條文本

協議
經皮冠狀動脈介入治療鈣化狹窄:一項係統評價方案,包括薈萃分析、試驗順序分析和網絡薈萃分析
  1. 安德烈亞斯·托普·克裏斯滕森1
  2. Janus C Jakobsen23.
  3. 尼爾斯·圖·奧爾森1
  1. 1心髒病科哥本哈根大學醫院赫列夫和根托夫特、丹麥
  2. 2哥本哈根臨床介入研究中心試驗單位哥本哈根大學醫院- Rigshospitalet哥本哈根、丹麥
  3. 3.區域衛生研究部南丹麥大學健康科學學院歐登塞、丹麥
  1. 對應到Andreas Torp Kristensen博士;andreas.torp.kristensen在{}regionh.dk

摘要

簡介嚴重鈣化的冠狀動脈狹窄很難用經皮冠狀動脈介入治療。嚴重鈣化的存在使病變的準備、支架的推進和完全支架擴張的實現複雜化。與鈣化程度較輕的病變相比,對這些病變的幹預與並發症和手術失敗的風險增加有關。由於合並症的高負擔,嚴重鈣化病變的患者往往被排除在介入試驗之外,關於如何治療這些患者的證據很少。

方法與分析我們將對納入接受經皮冠狀動脈介入治療的鈣化冠狀動脈疾病患者的隨機試驗進行係統綜述。我們將研究任何經皮治療方案,包括任何病變準備,支架或擴張後技術。我們將檢索Cochrane對照試驗中央登記冊、在線醫學文獻分析和檢索係統、拉丁美洲和加勒比健康科學文獻、科學引文索引擴展和摘錄pta Medica數據庫,檢索從創建到2022年10月31日的研究。主要預後為全因死亡率和嚴重不良事件。如果合適,我們將進行meta分析、試驗序列分析和網絡meta分析。

倫理與傳播這項研究不需要倫理批準。研究結果將發表在該領域的同行評議期刊上。

PROSPERO注冊號CRD42021226034。

  • 冠狀動脈介入
  • 缺血性心髒病
  • 心肌梗死
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本研究的優勢和局限性

  • 有幾種經皮治療方法可以治療鈣化的冠狀動脈病變。然而,對於治療策略的最佳選擇,目前尚無共識。我們的目標是評估所有可用治療方案的有益和有害影響。

  • 本方案基於係統評價首選報告項目和元分析方案指南以及Cochrane幹預措施係統評價手冊。

  • 我們計劃進行meta分析、試驗序貫分析和網絡meta分析。

  • 我們將評估所有可用的幹預措施,這些措施可能需要進行許多分析,並導致多樣性問題。

簡介

缺血性心髒病

缺血性心髒病是全球最常見的死亡原因,每年造成180萬歐洲人死亡。1 2缺血性心髒病的特征是含脂斑塊的積聚、慢性炎症和冠狀動脈壁硬化。3.這一過程即動脈粥樣硬化與糖尿病、高血壓、高膽固醇血症等傳統心血管危險因素有關。動脈粥樣硬化可能由於血管狹窄(狹窄)、心肌供氧不足(缺血)和心髒病發作(梗死)而導致冠狀動脈血流減少。受影響的個體有喪失心髒功能、降低生活質量並最終死亡的風險。3.

鈣化缺血性心髒病

冠狀動脈鈣化是晚期動脈粥樣硬化的一個特征。動脈粥樣硬化是一種慢性退行性過程,涉及動脈壁泡沫細胞和平滑肌細胞的凋亡。早期羥基磷灰石晶體沉積,主要是在內膜(微鈣化),可能導致鈣化片和結節的形成,使冠狀動脈介入治療複雜化。4冠狀動脈鈣化與年齡的增加、糖尿病和慢性腎髒疾病的存在和嚴重程度有關。4隨著老年人數量的增加,患有鈣化缺血性心髒病的老年人數量也將增加。中度至重度鈣化是未來心血管事件和死亡的危險因素。5個6

冠狀動脈鈣化的存在和嚴重程度可通過心髒CT進行無創檢查,或通過冠狀動脈造影、光學相幹斷層掃描或血管內超聲進行有創檢查。4冠狀動脈鈣化程度與阻塞性冠狀動脈疾病的嚴重程度相關。4在接受經皮冠狀動脈介入治療的缺血性心髒病患者中,17%-34%的患者存在中度至重度鈣化冠狀動脈狹窄。4 7 8嚴重鈣化的患者通常有多支血管病變,解剖結構更複雜(SYNTAX評分更高,美國心髒病學會/美國心髒協會C型病變數量更多),與沒有或隻有輕度鈣化的患者相比,病變的術前流量更低。9 - 11

冠狀動脈造影和經皮冠狀動脈介入治療

冠狀動脈造影是一種侵入性手術,可以觀察和治療冠狀動脈狹窄。12手腕或腹股溝局部麻醉後,將鞘插入外周動脈。12導管通過導管鞘進入冠狀動脈口。通過注射造影劑並使用x射線透視,可以產生血管造影,顯示冠狀動脈、狹窄和鈣化(血管壁的放射性混濁)。4日12

缺血性心髒病的醫學治療主要是通過減少心肌對氧的需求,或侵入性擴張(經皮冠狀動脈介入治療)或旁路(冠狀動脈搭橋術)受影響的血管。經皮冠狀動脈介入治療並植入藥物洗脫支架是冠狀動脈重建術中最常用的方法。

經皮冠狀動脈介入治療通常分三步進行。首先,在將一根細而柔軟的導線通過導管進入冠狀動脈後,在導線上插入一個氣球,並在病變處充氣(病變準備或預擴張的過程)。12病變準備的目的是通過引起病變的可控剝離和破壞,為放置和擴張足夠大小的支架做好準備。其次,將安裝在球囊上的支架插入鋼絲上,並在病變處擴張,以防止後坐力、急性堵塞和未來的狹窄(支架置入)。第三,可以進一步擴張支架,並進行額外的膨脹,以確保最佳的支架擴張,以降低再狹窄(擴張後)的風險。12

經皮冠狀動脈介入治療鈣化病變

鈣化使介入治療的各個方麵複雜化,並構成經皮冠狀動脈介入治療患者中最常見的複雜病變類型之一。9與非鈣化病變的治療相比,經皮介入鈣化病變的短期和長期並發症(冠狀動脈穿孔、支架內血栓形成、再狹窄和死亡)的風險更高,手術成功率更低(例如,不完全血運重建和支架擴張不理想)。11

在嚴重鈣化的病變中,用常規技術製備病變往往無效。導管、球囊或支架很難通過幾何形狀不規則的剛性鈣化段。13球囊的擴張通常指向血管壁最柔順的部分,這部分可能沒有鈣化。此外,通過鈣化段推進支架可能導致支架表麵損傷並降低藥物洗脫能力。14因此,病變準備不佳和支架擴張不足是支架血栓形成和長期再狹窄的預測因素。15日16最後,有時對鈣化病變使用高充氣壓力可能導致血管破裂。17

除了常規技術外,還有一些專門的技術可用於優化鈣化狹窄的病變準備和支架擴張。(1)旋轉動脈粥樣硬化切除術采用帶有旋轉金剛石毛刺的導管,通過鈣化段推進,粉碎淺表鈣化。18(2)眼眶動脈粥樣硬化切除術使用帶有偏心安裝的金剛石塗層冠的導管,旋轉並粉碎淺表鈣化。18旋轉和眼窩動脈粥樣硬化切除術的潛在並發症包括冠狀動脈穿孔、碎片剝離和栓塞,並有發生心肌梗死或慢流/無再流現象的風險。18動脈粥樣硬化切除術受到導絲偏斜的影響,這限製了鈣化的最佳準備。19(3)切割或評分氣球(改良氣球)分別在表麵安裝刀片或電線,在膨脹過程中在斑塊和鈣化中形成凹痕和更可控的解剖。18通過製造凹痕和解剖,氣球在較小的膨脹壓力下在一個集中的位置膨脹,降低了不對稱膨脹的風險。20.改良氣球的一個限製是氣球通過鈣化節段的靈活性受到限製。(4)不兼容的高壓氣球是雙層的,可以提供嚴重鈣化病變擴張所需的非常高的壓力,但由於機械創傷有破裂的風險。18(5)準分子激光是一種傳送氣體並產生紫外線脈衝以消融鈣化的技術。在嚴重鈣化的病變中,該技術已被證明在其他無法交叉的病變中有效,但存在穿孔和慢流/無再流現象的風險。21(6)球囊碎石術是一種在病灶內以低壓充氣的球囊發出高頻壓力波的技術。19壓力波通過血管壁傳播,使鈣化破裂。在嚴重鈣化病變中,該技術已被證明是有效和安全的。19

目前還沒有專門設計用於鈣化病變的支架。然而,初步研究表明,在鈣化病變中,第二代藥物洗脫支架優於第一代藥物洗脫支架。10

為什麼做這個回顧很重要?

廣泛的治療技術可用於治療嚴重鈣化病變,但在療效或安全性方麵的最佳選擇尚無共識。與沒有鈣化的患者相比,鈣化病變的患者多為老年人或有複雜病變、糖尿病或慢性腎病。4由於這些原因,鈣化病變患者通常被排除在對照研究之外,關於如何治療這些患者的證據也很少。已經提出了治療算法,但尚未在國際上得到驗證和實施。18 22 23

一些關於經皮冠狀動脈介入技術治療鈣化病變的綜述已經發表。這些綜述由於使用非係統檢索、納入非隨機研究、不遵守係統評價和薈萃分析首選報告項目(PRISMA)指南或隻關注少數選定的治療方案而受到限製(表1).一項初步研究確定了四項關於鈣化病變的隨機試驗,這些試驗比較了動脈粥樣硬化切除術與不進行動脈粥樣硬化切除術的使用,24動脈粥樣硬化切除術還是切開或劃痕氣球,25不合規的高壓氣球vs得分氣球26紫杉醇洗脫支架和裸金屬支架。7

表1

已發表的經皮冠狀動脈介入技術治療鈣化冠狀動脈病變的綜述

有效的病變準備和支架放置被認為是經皮冠狀動脈介入治療後短期和長期預後的重要預測因素。到目前為止,還沒有係統的綜述全麵檢查了鈣化冠狀動脈狹窄患者所有可用的經皮治療方案。

客觀的

本綜述的目的是評估所有經皮治療方案治療鈣化冠狀動脈病變的有益和有害影響。

方法與分析

該方案在PROSPERO注冊(注冊號CRD42021226034),方法基於係統評價和元分析方案的首選報告項目聲明27以及Cochrane幹預係統評價手冊。28我們計劃在2022年11月至2022年2月期間進行搜索和分析並撰寫手稿。

合格標準

研究設計

隻包括隨機臨床試驗。準隨機試驗和聚類隨機試驗將不包括在內。

參與者

我們將納入對因st段抬高型心肌梗死(STEMI)、非STEMI、不穩定型心絞痛或慢性冠狀動脈疾病而接受經皮冠狀動脈介入治療的任何原生冠狀動脈新生狹窄的參與者的試驗。受試者必須根據冠狀動脈鈣化的嚴重程度分級參加試驗,或試驗必須根據病變鈣化的嚴重程度報告預先指定的亞組分析。任何鈣化嚴重程度的定義都是可以接受的,但嚴重程度必須對應於中度或重度才符合條件。

幹預措施

任何經皮冠狀動脈介入鈣化冠狀動脈病變的方法,包括任何特定的擴張前,支架或擴張後技術都將包括在內。對於對照組,任何相關的比較(任何與另一種方法的直接比較,常規護理或不幹預)都是合格的。任何聯合幹預都是可以接受的,如果計劃在幹預組之間類似地應用。

結果

主要的結果

  1. 全因死亡率。

  2. 發生一次或多次嚴重不良事件的受試者比例。我們將使用“人用藥品注冊技術要求國際協調會議-良好臨床規範”(ICH-GCP)對嚴重不良事件的定義,嚴重不良事件是導致死亡、危及生命、需要住院或延長現有住院時間並導致持續或嚴重殘疾或危及參與者的任何不幸醫療事件。29如果試驗人員未使用此定義,我們將納入試驗人員使用術語“嚴重不良事件”的數據。如果試驗參與者不使用ICH-GCP定義或嚴重不良事件術語,那麼如果事件明顯符合ICH-GCP定義,我們也將納入數據。我們將分別評估每種類型的嚴重不良事件。

二次結果

麵向病人的
  1. 心肌梗死(由試驗人員定義)。

  2. 中風(由試驗學家定義)。

  3. 與健康相關的生活質量(任何經過驗證的連續量表)。

  4. 發生一項或多項非嚴重不良事件(未歸類為嚴重不良事件)的受試者比例。我們將分別對每個不良事件進行探索性評估。

  5. 冠狀動脈造影。

麵向設備的
  1. 靶血管心肌梗死。

  2. 目標血管重建。

探索的結果

  1. 任何冠狀動脈重建。

  2. 支架內再狹窄(由試驗學家定義)。

  3. 心血管死亡率(由試驗人員定義)。

  4. 幹預後心肌灌注改善的任何生理學或影像學測量。

  5. 植入失敗或未植入支架的參與者比例。

  6. 使用緊急動脈粥樣硬化切除術,支架置入,成功的設備交叉,研究組交叉,研究定義的程序成功。

  7. 手術時間,透視時間,造影劑劑量。

評估時間點

我們將在最大限度的隨訪中評估結果。

搜索策略

一名綜述作者(ATK)將檢索Cochrane對照試驗中央登記冊、在線醫學文獻分析和檢索係統、拉丁美洲和加勒比健康科學文獻、科學引文索引擴展和摘錄pta Medica數據庫,從創建到2022年10月31日。不受語言或出版年份的限製。搜索將通過手動篩選納入試驗的參考列表來補充。搜索策略可以在在線補充文件1

數據收集

該審查將按照PRISMA聲明的建議進行報告。30.

研究選擇

兩名綜述作者(ATK和NTO)將獨立篩選搜索結果,最初基於標題和摘要,然後基於全文綜述,並提供排除不合格研究的理由。分歧將通過討論或谘詢第三方(JCJ)來解決。

數據提取

兩名綜述作者(ATK和NTO)將獨立地從納入的試驗中提取數據。審稿人將對重複出版物和試驗的伴隨論文進行評估,以同時評估所有可用數據。

從每項試驗中,將提取以下信息:幹預類型、鈣化嚴重程度、試驗設計(平行、階乘或交叉)、實驗組數量、隨訪時間長度、隨機參與者數量、參與者數量(已分析、失訪、退出或交叉)、結果數據(僅為上次隨訪時間的數據)、共病類型、年齡範圍、性別比例和偏倚域風險(見下文)。

偏倚風險評估

使用Cochrane偏倚風險工具(V.2)評估偏倚風險,使用5個偏倚域,每個域被分為低偏倚風險、部分擔憂或高偏倚風險。31偏差評估將在結果水平上進行。

隨機化過程產生的偏差

低偏倚風險:充分隱藏分配和組間基線不平衡,隨機或不可預測的方法生成分配序列。一些關注:(1)充分隱藏的分配和序列生成方法或基線不平衡的問題表明有問題的隨機化過程,或(2)如果沒有提供關於隱藏分配和基線不平衡似乎與偶然性兼容的信息,或(3)如果沒有回答任何信號問題的信息。高偏倚風險:(1)分配序列未被充分隱藏或(2)沒有關於隱藏分配序列和基線失衡的信息,這表明隨機化過程存在問題。

由於偏離預期幹預而產生的偏差

低偏倚風險:(1)如果參與者、護理人員和提供幹預的人員在試驗期間不知道隨機分組;(2)在試驗期間知道有幹預分組,但偏離預期是通常的做法,或者不太可能影響結果,並且在參與者未被分配到的組中沒有對參與者進行分析。一些擔憂:參與者、護理人員和人們都知道幹預組,並且(1)沒有關於是否有偏離預期幹預的信息;(2)有偏離幹預,但這些偏離不太可能影響結果,或者在組間是平衡的。高偏倚風險:參與者、護理人員或人們在試驗期間知道幹預組,並且在組之間存在與預期幹預不平衡的偏差,可能影響了結果,或者一些參與者在錯誤的幹預組中進行了分析,並且可能對估計的效應量產生重大影響。

由於缺少結果數據導致的偏倚

偏倚風險低:所有或幾乎所有隨機參與者均可獲得數據,或有證據表明結果不因數據缺失而偏倚,或結果中的缺失不能依賴於其真實價值。一些擔憂:缺失數據的程度不明確,並且沒有證據表明效應估計對缺失數據是穩健的。高偏倚風險:高度缺失數據,差異缺失數據,沒有證據表明效應估計對缺失數據具有魯棒性。

結果測量的偏差

偏倚風險低:結果評估者不知道研究參與者接受的幹預,或知道但不太可能受到這種知識的影響。一些擔憂:沒有可用的信息來確定結果是否可能受到所接受的幹預的知識的影響。高偏倚風險:結果評估可能受到所接受幹預的知識的影響。

因選擇性報告結果而產生的偏見

低偏倚風險:報告的結果數據不太可能是根據多個結果測量的結果選擇的。一些擔憂:現有信息不足,無法排除基於多種結果測量結果進行選擇性結果報告的可能性。高偏倚風險:報告的數據很可能是根據多個結果測量或分析的結果選擇的。

偏倚風險的全麵評估

低偏倚風險:如果該研究在所有領域都被判定為低風險。高偏倚風險:如果該研究被認為至少在一個領域存在一些問題或高偏倚風險。如果一項試驗是由行業讚助的,或者如果隻有一名作者與該行業有關聯,那麼該出版物將被判定具有某種關注或高風險的營利性偏見。領域3、4和5將針對每個結果結果進行評估。

方案和評審之間的區別

評審將根據本公布的方案進行,任何偏離方案的情況及其原因將在評審中說明。

治療效果的測量

連續的結果

計算95% CI和試驗序貫分析調整後95% CI的平均差異。

兩個結果

計算95% CI和試驗序貫分析調整後95% CI的風險比(RRs)。

處理缺失數據

將聯係試驗人員獲取相關缺失數據。

異質性評估

異質性的跡象將主要由森林樣地評估,其次由I評估2統計33節以及限製性極大似然法。34 35如果異質性較高,則可以認為薈萃分析是不合適的。

數據合成

每種幹預的結果將根據意向治療數據分別進行分析。Rstudio和Stata V.16 (StataCorp LLC)將用於分析。

薈萃分析

根據Cochrane幹預係統評價手冊進行meta分析,31Keus36和雅各布森37並輔以試驗序貫分析。幹預效果將對每個比較進行隨機效應和固定效應元分析。將主要使用p值最高的估計值。因為我們評估兩個主要結果,所以我們認為0.03或更小的p值具有統計學意義。37

試驗順序分析

試驗序列分析是元分析中檢驗數據統計可靠性的方法。試驗順序分析調整了稀疏數據的顯著性水平,並控製了由於數據積累而導致的I型和II型錯誤的風險。38將對所有結果進行試驗順序分析,以計算所需的信息大小(元分析中確認或拒絕給定幹預效果所需的參與者數量)和累積z曲線違反相關試驗順序監測邊界的情況。38 39對於二分類結果,所需的信息大小將根據對照組中觀察到的具有結果的患者比例、相對風險降低或增加25%、所有結果的alpha為3.3%、beta為10%以及薈萃分析中試驗所建議的觀察到的多樣性來計算。對於連續結果,信息大小將根據觀察到的SD計算,平均差等於觀察到的SD/2,所有結果的alpha為3.3%,beta為10%,以及元分析中試驗所建議的觀察到的多樣性。

網絡分析

綜合比較器包括合格標準部分列出的所有幹預措施,以及安慰劑、標準護理、無幹預或“活性安慰劑”試驗。幹預措施將單獨分析,而不是分組。試驗及其總體的特征將用頻率和百分比描述二分類數據,用SD描述連續數據的均值。每個治療比較的描述性統計數據將被生成,描述重要的臨床和方法學特征。每個結果數據集將在一個單獨的網絡圖中顯示,其中節點的大小與參與者的總數成正比,每條線的寬度對應於比較連接治療的研究數量。此外,連接線將根據每次治療比較的平均偏倚風險進行標記,綠色表示低偏倚風險,黃色表示中等偏倚風險,紅色表示高偏倚風險。假設任何符合納入標準的參與者都有相同的可能性被隨機分配到比較器集中的每個幹預措施。分析將在頻率框架下使用Stata進行(命令:mvmeta)。40

網絡元分析隻有在能夠構建一個連接的試驗網絡時才能進行。如果進行了,將在分析之前評估傳遞性和一致性的假設。這些假設將分五個步驟進行評估。首先,將繪製網絡幾何圖形來回顧網絡關係。其次,將使用箱形圖評估跨治療比較的傳遞性假設。一致性假設將使用設計-治療相互作用模型作為全局測試進行評估。41 42第三,製作網絡森林或區間圖來說明幹預措施比較有效性的總結效應量。第四,計算累積排名,以確定幹預措施之間的優勢。第五,評估發表偏倚或效應修飾符,以從結果中得出有效的推論。效應估計將使用相關效應量(RR、平均差值或標準化平均差值)、95% CI和95%預測區間進行報告。

計劃的亞組分析

對於比較支架類型的試驗,將應用以下類別:(1)裸金屬支架,(2)第一代藥物洗脫支架和(3)新一代藥物洗脫支架。

調查結果摘要表

對於每個預先指定的結果,將創建一個結果摘要表。建議分級、評估、發展和評價(GRADE)的五個考慮因素(偏倚風險、效果的一致性、不精確性、間接性和發表偏倚)將被用於評估證據的確定性。43不精確性將使用試驗序貫分析進行評估。所有降低證據確定性的理由都將以書麵形式證明。

患者和公眾參與聲明

患者沒有直接參與本研究的計劃。

討論

冠狀動脈鈣化使經皮冠狀動脈介入治療的各個方麵複雜化,是短期和長期並發症的危險因素。9 11存在幾種治療方案,但關於最佳治療策略的選擇沒有共識。本係統綜述采用薈萃分析、試驗序貫分析和網絡薈萃分析,旨在評估所有經皮治療方案在鈣化冠狀動脈病變治療中的有益和有害影響。

該協議在方法上有幾個優勢。首先,方法是預先定義的,並基於PRISMA指南27以及Cochrane幹預係統評價手冊。31其次,將評估偏倚風險,並調整顯著性閾值以控製隨機和係統誤差。該綜述的主要局限性是對所有可用幹預措施的綜合評估,這可能需要進行許多分析,並導致多樣性問題。審查結果的解釋將考慮到1型錯誤風險的增加。

倫理與傳播

這項研究不需要倫理批準。本研究結果將發表在該領域的同行評議學術期刊上。

倫理語句

患者發表同意書

致謝

特別感謝信息專家Sarah Louise Klingenberg (Cochrane肝膽組,哥本哈根試驗單位,丹麥哥本哈根)在製定搜索策略方麵的專家幫助。

參考文獻

補充材料

  • 補充數據

    此網頁文件由BMJ出版集團從作者提供的電子文件製作而成,並沒有對內容進行編輯。

腳注

  • 推特@DocATKristensen, @ThueOlsen

  • 貢獻者ATK, JCJ和NTO起草了手稿。NTO對這項研究有最初的想法。

  • 資金作者沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構宣布對這項研究的具體資助。

  • 相互競爭的利益沒有宣布。

  • 患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。

  • 出處和同行評審不是委托;外部同行評審。

  • 補充材料此內容由作者提供。它沒有經過BMJ出版集團有限公司(BMJ)的審查,也可能沒有經過同行評審。討論的任何意見或建議僅是作者的意見或建議,不被BMJ認可。BMJ不承擔因對內容的任何依賴而產生的所有責任和責任。如果內容包括任何翻譯材料,BMJ不保證翻譯的準確性和可靠性(包括但不限於當地法規、臨床指南、術語、藥品名稱和藥物劑量),並且對因翻譯和改編或其他原因引起的任何錯誤和/或遺漏不負責。