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摘要
簡介早產兒同時麵臨壓力和疼痛帶來負麵後果的風險，因為他們往往需要包括疼痛幹預在內的重症監護。早產兒經常經曆的痛苦程序之一是眼部檢查篩查，以發現ROP(早產兒視網膜病變)的早期跡象。這些檢查既緊張又痛苦，盡管有大量的研究，但沒有確鑿的止痛治療方法被證明。本試驗的主要目的是研究可樂定在ROP眼科檢查中的鎮痛作用。
方法與分析計劃中的研究是一項多中心隨機對照試驗，采用交叉設計。嬰兒將從瑞典的兩個不同的新生兒重症監護病房(NICUs)中招募。在妊娠30周之前出生的嬰兒(因此有資格進行ROP篩查)並在任何一個新生兒監護室接受護理的嬰兒將有資格納入這項研究。主要終點為開始檢查後30秒內的早產兒疼痛情況-修訂評分。次要結果為眼部檢查開始後30秒內皮膚電反應參數(麵積小峰、麵積大峰、每秒峰值和平均上升時間)的變化，以及檢查後72小時內報告的不良事件的數量和評估，以及檢查醫生對嬰兒檢查容易程度的評估。
倫理與傳播該研究已獲得瑞典倫理審查機構和瑞典醫療產品管理局的批準。符合條件的嬰兒的父母將獲得有關這項研究的口頭和書麵信息，包括參與是自願的。數據將根據歐洲通用數據保護條例進行收集和處理。研究結果將以小組為單位發表在科學期刊上。
試用注冊號ClinicalTrials.gov (NCT04902859）.
EudraCT(2021-003005-21)。
- 新生兒重症監護
- 疼痛管理
- 兒科眼科
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本研究的優勢和局限性
據我們所知，這將是第一個調查可樂定在早產兒視網膜病變(ROP)眼科檢查中的鎮痛作用的研究。
該研究將調查間接檢眼鏡和RetCam的鎮痛效果，而兩種檢查技術/部位的結果無法進行比較。
記錄眼部檢查時的麵部表情可能很困難，但仍然給了我們重新回顧的機會。
以每個嬰兒為對照的交叉設計將減少許多混淆因素。
由於之前沒有成功的研究減少ROP眼科檢查的疼痛，因此樣本量的計算是基於其他手術疼痛的研究結果。
簡介
早產兒對刺激很敏感，並有壓力和疼痛造成短期和長期負麵後果的風險。他們通常需要重症監護，包括痛苦的幹預。新生兒期間反複的痛苦經曆會導致未來對疼痛反應的負麵影響，1大腦發育,2 3認知功能4還有皮質醇水平。5這些嬰兒還麵臨著早產兒繼發性並發症的風險，其中之一是早產兒視網膜病變(ROP)。這種情況是由血管生長異常引起的，可能會導致視網膜脫離和失明。低胎齡和低出生體重是ROP的危險因素，6因此，所有在妊娠第30周之前出生的嬰兒都要定期進行眼部檢查，直到視網膜完全發育成熟。7
對早產兒來說，眼睛檢查是痛苦和有壓力的。在檢查過程中，嬰兒需要受到約束，明亮的光線以及用窺鏡對眼睛的物理操作都可能是痛苦和壓力的一些方麵。8檢查前使用的彌散性滴眼液也會引起疼痛。9
大量的研究研究了在ROP眼科檢查期間的各種可能緩解疼痛的幹預措施，但沒有找到有效的治療方法。關於口服甜味溶液在其他疼痛過程中有效緩解疼痛的研究結果尚無定論，10 - 13在實驗組中，少數使用甜味溶液的人疼痛評分明顯較低，但疼痛評分仍在嚴重疼痛的範圍內。14日15非藥物幹預，如皮膚接觸16便於折疊17也顯示出不充分的疼痛緩解以及吸入一氧化二氮。18一項研究嗎啡在ROP篩查中緩解疼痛的隨機對照試驗因不良反應而不得不終止。19盡管采用了多模態技術，但ROP眼科檢查過程中的疼痛緩解似乎還不夠，20讓早產兒暴露在反複未經治療的疼痛中。
可樂定是一種α -2激動劑，由於其安全的鎮靜和緩解疼痛的特性，越來越多地用於新生兒護理，24沒有呼吸抑製的風險。24日25日可樂定的使用也可以減少對其他鎮靜和止痛藥的需求，26一些數據也表明了神經保護能力。27
考慮到ROP眼科檢查時的疼痛和壓力，以及目前缺乏有效的鎮痛方法，本研究的目的是研究可樂定在ROP眼科檢查時的鎮痛效果。
方法與分析
研究設計
本研究為跨界設計的多中心隨機對照試驗。嬰兒將從瑞典中部大學醫院的兩個不同的新生兒重症監護室(NICU A和NICU B)中招募。妊娠30周前出生的嬰兒(因此正在進行ROP篩查)，並在任何一個NICU中接受護理的嬰兒將有資格納入研究。先前關於ROP篩選引起的疼痛的研究顯示，早產兒疼痛特征(PIPP)的平均評分為10.3 (SD為4.2)1616.4 (1.8)14在對照組中。根據文獻，28主要結局變量pipp - revision (PIPP-R)中兩個步驟的差異可以區分疼痛和非疼痛情況，因此在本研究中被認為具有臨床意義。
在冪為0.8，顯著性水平為0.05的情況下，需要18名嬰兒來檢測這種差異，考慮到潛在的輟學率，目標是包括25名嬰兒。由於各單位的檢查技術不同，我們計劃在每個單位包括25名嬰兒。在A單元，RetCam (Clarity Medical Systems, Pleasanton, California, USA)用於ROP篩查，而在B單元幾乎隻使用直接眼科檢查。
排除標準
在眼科檢查前24小時內接受過鎮痛藥、鎮靜劑或β -受體阻滯劑的嬰兒。
既往有腎衰記錄。
嬰兒沒有胃管。
已知有心律失常或神經功能缺陷的嬰兒。
有循環不穩定的嬰兒(以周為單位評估為低於嬰兒胎齡的平均動脈血壓)。
該研究將由負責該研究的醫生(MP)指定的獨立監測員進行監測。監測將根據基於風險的監測和監測計劃進行。
過程
符合條件的嬰兒的父母將在第一次眼科檢查前收到有關這項研究的書麵和口頭信息。每個試驗點的首席研究員將獲得家長的知情同意。嬰兒將由他或她自己控製，並將根據單位的政策進行檢查。經父母同意後，嬰兒的前兩次眼部檢查將被納入研究。為了盡量減少以往經驗的潛在影響，治療順序(可樂定或安慰劑)將使用在線隨機序列生成器對每個嬰兒進行隨機排序。治療分配將保存在不透明的信封中，未參與研究的訓練有素的護士或藥劑師將用標有患者研究ID的注射器配製研究溶液(可樂定或無菌水)。可樂定和無菌水將從這些單位的普通醫療供應中提取。一份包含患者分配情況的文件將被保存在相應新生兒重症監護室的上鎖房間內的一個封閉信封中，以便在需要時進行開盲。
在第一次眼科檢查前60分鍾，嬰兒將由一名失明的護士在鼻胃管中注射等量可樂定4µg/kg(幹預)或無菌水(安慰劑)。房間裏的其他所有人以及研究人員進行後續分析時，都將被注射器的內容弄瞎。在手術前45分鍾和30分鍾，按照臨床常規使用Mydriatic滴眼液(環戊酸0.5%和苯腎上腺素0.5%)。手術前，嬰兒將在一隻腳上連接一個測量氧飽和度和心率的探頭，在另一隻腳上連接三個測量皮膚電反應的電極。然後，眼科醫生將根據各自單位的指南，使用RetCam或直接眼科鏡檢查眼睛。除了研究溶液外，嬰兒還將接受標準護理，包括方便的奶嘴和安撫奶嘴。在檢查之前、期間和之後，監視器顯示的嬰兒麵部、表情、心率和氧飽和度將被兩台攝像機記錄下來，用於後續的PIPP-R評估。根據這些視頻記錄，一名研究人員將根據PIPP-R量表的說明進行PIPP-R疼痛評估，包括記錄基線值以及眼部檢查開始後30秒內的值。28課題組有在眼科檢查中使用PIPP-R進行視頻錄製和疼痛評估的經驗。10然後，檢查眼科醫生將在一條10厘米長的水平線上標記一個“X”，一端表示“非常容易檢查”，另一端表示“非常難檢查”，從而估計嬰兒檢查的容易程度。雖然這不是檢查困難的有效措施，但如果可樂定或安慰劑影響檢查程序，它將給出一個指示。眼科醫生還可以在同一文檔中以自由文本的形式寫下任何其他評論。然後，在嬰兒第二次眼睛檢查時，使用第一次沒有接受的研究溶液(幹預或安慰劑)執行相同的程序。
主要的結果
主要成果是PIPP-R28在開始眼部檢查後30秒內得分(見表1）.
PIPP-R是一種程序性疼痛評估量表，由三個行為參數(眉頭隆起、擠眼和鼻唇溝)、兩個生理參數(氧飽和度和心率)和兩個環境參數(胎齡和行為狀態)組成。評估結果將在0到21之間，得分越高表示疼痛程度越高。這項研究將使用瑞典版本的量表。29PIPP-R評估將由其中一名研究人員(MCM)進行，其中20%的研究人員還將由另一名在疼痛評估(EO)方麵具有豐富經驗的研究人員進行評估，以評估評分者之間的可靠性。
二次結果
次要結果是開始眼部檢查後30 s內GSR參數(麵積小峰、麵積巨峰、每秒峰值和平均上升時間)的變化。GSR由Pain Monitor (MedStorm, Oslo, Norway)記錄，反映汗腺對疼痛等感官刺激的反應活動變化。30.
檢查後72小時內報告的不良事件(AEs)、嚴重不良事件(AEs)和突然意外嚴重不良反應(SUSARs)的數量和評估也將作為次要結果以及檢查醫生對嬰兒檢查難易程度的評估來衡量。任何不良事件、嚴重不良事件和嚴重不良事件都將根據瑞典醫療產品管理局的規定記錄在患者病例報告表(CRF)中。
有關嬰兒的人口統計學和醫學數據，如胎齡、出生體重、出生年齡、當前體重和上次喂養以來的時間也將被記錄。
數據分析
來自各單位的數據將為每個單位單獨分析。主要結局(PIPP-R)將用Mann-Whitney U檢驗進行分析和報告。次要結果(VAS(視覺模擬量表)，GSR)在數據正態分布時采用參數統計(平均值，SD，配對t檢驗)進行分析和報告，在非正態分布時采用非參數統計(中位數，IQR和Mann-Whitney U檢驗)進行分析和報告。顯著性水平設置為0.05。
這些患者將根據治療意向隨機分組。退出和丟失的數據將在最終報告中報告。
患者和公眾參與
這項研究不會有患者或公眾參與。
倫理與傳播
該研究已在ClinicalTrials.gov數據庫中注冊(NCT04902859)和歐盟藥物監管當局臨床試驗數據庫(EudraCT 2021-003005-21)。
研究方案遵循標準方案項目:介入試驗指南和檢查表的建議。31該研究已獲得瑞典倫理審查局(2021-03610)和瑞典醫療產品管理局(2021-91712)的批準。符合條件的嬰兒的父母將收到有關這項研究的口頭和書麵信息，包括參與是自願的。數據將根據歐洲數據保護法規進行收集和處理。為了保護患者個人的身份，所有數據都將使用唯一的代碼進行注冊。密碼的鑰匙將被儲存在一個安全的地方，沒有未經授權的人將無法進入。
個別編碼數據將被收集並登記在CRF中，隻有參與該項目的研究人員才能訪問該CRF。記錄的嬰兒麵部視頻、飽和度/心率值以及GSR值將被收集，用相同的代碼注冊，並存儲在安全的數據庫中用於研究。研究結束後，數據將至少保存10年。研究結果將發表在科學雜誌上，並在小組層麵進行報道。
倫理語句
患者發表同意書
參考文獻
腳注
貢獻者所有作者(MCM, ME, EN, MP, YB和EO)都計劃和設計了這項研究。EO撰寫了初稿，MCM、ME、EN、MP、YB進行了批判性的評價和修改。
資金這項工作得到了Örebro縣研究委員會(資助號:OLL-934822)和Lilla Barnets Fond(資助號:YE1353)的支持。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。