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文摘
介紹一個新的“NeoRAS野生型(WT)”的概念,這意味著從RAS突變RAS狀態轉換到RAS WT治療後,已被報道。以前的觀測和概念驗證研究演示了表皮生長因子受體抑製劑的療效患者NeoRAS WT轉移性結直腸癌(mCRC)。此外,posthoc生物標誌物分析這些研究表明,不僅在循環RAS地位腫瘤DNA (ctDNA)還有其他基因突變狀態可能是有用的生物標誌物的表皮生長因子受體抑製劑NeoRAS WT mCRC。
和分析方法這個試驗是一個多中心、單臂、二期試驗的有效性和安全性評估帕尼單抗+伊立替康治療患者NeoRAS mCRC。合格標準的關鍵包括RAS突變mCRC最初證明在難治性腫瘤組織,或者fluoropyrimidine,鉑和伊立替康;ctDNA RAS WT(定義為等離子體突變等位基因頻率的RAS≤0.1%)前28天內招生和東部合作腫瘤組性能狀態≤2。主要終點是緩解率。目標樣本大小是30個病人。生物標誌物分析執行計劃使用下一代sequencing-based ctDNA分析。
道德和傳播本研究經注冊審查委員會批準的國家癌症中心醫院。試驗的主要結果將在國際會議和醫學期刊。
試驗注冊號碼s031210565。
- 化療
- 胃腸道腫瘤
- 胃腸道腫瘤
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本研究的優點和局限性
C-PROWESS試驗是一個前瞻性多中心,隨訪時間,第二階段試驗。
試驗的目的是評估帕尼單抗+伊立替康治療的有效性和安全性NeoRAS患者。
但是,沒有比較器是一個限製。
轉化研究的生物標誌物使用液體活檢在基線和停藥後的治療計劃。
介紹
RAS突變(MTs)誘導激活的蛋白激酶通路,促進致癌作用和腫瘤生長。1RAS太轉移性結直腸癌患者(mCRC)與RAS預後差比野生型(WT) mCRC。2 3表皮生長因子受體(EGFR)抑製劑(如西妥昔單抗和帕尼單抗),mCRC的關鍵藥物,患者是無效的RAS太mCRC(喀斯特/國家管製當局方麵外顯子2、3和4)。4到10
國際指南推薦RAS基因檢測表皮生長因子受體抑製劑的前政府mCRC患者。11 - 13重複活檢並不在日常臨床實踐監控RAS太狀態;11 - 13RAS的一致性太化療前後地位尚不清楚。
最近的檢測診斷技術的進步遺傳MTs液體活檢,尤其是循環腫瘤DNA (ctDNA),微創,簡單和可重複的測試成為可能。14 - 16眾所周知,RAS狀態可以改變之前和之後的治療。首次報道在ctDNA RAS MTs的識別EGFR inhibitor-resistant RAS WT mCRC病人。17 18這涉及到獲得抗表皮生長因子受體抑製劑,和幾個臨床試驗報道,重新測量RAS狀態治療前治療療效的一個重要預測時考慮表皮生長因子受體抑製劑重新。月19 - 21日
另一方麵,有一些報道,RAS太觀察到初始診斷轉化為RAS WT後治療。22這些病例稱為“NeoRAS WT的mCRC。22的發病率NeoRAS WT mCRC已報道的範圍從10.7%到40%在腫瘤組織樣本,23日24和ctDNA從18.8%降至83.3%。25-31
曾有一些報道說使用表皮生長因子受體抑製劑的患者NeoRAS WT。穆罕默德等,在一個概念驗證研究表皮生長因子受體抑製劑患者NeoRAS WT,31日報道,客觀緩解率(RR)為55.6%,無進展生存(PFS) 9個月患者NeoRAS WT mCRC接受氟尿嘧啶,葉酸,伊立替康和西妥昔單抗。31日這一結果表明,表皮生長因子受體抑製劑可能有效患者NeoRAS WT mCRC。
盡管回顧性分析和概念驗證研究表明EGFR抑製劑的潛在功效NeoRAS WT mCRC,22日31日的安全性和有效性尚未驗證前瞻性。此外,定義NeoRAS WT mCRC尚未建立。
因此,該試驗將患者評估單藥的功效和伊立替康NeoRAS WT在ctDNA mCRC證實之前的治療。
和分析方法
試驗設計
這個試驗是一個多中心、單臂、二期試驗調查安全及有效率Cacy帕尼單抗和我R在O在NeoRAS tecanWild-type米E助教年代tatic結直腸癌患者年代(C-PROWESS試驗)。整個試驗計劃中說明了圖1。
總體試驗方案。液體活檢OncoBEAM RAS CRC工具包和Guardant360將基線,和OncoBEAM RAS CRC裝備將用於治療停藥後的協議。OncoBEAM: OncoBEAM RAS CRC工具包;*替換的結果立即之前報名。CRC,結腸直腸癌。
病人
關鍵的合格標準如下:(1)RAS MT(喀斯特/國家管製當局方麵外顯子2、3和4)和BRAF V600E WT mCRC最初診斷腫瘤組織;(2)耐火材料或不能容忍fluoropyrimidine,鉑和伊立替康;(3)在ctDNA RAS WT(突變等位基因頻率的RAS≤0.1%)前28天內招生;(4)東部合作腫瘤組性能狀態≤2和(5)保留器官功能。合格標準的細節了箱1。
C-PROWESS試驗合格標準
入選標準
組織學檢查證實診斷結直腸腺癌。
先進或複發性大腸癌(不包括附錄和肛管癌)。
RAS突變(MT)(喀斯特/國家管製當局方麵外顯子2、3或4噸)腫瘤組織學證實了之前一線化療。
確認耐火度或對之前治療不耐受化療,包括fluoropyrimidines、鉑或伊立替康(伊立替康隻應用於難治性疾病),不管之前治療trifluridine tipiracil鹽酸,regorafenib或血管生成抑製劑。
確認RAS WT試驗結果28天內通過ctDNA分析使用OncoBEAM RAS CRC工具包。
至少有一個可測量的顯示病變CT或MRI RECIST V.1.1標準評估前28天內登記。
東部合作腫瘤組性能狀態≤2。
年齡≥20年。
足夠的器官功能(骨髓、肝、腎功能)定義為以下實驗室值前15天內獲得入學在這項研究中,
絕對中性粒細胞數≥1500 /毫米3。
血小板≥75 000 /毫米3/毫米3。
血清總膽紅素≤1.5 mg / dLd;血清AST(了)、穀丙轉氨酶(GPT)≤100 U / L(除了肝髒腫瘤介入患者必須AST和ALT≤200 U / L)。
壽命至少60天。
書麵知情同意。
排除標準
由於BRAF V600E MT的腫瘤組織學證據。
接受輸血、血液製品或造血的粒細胞集落刺激因子等因素產品7天內前報名。
嚴重的藥物過敏或嚴重的藥物過敏史。
活動感染(由於感染發燒38°C或更高)。
腹水、胸腔積液或心包積液需要連續排水。
不受控製的糖尿病。
不受控製的高血壓。
病人已經接受下列研究藥物治療開始之前:
廣泛的手術前≤4周開始研究藥物(如與器官切除手術治療,結腸造口術除外)。
Proctocolectomy≤2周之前開始研究藥物。
任何化療≤2周之前開始研究藥物。
放療前≤2周開始研究藥物。
臨床上重要的心電圖異常或臨床重大心血管事故前6個月內報名學習,包括心肌梗塞、嚴重不穩定心絞痛或紐約心髒協會功能分類類III或IV充血性心力衰竭。
嚴重肺部疾病患者(間質性肺炎、肺纖維化或嚴重肺氣腫)。
臨床曆史重大精神疾病或中樞神經係統障礙。
症狀性腦轉移或臨床疑似腦轉移症狀。
腹瀉,影響日常生活。
腸麻痹,腸梗阻。
共存的活躍的惡性腫瘤。
懷孕或哺乳期婦女;女性的生育潛力或男性與女性生育潛力的合作夥伴誰不願意使用一個高度有效的避孕方法或避免性交期間和完成研究。
病人已經被網站評估醫生作為本研究不合適。
與表皮生長因子受體抑製劑治療的患者在開始藥物研究。
CRC,結直腸癌;ctDNA循環腫瘤DNA;表皮生長因子受體、表皮生長因子受體;WT,野生型。
治療
患者將接受帕尼單抗在6毫克/公斤和伊立替康在150毫克/米2兩周一次的進行性疾病之前,不可接受的毒性,撤軍知情同意或死亡。伊立替康的起始劑量可以減少到120毫克/米2根據UGT1A1狀態(純合性/雙雜合性)。
結果和統計方麵的考慮
C-PROWESS試驗的主要終點是RR,定義為患者的比例達到完全或部分響應由調查員的評估。第二端點包括PFS、總生存期(OS),疾病控製,不良事件的發生率和Neo的比率RAS WT mCRC fluoropyrimidines失敗後,鉑和伊立替康。響應評估根據響應評估標準在固體腫瘤(RECIST)版本1.1中,使用CT 6和12周後開始的協議處理和重複每8周之後。RR閾值設置為4%,根據之前的臨床試驗的結果與tipiracil / trifluridine(+貝伐單抗)尺碼或regorafenib。35所需的樣本量是30,而15%的RR是被認為是很有前途的(單邊α= 0.10;β= 0.2)。主要終點是計劃分析所有患者接受協議的至少一個劑量治療,滿足所有的納入和排除標準。參與者報名2022年2月1日開始,將於2023年1月31日結束。
生物標誌物分析
對液體活檢樣本計劃收集基線和協議的中止治療後(圖1)。ctDNA將分析使用一個高度敏感的數字PCR方法,OncoBEAM RAS CRC工具包和有針對性的下一代測序,Guardant360。OncoBEAM RAS CRC工具包,已批準了在日本檢測RAS MTs ctDNA來自mCRC,檢測34 MTs喀斯特/國家管製當局方麵基碼12日,13日,59歲,61年、117年和146年在等離子體。36Guardant360,混合capture-based ctDNA的下一代測序麵板由Guardant健康檢測其他基因的改變。37探索性分析將確定患者的比例沒有RAS和相關MTs抵抗anti-EGFR抑製劑(定義為“真正NeoRAS WT”)。臨床結果(RR, PFS、OS和疾病控製速率)的患者真正NeoRAS WT接受帕尼單抗和伊立替康聯合治療的患者相比沒有真正NeoRAS WT和整體研究人口。此外,臨床結果相比將會根據每個基因的存在與否和表觀遺傳異常使用外顯子組測序和免疫組織化學染色在組織樣本和ctDNA分析治療前後使用門店,與協議治療探索與臨床結果之間的關係和耐藥性的機製。
審判組織
八大容量核心中心日本將參與這個試驗。
道德和傳播
本研究經注冊審查委員會批準的國家癌症中心醫院(jRCT s031210565;注冊日期2022年1月20)。試驗的主要結果將在國際會議和醫學期刊。
臨床問題
需要解決的臨床問題的定義在本研究將NeoRAS WT mCRC和表皮生長因子受體抑製劑的療效NeoRAS WT mCRC。
首先,當“NeoRAS WT的mCRC由RAS太狀態定義,是不可能的,以確定RAS太完全消失或沒有測量由於低ctDNA的體積。因此,我們將使用ctDNA執行門店分析管理協議治療前確認的發病率的真實NeoRAS WT的mCRC病人。“真正NeoRAS WT的mCRC被定義為RAS的消失和其他基因治療後MTs的檢測。如果“真正的比例NeoRAS WT的mCRC病人是澄清的,它可能是更有用的濃縮人口將如何應對與表皮生長因子受體抑製劑治療。
第二,我們的審判將評估之間的關係除了RAS基因MTs ctDNA和表皮生長因子受體抑製劑的療效NeoRAS WT mCRC。奧爾,PFS和操作係統可以根據不同的存在與否基因異常可能導致主抗表皮生長因子受體抑製劑,如表皮生長因子受體細胞外領域,Erb-B2受體酪氨酸激酶2,Phosphatidylinositol-4, 5-Bisphosphate 3-Kinase催化亞基α,其中,ctDNA(上天)之前協議治療。
此外,我們計劃後再測量ctDNA RAS的管理協議處理。這將使我們能夠理解RAS MT治療後重新出現的頻率以及是否相同的RAS太重新出現或RAS太新出現的不同變體。如果相同的RAS變異等位基因頻率增加的治療後,它可能是由於組織異質性的主導與/ RAS突變的腫瘤克隆改變表皮生長因子受體抑製劑。此外,抗表皮生長因子受體抑製劑的機理將會澄清。
限製
本研究的局限性是小樣本大小和缺乏控製杆。
總結
我們的審判將患者評估單藥的功效和伊立替康NeoRAS WT mCRC製定個性化治療方案基於ctDNA結果。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們感謝獨立數據監測委員會(Atsushi Sato Yasuo Hamamoto駕和Hidekazu Kuramochi)和數據經理(由美子Izoe, Sanada, Hitomi Hannan和徐懷鈺Horiike)。
引用
腳注
貢獻者HO, KK, NB,肯塔基州和ES,任務經理,參與試驗的協調,設計和編寫的協議、數據收集、數據分析、數據解釋和寫的手稿。女士,YK DN, TD, KO, RS, KO和TW,協議籌備委員會,參與這個實驗,包括設計和編寫的協議,數據收集、數據分析、數據解釋和準備的手稿。倪的統計分析,參與試驗的統計設置,設計和數據分析。所有的作者都進行審核和批準最終的手稿。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益肯塔基州收到第一三共製藥的謝禮。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。