應用FSMC。這是一個20項李克特式量表(1-5)，總分(0-100)和兩個與運動和認知疲勞有關的子量表。35FSMC提供了分值來對不疲勞(總分<43)、輕度疲勞(≥43)、中度疲勞(≥53)和重度疲勞(≥63)進行分類，這使得它特別適合作為疲勞嚴重程度分類的工具。1 35
兩份問卷的紙質版本將分發給參與者。當參與者在家時，將通過電子郵件跟蹤他們，在T時間點在在線平台(Qualtrics)上填寫問卷2- t4．參加者可以在7天內回複電子郵件請求。
完整RCT的次要結果
ms疲勞是一個多因素的構念，需要評估其他相互相關的構念。7這將包括認知測量(注意力表現測試-警覺性36)和運動疲勞(6分鍾步行測試，距離步行指數37)、認知表現(加州語言學習測驗、符號數字模式測驗26 38)和CRF(循環功率計上的GXT，協議:開始25W，進展10w /min)。動態平衡和運動功能(定時25英尺步行測試，39六點測試(SSST)，40功能步態評估(FGA)41)也將進行評估以及自我報告的平衡信心(特定活動的平衡信心量表)42)。抑鬱症(流行病學研究中心抑鬱症量表(德文版))43)將作為混雜變量進行評估。
後續的完整試驗還將包括定性數據，以探索參與者的主觀體驗，顯示WEIMuS與T的變化為6分或更多0T2(正麵或負麵)。我們將與這些“回應者”進行簡短的電話采訪。以往的數據顯示，疲勞問卷變化分數存在很大差異。13然而，這些分數並沒有提供個人情況的任何細節，包括，例如，社會或與工作有關的影響，這些影響可能獨立於幹預效果。因此，我們決定特別詢問參與者:
將康複前與在線問卷的分數進行比較，對問卷的分析顯示了您的疲勞症狀的相關正/負變化。你個人認為原因是什麼?
目前尚未建立最低臨床相關變化評分。44因此，從驗證研究中選擇相關的變化評分(≥6或≤- 6)作為0.5 SD的實用值。45桑德描述了一個類似的過程等．1
數據分析
定量數據分析
描述性統計將用於總結定量可行性結果(表4)，以及基線樣本特征。保留率、依從性、保真度、不良事件和可接受性將計算每組。結果將給出連續數據的平均值和標準差，中位數和IQR，或分類數據的頻率(數，%)。同樣的情況也將適用於潛在完整試驗的主要和次要結果的基線和隨訪數據。對於每個測量時間點的這些結果，將報告與基線相比的變化分數。計算與WEIMuS總分(≥6或≤- 6，如上所述)相關變化的每組參與者的頻率。但是，由於基於(小型)初步研究數據進行假設檢驗的固有問題，將不進行組內或組間治療效果的假設檢驗。46個47出於同樣的原因，將不展示效應量，因為它們有很高的風險低估或高估幹預措施的“真實效果”。48
所有分析將使用最新版本的IBM SPSS統計進行。
完全RCT的進展要求
若達不到以下可行性值，則必須對完整隨機對照試驗的方案進行更改:
堅持:每組住院期間平均至少18次治療(等於每周6×30次，持續3周(入院至出院28天，減去前測和後測5天))。
招募率:4人/月，<25%不符合條件的pwMS， <10%符合條件但不願意參加。
T點留存率1: >每組90%。
T點留存率2: >每組80%。
基線評估時間要求:>80%能夠在治療前3天內完成所有評估。
訪談陳述表明幹預被認為是相關的、可理解的和令人愉快的。
數據管理
首席研究員(FW)將負責數據管理。人口學和臨床特征將從電子健康記錄中提取。所有其他數據將在住院期間通過表格收集，並通過在線工具進行隨訪。數據將由NRC的研究人員輸入一個安全的內部網絡數據庫。如有需要，將檢查所輸入的資料是否可信，並與收集表格作比較。數據將根據一般數據保護條例收集和存儲。
倫理與傳播
將獲得每位參與者的書麵知情同意。獲得了波恩大學醫學院倫理委員會的倫理批準(編號:543/20)。
這項可行性研究的結果將在同行評審的期刊、會議以及科隆德國體育大學的網站和雜誌上傳播，無論影響的大小或方向如何。
討論
該PAFS將為在pwMS住院康複的特殊環境中開展未來RCT提供相關見解。在內容方麵，它將(1)將pwMS中關於BMCT的現有證據轉化為這種設置，(2)通過引入MAT框架來添加BMCT，以及(3)將疲勞作為主要結果的明確重點。具體來說，與門診研究相比，我們看到了相對較大的訓練量(例如，每周約8次治療)的潛力，以及大量有監督的運動，這應該能提供良好的依從性和保真度。對於MAT這種相當複雜的運動來說，有一位治療師作為指導尤其重要。例如，沒有簡單的“數字”可以遵循，比如集合或重複。與敏捷性相關的快速動作，如方向變化、加速和減速，經常超出pwMS的“舒適區”，這需要治療師的指導。最後，在小組形式中，治療師必須為高殘疾或極低殘疾的pwMS提供修改。
在進行這項研究時，我們也預料到某些問題。例如，預約測試將具有挑戰性，因為將在核管會不同部門進行多個測試模塊(即運動功能測試、GXT測試、認知測試、麵試)，必須在入院和出院期間的特定時間段進行。這些預約將與其他與研究無關的預約(如查房、泌尿科評估)競爭。關於資格和隨機標準，在前兩天內獲得所有正確的數據將具有挑戰性，因為入院過程可能會延遲。幹預時間可以被視為本項目的一般限製，因為它僅限於這組患者在德國國家醫療保健係統中通常的住院時間(即4-6周)。陸基和水基MAT可能有不同的作用機製，特別是考慮到體溫對脫髓鞘軸突的影響，以及水中存在的冷卻作用。56盡管如此，基於水的MAT被開發出來，以允許更多的標準化MAT治療時間。由於住院患者在住院期間必須接受一定的治療時間，如果不納入水基MAT，幹預組的不受控治療會更多。在一項主要試驗中，這將隻允許對同時使用的陸基和水基MAT的處理效果得出結論。
最後，基於血液的生物標誌物分析計劃成為ReFEx研究項目的一部分。然而，由於這些結果與相對較高的材料和分析成本有關，增加血液采樣被推遲到完整的RCT開始。盡管如此，在可行性研究期間收集的信息將用於入院和出院評估期間順利整合抽血和儲存。抽血可能是患者評估中最不愉快的部分，因此首先要確定幹預措施的可行性和患者的接受度。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
FW和JN是共同第一作者。
貢獻者FW, JN, ME和PZ設計了整體研究。FW和JN設計了可行性研究，並編寫了方案。FW、JN、JS和EH實施了篩選和評估程序。JS, EH, ME, A-KF, HK和PZ修改了手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。
資金這項工作得到了德國科隆體育大學內部研究基金的支持，資助協議編號為L-11-10011-238-102000。
相互競爭的利益弗蘭克-威廉姆斯:沒有。約:沒有。JS:沒有。嗯:沒有。我:沒有。A-KF獲得了德國帕金森協會和德國阿爾茨海默氏症協會的資助，以及來自德國科隆ProLog Wissen, pro audito Switzerland, Zürich，瑞士，德國萊茵Seminar- und Fortbildungszentrum，德國慕尼黑的LOGOMANIA, Fendt & Sax GbR。A-KF是認知訓練計劃neurovititalis的作者，但沒有收到相應的酬金。香港:沒有。PZ:沒有。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參閱方法部分。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。
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