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摘要
簡介胰腺切除術是世界範圍內治療各種良惡性疾病的重要外科領域。術後胰瘺(POPF)仍然是部分胰腺切除術後常見和關鍵的並發症，影響高達50%的患者。POPF增加了死亡率，延長了術後住院時間，並帶來了重大的經濟負擔。盡管有各種科學方法和臨床策略，但還不可能開發出一種有效的預防工具。SmartPAN指示器是第一種手術準備的醫療設備，可在手術中直接可視化胰漏。應用於胰腺組織表麵，它通過顏色反應檢測生化泄漏部位，從而指導有效的封閉和潛在的緩解POPF的發展。
和分析方法ViP試驗是一項前瞻性的單臂、單中心首次人體研究，旨在收集SmartPAN的可用性數據並確認其安全性。共有35例計劃行部分胰腺切除術的患者將被納入試驗，並在指數手術後隨訪30天。可用性終點，如遵守協議和外科醫生的評估，以及安全參數，包括主要的術中和術後並發症，特別是POPF的發展，將進行分析。
道德和傳播根據IDEAL-D(器械開發和手術創新的想法、開發、探索、評估和長期研究)框架，醫療器械開發的臨床前體外、豬體內和人體體外研究已經證明了SmartPAN的可行性、有效性和安全性。在市場批準後，ViP試驗是在臨床環境下調查SmartPAN的IDEAL I階段試驗。該研究已經得到了當地倫理委員會的批準，因為該設備僅在其預期用途內使用。研究結果將發表在同行評議的期刊上。該研究將為未來的隨機對照介入試驗確認SmartPAN的臨床療效提供基礎。
試驗注冊號碼德國臨床試驗注冊DRKS00027559，於2022年3月4日注冊。
- 胰腺
- 切除
- 手術
- 部分胰腺切除術
- 術後胰瘺
- 指示器
- SmartPAN
- 理想的
這是一篇開放獲取的文章，按照創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布，該許可允許其他人以非商業性的方式發布、混編、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是原創作品被正確引用，給予適當的榮譽，任何更改都被注明，且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢和局限性
SmartPAN醫療設備的開發完全按照IDEAL-D框架進行，在經過可行性、有效性和安全性的臨床前證明後，可視化胰漏試驗代表了向臨床階段(I階段)的無風險轉換。
根據設計，試驗參與者接受未改變的最先進的胰腺手術加上額外的術中胰腺生化泄漏指征和潛在有效的靶向泄漏封閉。
該試驗的局限性在於其單臂單中心的探索設計，專注於可用性和安全性，需要後續的隨機對照試驗來確認SmartPAN的臨床療效。
簡介
上下文
胰腺手術是許多良性和特別是惡性病變的唯一治愈治療方法。盡管先進的外科技術、圍手術期護理的改進以及集中在專門的高容量中心，導致死亡率低於5%，1 - 4胰腺手術仍然很複雜，並發症的風險相當大，總體發病率超過50%。3 5 6部分胰腺切除術後最常見和最關鍵的並發症之一是術後胰瘺(POPF)。7富含酶的胰液從胰腺殘體(如胰腺遠端切除術或胰腺摘除術後)或胰腺吻合口(如胰腺部分十二指腸切除術後)漏出，可導致嚴重後果，如敗血症或胰腺切除術後出血。8POPF影響胰腺手術後高達50%的患者，並與住院時間延長和重大的經濟負擔有關。5 9 - 12此外，在高危亞組中，POPF或隨後並發症導致的住院死亡率高達33%。2 9
目前的知識
為了減少POPF的發生，人們已經做了很多嚐試，比如開發不同的胰腺解剖技術，13生長抑素類似物等藥物的應用14或術中使用密封劑，如纖維蛋白膠或止血劑15沒有突破性的成功。一個幸運的機會是在手術中檢測到胰液的泄漏，因為術中產生的腹腔液體中高濃度的胰酶是對POPF的高度預測。16術中顯示滲漏的指標可以立即有針對性地封閉檢測到的滲漏部位，優化引流管放置和術後護理，從而降低臨床相關的POPF。然而，由於胰液在生理上是不可見的，在常規臨床使用中，沒有合適的工具被開發出來確定泄漏部位。17-21最近，根據外科創新和醫療設備的IDEAL-D框架，一種新的胰腺滲漏指標SmartPAN被開發出來。22 - 24SmartPAN含有ph指示物溴百裏香酚藍(BTB)，與活性生物可降解多糖微球基質結合，用於檢測堿性胰液和磷酸鹽緩衝鹽水。它被應用於外科區域的胰腺表麵連續的一層。塗抹時呈橙色，局部胰髒滲漏處呈藍綠色(圖1)．在開發過程中，我們選擇了一個更好的胰液指標進行進一步的評價。25使用豬模型(Sus scrofa domesticus)對該原型進行了體內評估，以評估其可用性、有效性和可靠性。治療組以胰腺切除初期smartpan反應確定:指標陽性或陰性。指標呈陽性的個體隨機接受泄漏部位的定向關閉或不進一步關閉。SmartPAN的可靠性和有效性通過監測腹腔引流胰酶和48小時後再剖腹術進行評估。SmartPAN的反應在兩種手術過程中是一致的，並符合澱粉酶的測量。在一項連續的臨床前隨機療效試驗中，SmartPAN能夠精確地檢測與生化泄漏相關的部位和隨後的臨床popf症狀，具有高敏感性和特異性，從而指導有效的封閉。26臨床前安全評估沒有顯示在實踐中使用的濃度的細胞毒性。27結果表明，SmartPAN由生物相容性或通過稀釋和排水快速中和的成分組成。因此，IDEAL臨床前0期已經完成28療效和安全性的證明為首次人體試驗提供了無風險的轉化。
豬動物試驗中，遠端胰腺切除後，SmartPAN對胰腺殘體漏出的藍色反應的代表圖像。圖片來源:TMP。
和分析方法
客觀的
根據IDEAL-D框架，胰漏(ViP)可視化試驗代表了人體試驗的第一階段。22 - 24因此，本次上市後臨床隨訪(PMCF)試驗旨在確認在選擇性胰腺切除術的臨床環境中，按照使用說明使用該指標的可用性和安全性。在選擇性胰腺切除術的臨床環境中，將評估該指標的可用性、安全性和以前未知的副作用或禁忌症。
試驗設計
ViP是一項前瞻性研究者發起的單臂單中心研究。
患者和公眾的參與
在臨床常規中建立SmartPAN可能是朝著胰腺手術後最佳並發症治療邁出的一大步，在我們的優先設置夥伴關係項目中，患者、護理人員和專業利益相關者已經證明，這是一個具有最大相關性的研究優先事項29(也見倫理和傳播部分)。試驗結果將與SDGC的患者谘詢委員會進行討論，以解釋和準備後續試驗。
研究人群
這項研究將在海德堡大學醫院的普通、內髒和移植外科進行。每年，超過700個胰腺手術在這個高容量的中心進行。患者登記於2022年6月27日開始，試驗預計於2023年2月完成。考慮到幹擾試驗，預計保守每月納入5例患者，7個月內可完成招募。所有計劃進行部分胰腺切除術的患者將被連續篩選以確定是否符合條件。他們將在前處理來訪或住院當天被告知vip試驗。有資格參加的是(1)所有胰腺疾病患者，必須采用開放或微創手術方法進行部分胰腺切除術。此外，(2)年齡≥18歲和(3)理解臨床試驗的受試者和個體後果的能力被選擇為納入標準。排除標準定義如下:(1)美國麻醉醫師協會(ASA)評分>3，(2)懷孕或哺乳期，(3)已知對BTB或馬鈴薯澱粉過敏或不耐受，(4)參與其他幹預試驗，幹擾幹預和本研究結果，(5)臨床研究者認為可能導致患者不適當風險的任何情況，(6)預期缺乏依從性或語言問題。患者可以在任何時候根據自己的要求退出試驗而無需給出理由。 If no partial pancreatic resection is performed (e.g., because of technical irresectability or metastatic disease) or if the investigator stops the trial intervention due to expected harm to the patient’s well-being, the respective patient will leave the trial early (see Sample size calculation section). This will be detailed in the final report of the trial to ensure complete transparency.
幹預
所有參與手術的醫生都將具有胰腺手術經驗。為確保對經驗及儀器使用情況的認識，外科醫生會進行自我分類(在線補充文件1)．在研究開始前，主要研究員將對外科醫生進行有關研究特定操作指導的培訓。腹腔鏡或開放部分胰腺切除術是根據當地的標準操作程序進行的。在遠端胰腺切除術時，將使用吻合器閉合剩餘胰腺，不進行額外的覆蓋(如圓韌帶補片)。在胰十二指腸部分切除術的情況下，重建包括胰空腸吻合術、肝空腸吻合術、十二指腸空腸吻合術或胃空腸吻合術。術後常規不給予生長抑素或類似物。然而，如果使用，必須記錄和證明。在完成切除重建階段和止血後，SmartPAN指示劑按照設備使用說明書中規定的標準化程序使用:在使用之前，輕輕衝洗手術區並輕擦以確保血液完全幹燥，這可能會降低指示劑的有效性。將目標區域保持在水平位置，將約4毫升指示水凝膠快速均勻地塗於切麵/胰腺吻合口，注意覆蓋整個感興趣的組織並防止溢出。根據外科醫生的喜好，可以使用原始注射器或附加的外科標準應用設備進行應用。 The surrounding area will be covered with sterile surgical gauzes to guarantee contact of the indicator only to the tissue of interest. Colour change only appears close to relevant pancreatic leakage (圖1)．任何顏色變化的觀察時間定義為應用後3分鍾。如果隨後出現局部顏色變化，根據外科醫生的偏好，可以使用額外的單針縫合胰漏，並可以重新使用SmartPAN以確認閉合緊密性。顏色變化的性質(出現的速度、斑點的數量和大小、光學分辨、持久性)和隨後的有針對性的閉合將被報告(在線補充文件1)．使用後，用無菌異酮鹽衝洗手術部位，並保證引流或吸入液體，以避免產品在腹腔內堆積。
為了調查BTB在患者體內的濃度，在應用指示劑後15分鍾從中心靜脈導管中抽取靜脈血樣本。這個時間點考慮了臨床前研究中已知的大約5分鍾內腹腔內BTB的最大濃度，以及潛在的全身吸收潛伏期。根據標準的外科手術程序，腹腔內插入引流管，如果不插入引流管則有遺漏記錄。在閉合腹壁之前，將易流引流管(用於開放手術)和羅賓遜引流管(用於微創手術)放置在胰腺殘體旁邊。在手術結束時，將從腹腔內引流液中提取樣本用於BTB和澱粉酶/脂肪酶濃度的評估。術後第二天，檢查引流液澱粉酶/脂肪酶和BTB。如果酶濃度<3倍的機構正常血清值，引流通常在第2天或第3天。如果值較高，則引流保持時間較長，酶濃度將重新檢查，直到按照標準臨床程序將引流取出。
結果參數
所選擇的終點包括重要的可用性終點和安全終點，包括臨床術中和術後參數，包括患者報告的結果和實驗室結果。有關所有測量結果參數的詳細列表，請參見表1．
參與者的時間表
患者將在術後30天內接受隨訪。術前和術後數據收集將在6次訪問中進行，這些訪問將由臨床調查員和研究護士進行，如前所述表2．在篩查來訪期間(術前1,1 - 7天)，如果患者滿足所有納入標準且不滿足任何排除標準，則將納入試驗。基線人口學和臨床數據將在來訪1期間收集。在來訪2期間記錄術中數據，包括指標可用性評分(在線補充文件1)，收集一份中心靜脈血樣本及一份引流液樣本。在術後第2天、第7天和出院當天的3-5次隨訪中，記錄其與使用試驗裝置的潛在關係的安全和療效數據項目和信息，如POPF的發生7或其他術後主要並發症(Clavien-Dindo分級為III ~ V級)30.)、非手術再幹預或再手術。此外，在術後第2天第3次來訪時，將檢查中心靜脈血和腹部引流液的BTB濃度、澱粉酶和脂肪酶。隨訪6將在術後第30天進行電話訪問，包括SF-36問卷測量的健康相關生活質量調查。31
安全方麵
所有Clavien-Dindo III-V級並發症將接受進一步評估，並將調查其與使用試驗裝置的潛在關係。如果需要立即就繼續試驗采取行動，將通知首席研究員和指導委員會，並決定是否需要對試驗程序進行任何修改或預防措施。嚴重事件將在24小時內報告給設備製造商Magle Chemoswed AB Holding (Malmö， Sweden)。這些包括被認為與醫療設備相關的Clavien-Dindo III-V級事件。設備故障事件和其他嚴重事件，如患者或其他人的死亡，患者、用戶或其他人的健康狀況暫時或永久嚴重惡化，或嚴重的公共健康威脅，也將被報告。
樣本大小的計算
由於這是一個探索性試驗，沒有進行正式的樣本量計算。對30例患者的分析足以對SmartPAN設備的可用性和安全性進行初步評估。考慮到大約5名患者將因不可操作性或實施另一種類型的胰腺切除術而被排除在外，將分配35名患者參加試驗(圖2)．從先前的胰腺遠端切除術和部分切除術的隨機對照試驗以及文獻綜述中，有充分證據表明胰腺遠端切除術後POPF的發生率為40%6日1320%在部分胰十二指腸切除術後。5 32因此，我們預計約有10名患者出現POPF和smartpan驅動的閉合嚐試，由外科醫生進行描述，並與文獻對照進行比較，作為後續介入試驗的基礎。
胰漏(ViP)可視化試驗流程圖。豆莢,術後一天。
統計分析
端點被描述為平均值以及SD值、中值和四分位數、連續端點的最小值和最大值、分類端點的相對頻率和絕對頻率。關於SmartPAN的使用，將分別在整個研究組和兩種最常見的手術類型的亞組中定性和定量地分析粘附性和可用性。安全性分析包括計算主要並發症(Clavien-Dindo III-V級)的發生率和95% CI。統計分析將在數據庫關閉之前編寫的統計分析計劃中完全指定。所有的分析都是探索性的，隻有描述性的特征，將使用SAS (SAS Institute) V.9.4或更高版本完成。
數據收集和數據管理
研究數據將使用研究電子數據捕獲(REDCap)電子數據捕獲工具進行收集和管理，該工具位於海德堡大學醫院的德國外科學會研究中心。REDCap是一個基於web的安全軟件平台，旨在支持研究研究的數據捕獲。33 34數據收集將使用電子病例報告表(eCRF)。試驗期間收集的所有信息將由研究人員或研究護士輸入eCRF。eCRF頁麵將盡快完成，最好在試驗參與者進行試驗程序步驟的同一天完成。所有未完成的作品將在最後一次訪問後立即完成。對於所有丟失的數據都應該給出解釋。為了保證采集到的數據有一個安全可靠的環境，傳輸采用了安全套接字層技術進行加密。隻有授權的用戶才能輸入或編輯數據。數據的更改會用計算機化的時間戳記錄在審計跟蹤中。所有數據都將使用化名。為了保證高數據質量，將在單獨的數據驗證計劃中定義數據驗證規則。 Completeness, validity and plausibility of data will be checked in time of data entry (edit checks) and using validating programmes, which will generate queries. The completed eCRF must be reviewed and signed by the investigator named in the trial protocol or by a designated subinvestigator. The investigator or the designated representatives are obliged to clarify or explain queries. If no further corrections are to be made in the database, eCRF data will be locked. Data will finally be downloaded and used for statistical analysis. All data management procedures will be conducted according to written defined standard operating procedures that guarantee an efficient conduct complying with good clinical practice (GCP). At the end of the trial, the data will be transformed into different data formats (eg, csv-files) for archiving.
道德和傳播
研究注冊、倫理和同意
該試驗方案由海德堡大學倫理委員會批準(Medizinische Fakultät Heidelberg, S-043/2022, 2022年2月4日)。在納入首位患者之前，該藥物已在德國臨床試驗注冊中心注冊(DRKS, DRKS00027559, 2022年3月4日)。所有後續議定書修正案將通知倫理委員會，以確定是否需要尋求正式批準，以及是否也應修改知情同意文件。該研究根據醫學協會的專業規範(Berufsordnung der Landesärztekammer Baden-Württemberg)§15(非amg /非mpg試驗)設計。試驗將在海德堡大學醫院普通、內髒和移植外科臨床試驗中心(KSC)進行，首席研究員將確保在GCP (ICH E6)的背景下並根據《赫爾辛基宣言》(2013年10月，巴西福塔萊薩最新修正案)實施。所有病人都將得到口頭通知。研究的目的，後果和可能的風險和收益將詳細暴露。研究醫師有責任向患者解釋他們在試驗中的職責，並強調參與是自願的，允許患者在任何時候不再參與試驗而無需給出理由。這不會影響病人的後續護理。在這種情況下，患者將被詢問記錄到該日期的數據是否可以用於試驗的分析或是否應該丟棄。 The written informed consent form will be signed and personally dated by the patient after sufficient time to decide on participation (在線補充文件3)．數據收集由KSC執行。統計分析將由海德堡大學醫院醫學生物計量學研究所獨立進行。
保密
根據《歐洲一般數據保護條例》(Datenschutzgrundverordnung, DSGVO)、《聯邦數據保護法》(Bundesdatenschutzgesetz)和《州數據保護法》(Landesdatenschutzgesetz)，所有與患者相關的信息都應遵守醫療保密。特定於試驗的文件將根據當地的數據保護法/ICH-GCP指南存儲，並將以最嚴格的保密方式處理。為保護這些資料，組織已製定程序，防止將資料分發給未獲授權的人士。在數據管理和記錄之前，原始患者數據將立即使用假名。試驗地點將保存一份個人受試者識別清單，以便識別記錄。第三方無法訪問原始文件。在研究結束時，所有患者數據將被匿名化，主辦方Magle Chemoswed將收到一份數據副本，包括病例報告表格和原始技術數據，但不包括任何患者個人信息。該數據副本將專門用於設備開發和製造以及營銷目的。研究期間收集的所有數據將在試驗結束後保存10年。
訪問數據
原始數據的訪問將僅限於電子數據庫管理員(MW)、研究項目經理(TP、TH、RK)和研究護士、科學醫生和一名醫學博士生(FER)，以及KSC的所有員工。
試驗幹預的好處和風險
所有患者都接受了最先進的胰腺手術。這項研究對患者的好處是手術中胰酶生化泄漏的潛在有效指征，能夠有針對性地封閉泄漏並防止POPF的發展。風險可能是對SmartPAN組件之一的過敏反應。據估計，這種風險非常低，並不超過對其他常規應用於體內的生物材料(如止血膠)的任何過敏反應的風險。37-40在產品開發過程中，根據國際標準指南(ISO 10993-1:2009. 06)進行了生物相容性和毒性評價41；Iso 10 993-12018: 2018-0842)．可降解澱粉微球通常用作止血劑(Arista, BD, NJ, USA)和栓子劑(EmboCept S, PharmaCept, Berlin, Germany或EmboLog S, Serumwerk Bernburg, Germany)。藥代動力學測定結果顯示，術後2天腹腔引流中未檢出BTB，血流中也未檢出BTB。27總的來說，SmartPAN的成分要麼是生物相容性的，要麼是通過稀釋和排水快速中和的。根據ce批準的市場注冊，SmartPAN在本研究中的使用完全符合其應用領域。將密切監測vip試驗，以確保識別、記錄和分析潛在的主要並發症和遵守協議。
傳播策略
試驗完成後，將根據該方案對獲得的數據進行分析，並發表在同行評審的期刊上。此外，將通過網絡媒體以非專業語言進行傳播，以確保任何保健專業人員或公眾都能獲得這些信息。研究方案可按要求提供。根據數據保護規則，在公布最終結果時，將提供一個列有試驗結果的匿名最小數據集作為補充。統計分析計劃將在公布最終結果後按要求提供。
討論
盡管有許多降低POPF率的嚐試，它仍然是胰腺手術後常見和危險的並發症。7幾十年來，人口老齡化問題經常被列為問題和死亡的原因之一。43最近，一項根本原因分析強調了典型的並發症-序列模式，從POPF到後續並發症，如胰腺切除術後出血8或者敗血症，再次手術，最終死亡。44因此，迫切需要進一步創新，以降低臨床相關POPF的風險。POPF的發展可歸因於與醫院/外科手術有關的原因和與患者有關的原因。45控製第一類人的機製經過了不斷的優化。1 2 4後一組患者的緩解主要局限於患者的選擇，從某種程度上來說，這也有局限性。與患者相關的一個難以預測的主要因素是術中胰腺的性質。胰腺實質的結構和胰管的解剖是POPF發展的兩個關鍵決定因素，45往往不能確定的毫無疑問或輔助裝置。通過在手術中有針對性地關閉或精確地放置引流管來減緩POPF發展的胰漏指標的開發是有前途的。1998年，探討了用紅色石蕊試紙對人胰腺切除緣堿液的可視化效果。20.然而，這種方法過於粗糙，無法用於臨床。最近的研究依賴於由胰液中存在的酶激活的熒光凝乳胰蛋白酶探針。18 19日21至少他們的方法在術中可視化胰漏方麵是成功的，但其成本和工作量太大，無法將該技術應用到常規臨床應用中。最後研製出了Förster共振能量傳遞熱衝擊蛋白探針，17但這種技術需要專業設備，大多數手術室都沒有。SmartPAN在術中使用簡單，並提供清晰、局部和快速的反應，以識別與POPF發病相關的滲漏部位。先前的研究已經證明smartpan驅動的胰腺殘體閉合有效，並采用適當的術後處理，以降低POPF的風險。26SmartPAN通過其活性成分ph指標BTB的顏色變化來可視化堿液的泄漏。在一項隨機臨床前試驗中，反應指標在1周的時間範圍內是一致的。26SmartPAN旨在降低POPF的發生率和嚴重程度，從而降低術後主要並發症的發生率、延長住院時間和死亡率。ViP是第一個在臨床前0階段通過後收集關於SmartPAN指標安全性和可用性數據的人體臨床試驗。根據市場批準，這項PMCF研究將評估SmartPAN在預期目的內用於人類的臨床數據。探索設備應用於所有變種的部分胰腺切除術已被選擇為後續試驗的最佳患者選擇。此外，SmartPAN需要向醫務人員和患者仔細確認其可用性和安全性，以便成功地將這種新設備引入臨床常規。該試驗的局限性在於其單臂單中心探索性設計。然而，它產生的條件，後續的探索性研究集中在最佳目標人群的設備性能。這些研究將為研究該指標有效性的高質量隨機對照介入多中心試驗提供基礎。為此，在我們的探索性試驗中有幾個方麵需要闡明:(1)尚不清楚計劃進行部分胰腺切除術的患者是否願意以及如何願意接受納入本試驗。(2)我們探索性試驗的結果和亞組分析將有助於確定未來試驗的目標人群。 (3) high-quality data will be collected in our trial to enable sound sample size calculation. Future trials will answer the question of whether the intraoperative visualisation of a potential leakage will lead to clinical superiority in terms of a lower overall morbidity. And they will indicate whether and in which patient SmartPAN should be used within clinical routine.
倫理語句
病人同意發表
致謝
關於出版費，我們感謝德意誌Forschungsgemeinschaft在資助項目“開放獲取Publikationskosten”內的資金支持，以及海德堡大學。
參考文獻
腳注
推特@PauschThomas， @martinwagnerHD， @JanLarmann， @ProbstPascal， @rosa_klotz
貢獻者TMP, IR, MW, AS, ST, JL, PP, TH和RK負責研究設計，定義終點和方案的準備。BG負責議定書的編寫和發布。TH作為該領域的專家提供了臨床視角。MB在進行毒理學研究方麵提供了專門知識。MH、FER和FP為協議發布提供了支持。並對最終稿進行了批判性的修改和批複。
資金該試驗將得到設備製造商Magle Chemoswed AB (Malmö，瑞典)的支持。授權編號:N/A)作為開發合作協議的一部分。對體液中溴百裏香酚藍濃度的其他毒理學分析將由海德堡基金會(德國海德堡)提供支持。格蘭特號碼:2022/546)。
相互競爭的利益TMP報告由Heidelberger Stiftung Chirurgie提供財政支持。BG報告了與Magle Chemoswed的關係，其中包括就業。TMP和TH具有體液泄漏檢測水組合物專利(Pausch T, Hackert T, Johansson H，等。歐洲專利局，德國。2018年)授權給Magle Chemoswed Holding AB和海德堡大學。
患者和公眾的參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。有關更多細節，請參閱方法部分。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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