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摘要
簡介既往研究表明，單次吻合胃旁路術(OAGB)在治療肥胖方麵並不遜於Roux-en-Y胃旁路術(RYGB)。然而，比較兩種方法在2型糖尿病(T2D)治療中的有效性和安全性的高水平證據仍然缺乏，這是減肥手術的另一個主要目的。本試驗旨在研究在治療T2D為主要終點時，OAGB優於參考程序RYGB。糖尿病相關的微血管和大血管並發症、心血管共病、體重減輕、術後營養狀況、生活質量和整體並發症將作為次要終點隨訪5年。
方法與分析這項前瞻性、多中心、隨機優勢開放標簽試驗將在亞裔患者中進行。共248例患者(BMI≥27.5 kg/m2)被診斷為T2D的患者將被隨機分配(1:1)到OAGB或RYGB，每組4個。主要終點為術後1年糖尿病完全緩解率，定義為HbA1c≤6.0%，空腹血糖≤5.6 mmol/L，無任何抗糖尿病藥物。所有的次要終點將在不同的隨訪點進行測量，隨訪將在入組後至少3個月開始，術後5年每年持續隨訪，以提供關於OAGB在T2D患者中的有效性和安全性的可靠證據。
倫理與傳播本研究已獲首都醫科大學北京友誼醫院倫理委員會批準。2021 - p2 - 037 - 03)。這項工作產生的結果將通過在國際同行評審期刊和會議上的出版物向學術受眾和公眾傳播。提出的數據將輸入國家數據登記處。研究結果預計將在2025年公布，這將促進該領域的臨床決策。
試驗注冊號NCT05015283．
- 糖尿病和內分泌學
- 手術
- 臨床試驗
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。所有數據將提供給其他有興趣進行係統審查的研究小組。如需提供資料，請直接與首席研究員張忠濤聯係，郵箱:zhangzht@ccmu.edu.cn。
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
統計數據來自Altmetric.com
本研究的優勢和局限性
這項多中心、開放標簽、優勢隨機對照試驗(RCT)比較了一個吻合胃旁路術與參考Roux-en-Y胃旁路術在糖尿病緩解期的療效。
主要終點為術後1年無任何抗糖尿病藥物的正常空腹血糖和糖化血紅蛋白的糖尿病緩解率。
次要終點包括糖尿病並發症、心血管合並症、體重減輕、生活質量和手術相關並發症。
基於該隨機對照試驗的研究結果將來自亞洲患者，由於不同血統之間代謝生物學的潛在差異，可能無法重現。
簡介
考慮到它在2型糖尿病(T2D)的治療算法中的作用，一些代謝和減肥手術已經被證明可以顯著改善肥胖和T2D患者的血糖調節，減少心血管風險因素。1包括大量隨機對照試驗(rct)在內的大量研究證明了這一點。2 - 4對代謝和減肥手術的最佳選擇的進一步研究證實了Roux-en-Y胃旁路手術(RYGB)在減肥、糖尿病緩解和成本-效益方麵的重要作用。5因此，RYGB在代謝和減肥手術領域一直被作為參考程序。
作為傳統RYGB的改良版本，一種胃旁路吻合術(OAGB)由於其技術要求較低、減肥效果不差甚至優於傳統RYGB的優點，在過去幾年裏越來越受歡迎。6 - 9以減重為主要終點，Lee證明RYGB和OAGB對病態肥胖和生活質量的改善都是有效的。6此外，Robert和同事在精心設計的YOMEGA試驗中證實，在病態肥胖患者中，OAGB並不低於RYGB。9來自觀察性研究的發表數據7 8 10和薈萃分析11日12與研究結果一致。盡管上述兩項隨機對照試驗的數據都表明，OAGB在T2D緩解中療效不差，甚至更好，13不幸的是，兩項研究都不是為T2D治療比較而設計的，這導致統計力量不足以得出公正的結論。大多數糖尿病護理提供者和患者仍然對OAGB與RYGB在糖尿病治療中的有效性和安全性缺乏充分的了解和確信。因此，OAGB/RYGB的選擇繼續受到以體重為中心的標準和外科醫生的技術能力和認知偏好的偏見。此外，OAGB通常被認為是一種吸收不良的過程，如YOMEGA試驗所示，有誘導腹瀉、脂肪過多和營養不良事件發生率升高的趨勢。9這使得OAGB的使用存在爭議，然而，考慮到它的日益普及，OAGB在T2D緩解中的優勢能夠利用，14日15並可能抵消了與RYGB相比，OAGB引起的不良事件發生率更高的擔憂。
因此，我們提出了這個前瞻性多中心隨機優勢試驗，以闡述OAGB在T2D治療中的安全性和有效性，參考RYGB。還將檢查其他相關結果，包括體重減輕、糖尿病相關微血管和大血管危險因素、酸和膽汁反流跡象、與健康相關的生活質量、營養缺乏和手術副作用。
方法與分析
招聘及資格準則
招聘
從2022年1月1日起，在參與中心接受RYGB或OAGB的患者將進行篩選，以進行競爭性招聘。數據，包括性別、體重指數(BMI)和納入資格標準的糖化血紅蛋白(HbA1c)，將在隨機分組前進行集中審查。隨機分配將由電子數據采集(EDC)係統自動進行。
合格標準
入選標準
年齡21-65歲(男女)。
BMI 27.5-50 kg/m2．
既往診斷T2D持續時間≥6個月。
糖化血紅蛋白≥7.0%。
目前正在接受口服/注射抗糖尿病藥物(胰島素/胰高血糖素樣肽-1受體激動劑)。
由多學科團隊推薦的OAGB/RYGB。
排除標準
活動性胃腸道潰瘍。
成人潛伏的自身免疫性糖尿病或1型糖尿病。
當前的幽門螺杆菌感染。
目前經食管胃十二指腸鏡(EGD)診斷為嚴重胃食管反流病，定義為洛杉磯分級≥B級或巴雷特食管。
腹部大手術史，包括減肥手術(闌尾切除術和婦科手術除外)。
有嚴重心腦血管疾病史。
肝硬化史(Child-Pugh≥A)。
慢性腎病史(估計腎小球濾過率)(<60 mL/min/1.73 m2)．
炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病)病史。
有慢性貧血史(男性Hb水平<100 g/L，女性<90 g/L)。
膽囊切除的同期手術。
在研究期間的第一年懷孕或想要懷孕。
無法控製的精神和心理障礙。
因終末期疾病或惡性腫瘤，預期生存期<5年。
參與與本研究利益衝突的臨床研究/試驗。
不願或不能提供知情同意。
樣本大小
采用功率分析和樣本量軟件(PASS, V.15.0，由NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA)進行樣本量計算，其基於高質量的隨機對照試驗研究報告的完全緩解率估計9日17初步臨床結果來自大中華代謝與減肥手術數據庫(GC-MBD)，該數據庫是中國全國性的減肥數據庫。考慮到RYGB組和OAGB組1年時糖尿病完全緩解率分別為37.5%和60%，我們假設如果完全緩解率的差異顯著優於5%的邊際值，則OAGB組優於RYGB組。我們假設隨訪損失20%，由於其他不可預測的因素，如懷孕、撤回同意，排除了另外5%;因此，每組124例(共248例)患者需得出OAGB優勢的結論，統計冪值為80%，α值為5%。
隨機和掩蔽
患者將在術前一天通過網絡程序進行隨機分組，每組隨機排列4個，假設治療組之間分配相等。由於程序上的差異，本研究是開放標簽的，患者或外科醫生沒有被蒙麵。
端點
主要終點
唯一的主要終點是糖尿病完全緩解率，定義為術後1年無任何抗糖尿病藥物的HbA1c≤6.0% (42 mmol/mol)和空腹血糖(FPG)≤5.6 mmol/L。
二次端點
次要終點列在下麵。結果測量包括與基線相比3個月、6個月、1年和4年以上每年的變化，取平均值/中位數和比例。在我們研究組提供的標準化測試餐後測量餐後血糖、胰島素和c肽水平。
血糖代謝
糖化血紅蛋白。
空腹和刺激後的血糖、胰島素和c肽水平。
使用抗糖尿病藥物。
微量白蛋白尿的緩解率，定義為尿白蛋白與肌酐的比值(ACR) <30 mg/g。
糖尿病視網膜病變(DR)的進展率，定義為從無視網膜病變、輕度背景DR (BDR)、可觀察到的BDR到嚴重的非增生性/增殖性DR (non-PDR/PDR)的分級。
體重
體重，BMI，腰圍和臀圍。
超重和總體重減輕百分比，超重和總體重減輕百分比和絕對體重減輕百分比(kg)。以上結果指標是根據最佳BMI (25 kg/m)計算得出的2)．
肥胖相關心血管共病
靜息期收縮壓和舒張壓。
使用抗高血壓藥物。
空腹血脂。
使用降脂藥物。
超聲心動圖。
頸部血管及下肢血管超聲檢查。
主要不良心血管事件。
美國糖尿病協會複合三重終點:糖化血紅蛋白<7.0%，低密度脂蛋白膽固醇<100 mg/dL(換算為每升毫摩爾，乘以0.0259)，收縮壓<130 mmhg。
胃腸道
胃食管反流病
自我報告的胃腸道症狀
胃和食管黏膜的改變顯示為EGD和以下的活檢病理
營養狀況
血紅蛋白
白蛋白、前白蛋白。
葉酸，鐵蛋白，飽和係數，維生素B12．
甲狀旁腺激素，維生素D。
生活質量
36項簡短健康調查(SF-36)
肥胖分析和報告結果係統(BAROS)問卷和影響體重生活質量(IWQOL-Lite)。
胃腸症狀評定量表(GSRS)和胃食管反流疾病問卷(GERDQ)。
安全
手術和醫療並發症(Dindo-Clavien分級)
低血糖發作和傾倒綜合征(Sigstad問卷)
住院時間
再次入院
幹預
患者將接受標準的術前評估，包括共病(內分泌、代謝、營養、心血管和心理評估)，胃鏡檢查幽門螺旋杆菌檢查和腹部超聲。所有的手術都將由經驗豐富的減肥外科醫生進行腹腔鏡手術。建議所有患者在進入腹腔後，沿著小腸的反腸腸膜麵使用無菌的、靈活的10厘米條，從特雷茨韌帶到回盲瓣測量小腸。所有參與中心的手術程序都是標準化的。
Roux-en-Y胃旁路術
在確定胃食管交界處後，用線性吻合器將胃橫斷，進入連接處以下5厘米處的小囊，形成一個體積約為30毫升的小胃袋。測量一個50cm的膽胰肢體，通過抗絞痛法將其抬至小胃袋所在的位置。然後在胃袋後壁2.5 cm處用線性切割吻合器進行胃空腸吻合術。用可吸收縫線閉合胃腸口口後，在接近胃腸口處橫斷進腸。然後，用線性切割吻合器形成一側對一側的空腸吻合術，以創建150厘米的消化肢。腸係膜缺損和彼得森間隙用不可吸收縫線閉合。
一次胃旁路吻合術(OAGB)
從小曲側開始，在角切下2cm處對胃進行橫向縫合。然後，一根長長的胃管被線性切割吻合器垂直向上分割，用36法國波尺校準。因此，經過旁路的胃位於左側，狹窄的小彎曲胃袋位於右側。在Treitz韌帶遠端200 cm處，空腸袢通過抗絞痛方式被拉至狹窄胃袋遠端，在3 cm處用線性切割吻合器在胃袋後壁上形成胃-空腸吻合處。然後，用可吸收的縫線閉合胃腸口口。沒有必要關閉彼得森的空間。
術後藥物治療
術後係統補充多種維生素、鐵、鈣和維生素D，每日40 mg質子泵抑製劑，持續2個月，每日500 mg熊去氧膽酸，持續3個月，以預防邊緣潰瘍和膽結石。所有這些術後藥物將由我們的集中藥房提供。
耐心的跟進
根據減肥手術患者隨訪指南，18所有的隨訪建議在3個月和6個月時進行，然後每年隨訪一次，直到術後5年。隨訪的目的是獲取與病例報告表格(表1)．數據將由每個參與中心的多學科研究小組通過住院訪問或通過電話或在線平台獲取。還將在相應的訪問點評估問卷。發病率(手術和非手術短期和長期並發症)和死亡率的安全數據將通過相關醫療記錄和隨訪細節的全麵審查收集並由所有研究人員確認。
數據收集
研究前會設計一份標準化個案報告表格，並將其傳送至電子病曆中心係統(https://order-trial.com)．它有一個用於交叉檢查數據的驗證組件和一個用於描述性分析的報告工具。訓練有素的臨床研究協調員將從醫療記錄中檢索所有需要的數據，並將它們上傳到係統中。臨床研究助理負責監測，提供反饋和數據質量控製。
統計分析
SPSS V.20.0 (SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)和R軟件(R V.3.6.3;R統計計算基金會，維也納，奧地利)將用於進行所有統計分析。連續數據將以平均值(SD)或中位數(最小值、最大值)表示，而分類數據將以數字(比例/頻率/百分比)表示。配對連續資料術前與術後參數比較，采用配對t檢驗(正態分布變量)或Wilcoxon 's signed秩(偏態變量)檢驗。對於分類配對數據，χ2或者Fisher確切檢驗法。對於定量正常終點，將采用雙側95% ci作為平均差值(雙側5% α水平)。p值<0.05被認為有統計學意義。
將在按方案人群中分析主要和次要結果，其中包括所有隨機分配到手術的患者，其數據將被使用;對方案的重大偏離(懷孕、死亡、撤回同意和切換手術程序)將被排除在外。如果該區間的下限超過了上限(5個百分點)，我們確定主結果差異的90% CI(單側5% α值)以確認優勢。
我們將使用基於FPG水平、HbA1c水平和抗糖尿病藥物使用的預測的多重歸入技術來歸入主要結局分析中缺失的數據。我們將在三種場景的基礎上對主要結果進行敏感性分析:(1)完整的按方案人群數據集，(2)所有患者根據其隨機分配的手術，無論實際實施的手術，包括多重歸責(3)多重歸責的按方案人群。
我們將評估所有患者(安全人群)的安全終點，並使用χ比較兩組中每個患者嚴重不良事件的發生率2或者費雪精確判別法。
質量控製
在研究之前，所有參與者和研究人員都將接受培訓。值得注意的是，每名參與手術的外科醫生都應完成自己的學習曲線，獨立實施RYGB或OAGB，至少50例。RYGB和OAGB的技術性能將被標準化，包括強製的手術步驟和質量。將向每個中心分發一份標準作業程序錄象帶。在進入試驗之前，將對所有參與中心的兩個連續病例(1個RYGB和1個OAGB)的未經編輯的視頻進行同行評審，以確定其程序能力。所有手術過程的視頻都將保存在病人記錄的電子數據庫中。
對於主要結局指標，將在基線時和術後1年收集HbA1c和FPG血清樣本進行中心複查。在整個學習期間，要盡一切合理的努力防止人員流失。我們將為患者提供一個標準化的血糖監測設備，以評估血糖和低血糖的風險，這將由我們的糖尿病護理團隊進行監測。除了計劃中的探訪外，所有患者將在研究期間收到與重要事件和假日有關的信件，以提高依從性。臨床研究助理將根據源數據檢查和驗證所有信息的真實性、準確性和完整性。數據修改痕跡將記錄在EDC係統中。驗證後，鎖定數據進行最終統計分析。研究文件將在研究完成後保存至少10年。
為了確保適當的數據安全監測和相關性，將設立一個適當的委員會來促進患者安全，就兩種治療方法的優越性就研究繼續提供建議，確保研究的方法學質量，並監測嚴重不良事件。
患者和公眾的參與
患者和公眾沒有參與研究的設計、招募或實施。
倫理與傳播
本研究的簡要結構化摘要(世衛組織試驗注冊數據集)見在線補充文件1．研究設計和方案(發布日期:2022年1月25日，V1.0)遵循SPIRIT報告指南。隻有在得到所有參與中心倫理委員會的倫理批準後，才會對議定書進行重大修改。本研究中涉及人類參與者的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的倫理標準，並符合1975年赫爾辛基宣言及其後來的修正案或類似的倫理標準。參與這項試驗是嚴格自願的，患者可以在任何時候撤回知情同意，無需解釋。在試驗期間，患者將享受醫療保險。研究結果將通過在國際同行評議期刊和會議上的出版物向學術受眾和公眾傳播。在中國獲得的數據將被導入國家數據登記處——GC-MBD。研究結果預計將在2025年公布，這將促進該領域的臨床決策。
討論
OAGB作為IFSO認可的代謝和肥胖治療程序，最近又被美國代謝和肥胖手術學會(ASMBS)批準，要麼已經被批準，要麼正在被世界上大多數國家學術協會和/或監管機構考慮。19除了肥胖治療外，隻有9個>1年隨訪期的研究報告了糖尿病緩解為OAGB後感興趣的共病;6 9 20-26事實上，與RYGB相比，OAGB的現有RCT沒有將糖尿病緩解作為主要結局終點。在Robert和同事的YOMEGA試驗中，211例有資料的患者中隻有58例(27%)患有T2D。然而，在T2D患者的亞組中，HbA1c在2年時的下降是顯著的。OAGB組糖尿病完全緩解率為60%，而RYGB組為38%。9正如國際單項運動組織立場聲明所述，OAGB在權重和T2D管理方麵的早期結果是有希望的;然而，膽汁反流仍然是一個理論上的風險。27然而，在ASMBS臨床問題委員會的綜述文章中，OAGB手術時間相對較短，並發症發生率較低，減肥效果很好。盡管如此，證據水平較低，因為大多數病例係列是回顧性的，缺乏長期隨訪(>5年)。由於長期營養缺乏和膽汁反流的潛在致癌作用，OAGB仍然受到關注。建議隻有長期隨訪的前瞻性研究才能緩解這些擔憂。28因此，盡管目前的數據和聲明指出OAGB在糖尿病緩解方麵有前景，但確定OAGB優於RYGB在T2DM患者中的有效性和安全性是迫切需要的。
在YOMEGA試驗中，觀察到200 cm膽胰肢體OAGB發生腹瀉、脂肪過多和營養不良事件的發生率較高。然而，在Lee的研究中，OAGB和RYGB都有效地改善了在OAGB過程中創建200厘米膽胰肢體的患者的生活質量。此外，在隨訪2年時，OAGB與RYGB相比沒有缺點，除了觀察到較低的血紅蛋白水平。Mahawae和他的同事們認為，OAGB患者的膽胰肢體長度應在150厘米甚至更短，這被認為是營養不良的重要因素。29這一進展引起了人們對小腸長度在患者中的重要性的重新關注。在Lee和同事的研究中，620名亞裔中國患者的小腸平均長度為739.8 (115.7)cm，這表明其長度比食用更多肉類或蛋白質的民族長。30.由於200cm的膽胰肢體是世界上OAGB中最常見的做法，兩項rct中OAGB的膽胰肢體長度為200cm，６ ９我們的ORDER研究方案在OAGB手術中也采用了200cm膽胰肢體。因此，本研究的結果將與以前發表的研究相比較。盡管如此，由於12%的小腸長度小於6米，我們的方案中采用了特雷茨韌帶和回盲瓣之間的小腸測量。為避免本研究對患者造成營養不良，本試驗將排除小腸長度<5 m的患者。
長期隨訪OAGB的證據不足，特別是長期營養不良和膽汁反流可能引起的食管癌或胃癌。嚴格的術後隨訪，定期的內窺鏡檢查和適度的複合維生素和礦物質補充是我們5年試驗中強烈推薦的。特別是對於嚴重的營養缺乏，應在研究前製定應急計劃，包括但不限於口服藥物、靜脈給藥或轉化為RYGB。此外，每個涉及嚴重不良事件的病例將由建立的數據和安全監測委員會進行審查和評估，以決定治療方案。
使用Dindo-Clavien係統的並發症，以及生活質量，保證解決這些重要的安全問題。如果資金來源允許，該試驗可能會延長5年以上，以便實現更長時間的結果衡量和更好的OAGB vs RYGB評估。
通過與來自不同國家和代表患者群體的代謝和減肥手術專家交流，除了RYGB的糖尿病完全緩解率外，5%的優勢邊際將說服外科醫生和T2D患者考慮OAGB。在本研究中，我們采用5%作為本試驗的優勢裕度。為了克服手術程序偏差的限製和數據記錄的不足，以確保高質量的研究過程，在本多中心RCT中，隻邀請每年至少進行150例手術的三級醫院，並在代謝和減肥手術方麵有豐富的研究經驗。每個參與研究人員在研究開始前都需要獲得中國食品藥品監督管理局頒發的良好臨床規範證書，以確保方案的遵守。在整個研究過程中也將進行第三方監測和定期項目會議，以協調調查人員並確保數據的真實性和完整性。
提出的ORDER試驗是一項前瞻性多中心隨機對照開放標簽優勢試驗，將OAGB與糖尿病緩解期的參考方案RYGB進行比較，以提供OAGB在T2D患者中的有效性和安全性的可靠證據。這是第一個比較OAGB和RYGB與T2D緩解率作為唯一主要終點的RCT。
數據可用性聲明
資料應合理要求提供。所有數據將提供給其他有興趣進行係統審查的研究小組。如需提供資料，請直接與首席研究員張忠濤聯係，郵箱:zhangzht@ccmu.edu.cn。
倫理語句
病人同意發表
倫理批準
本研究以人體為研究對象，經北京友誼醫院倫理委員會批準。2021 - p2 - 037 - 03)。參與者在參與研究前給予知情同意。
致謝
我們非常感謝杜克大學醫學院生物統計和生物信息係助理教授Steven C Grambow博士，感謝他在方法論和統計學方麵提供的寶貴建議，以及他對研究方案設計的貢獻。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
ML和YL貢獻相同。
貢獻者MYL, YL, W-JL, SAS, MR, WW, SKHW, YYK, DKHT, CHT, NZ, SHZ, CCW, PiZ, YG, RXB, FQM, ZQM, XWZ, LPW, YJL, SHZ, PeZ和ZTZ對這個協議的開發和實施做出了貢獻，並批準了這個手稿。ORDER試驗組的所有成員都參與了研究的發展。
資金北京市科學技術委員會資助項目(Z211100002921029)、國家關鍵技術研發計劃項目(2015BAI13B09)、北求une慈善基金會(DXWKYJ001)、北京市優秀人才培養計劃項目(2018000021469G195)資助。資金來源未參與本研究設計，在研究執行、數據分析和解釋、撰寫稿件或決定提交出版等過程中不發揮任何作用。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾的參與患者和/或公眾未參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
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