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摘要
簡介膠質瘤是中樞神經係統(CNS)最常見的原發性腫瘤，據估計，在美國，每年每10萬人中有6.6人患腦瘤，在英國，每天大約有14人死於腦瘤。腦腫瘤的基因組和生物學前景已得到越來越多的界定，自2016年以來，世衛組織中樞神經係統腫瘤分類納入了分子數據和形態學，以更準確地界定腫瘤亞型。Tessa Jowell BRAIN MATRIX Platform (TJBM)研究旨在創建一個變革性的臨床研究基礎設施，利用英國國家衛生服務資源支持以患者為中心的研究，對學術和商業投資者都有吸引力。
和分析方法TJBM研究是一項工作計劃，其主要目的是提高對膠質瘤的認識和對膠質瘤患者的治療。該方案包括一項平台研究和隨後的介入臨床試驗(作為單獨的協議)。這裏描述的平台研究是從二級保健醫院收集的膠質瘤患者的臨床、影像和病理學數據，包括疾病、治療和結果數據的骨幹數據庫。該平台的主要結果衡量指標是從活檢到使用全基因組測序和表觀基因組分類的綜合組織-分子診斷的時間。次要結果測量包括那些以過程為中心，以患者為中心和基於框架。該研究的目標招募是1000例患者，對100和500例患者進行中期分析。
道德和傳播該研究將根據在芬蘭赫爾辛基舉行的第18屆世界醫學協會大會上通過的、並在各自參與國有關人類研究的法律和良好臨床實踐中闡明的指導醫生進行人體生物醫學研究的建議進行。該議定書最初於2020年2月18日由西米德蘭茲郡-埃格巴斯頓研究倫理委員會批準;目前的議定書(v3.0)於2022年6月15日獲得批準。參與者將被要求提供書麵知情同意。研究結束後將舉行會議，以便在發表前在合作者之間討論主要結果。這項研究的結果將通過國家和國際報告和同行評議的出版物傳播。手稿將由研究管理小組準備，作者將由雙方協議確定。
試驗注冊號碼NCT04274283, 2月18 - - 2020;ISRCTN14218060, 2020年03 - 2月。
- 神經外科
- 神經係統腫瘤
- 臨床試驗
這是一篇根據創作共用署名非商業性(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業的方式發布、重新製作、改編、構建本作品，並以不同的條款授權他們的衍生作品，前提是正確引用了原始作品，給出了適當的榮譽，表明了所做的任何更改，並且使用是非商業性的。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計
本研究的優勢與局限性
Tessa Jowell BRAIN MATRIX Platform (TJBM)研究是一項工作計劃，它將提高對膠質瘤的認識和對膠質瘤患者的治療。
該平台研究是一個來自臨床、影像和病理數據的疾病、治療和結果數據的骨幹數據庫。
TJBM研究的目標是提供快速準確的分子診斷和一個臨床中心網絡，該網絡具有收集、處理、分析和存儲組織、圖像以及臨床和生活質量數據的穩健協議。
膠質瘤發生在所有年齡，其具體亞型難以術前預測;因此，適合該研究的患者人群很廣泛，但目前不包括16歲以下的患者。
簡介
膠質瘤是中樞神經係統(CNS)最常見的原發腫瘤，據估計，在美國每年發病率為每10萬人6.6人，1預計到2035年，這一數字將上升到10萬分之22。22016年，英國有5250人死於腦瘤，也就是每天14人死亡。2在所有癌症中，惡性中樞神經係統腫瘤的預後最差，導致的潛在壽命損失估計最高(平均20年)。3.與其他癌症相比，癌症患者的生存趨勢基本保持不變。4
膠質瘤傳統上分為低級別膠質瘤(LGG;WHO I-II)和高級別膠質瘤(HGG;WHO III-IV)基於綜合的經典組織學特征和分子生物標誌物。5LGGs病程緩慢，患者通常在確診後存活10年。6然而，許多世衛組織II級lgg的自然病程是向HGG發展的。大約一半的新診斷膠質瘤被歸為膠質母細胞瘤(GB;WHO IV)是最惡性的腦癌類型。目前，美國的年發病率為每10萬人3.2例。隨著年齡的增長，這種腫瘤發生的頻率更高;從每10萬20-34歲人口0.4人至每10萬75-84歲人口15人以上。1人們普遍認為，全球老年人口正在迅速增加，這將對GB病負擔產生重大影響。盡管如此，大多數研究仍然關注65歲以下的患者。
目前，新診斷的GB的金標準治療是手術全切除，然後放療伴隨和輔助替莫唑胺。治療的目的是延緩腫瘤進展和延長總生存期。7盡管經過幾十年的改進，這種方法的中位生存時間隻有12-14個月。
在過去的20年裏，腦腫瘤的基因組和生物學前景越來越明確，細化了以前的分類係統，揭示了腫瘤內和腫瘤間的異質性和進展，確定了藥物靶點和潛在的治療策略，並更好地描述了治療的挑戰，如血腦屏障和突變逃逸。2016年，世衛組織公布了中樞神經係統腫瘤分類，5該研究首次將分子數據與形態學結合起來，更準確地定義了腫瘤的亞型。這種分層結合了特定的遺傳和表觀遺傳生物學特征，這些特征隨著我們知識的發展而迅速變化。8認識到這一知識的快速發展，“cIMPACT‐NOW”(非WHO官方CNS腫瘤分類分子實用方法聯盟)9《世衛組織2021 ?10分類代表了基於這次合作對腦腫瘤分子定義的新見解的共識意見。10隨著分析技術的發展和變得更加廉價，全基因組分析與其他所謂的“組學”數據相結合，將導致進一步細化腫瘤分類，對預後和治療選擇產生有意義的影響。這就是TJBM研究的動機，該研究將采用全基因組測序(WGS)和腫瘤樣本的表觀基因組分析。
TJBM研究旨在創建一個變革性的臨床研究基礎設施，利用國家衛生服務(NHS)資源支持以患者為中心的研究，對學術和商業投資者都有吸引力。我們的方法將是全麵和靈活的，以便能夠迅速適應科學進步，並嚴格評估新的藥物和技術。為實現這一目標，它將建立一個由臨床醫生和科學家組成的積極研究網絡，並得到創新試驗基礎設施的大力支持，以實現以下目標:
快速和準確的分子診斷，確保腫瘤的精確分類和確定亞群的患者適合靶向治療，通過建立在10萬基因組計劃的遺產。11
一個臨床中心網絡資源，以最大限度地招募患者和收集組織和數據。
建立在英國生物銀行等現有基礎設施上的組織、圖像、臨床和生活質量(QoL)數據的收集、處理、分析和存儲的穩健協議，12醫學研究委員會(MRC)腦庫網絡13以及CRUK PEACE研究。14
高質量的生物樣本，充分的臨床和放射注釋，促進進一步的生物和放射研究。
連接國家和國際臨床和科學基礎設施和網絡15；例如，英國基因組學(GEL)，歐洲罕見成人實體癌症網絡(EURACAN)，16SIOP-E腦腫瘤小組和國家癌症研究所小組。
通過與工業和早期試驗中心以及結構基因組學聯盟的合作夥伴關係，獲得新的和重新用途的藥物和技術(www.thesgc.org)，在TJBM的基礎設施內部和外部開發新的試驗，用於測試治療策略，包括新型藥物。因此，將利用這一基礎設施開發治療性臨床試驗，以最大限度地提高引入和嚴格評估新型幹預措施的效率。這些將是TJBM研究的獨立協議。
通過提供臨床和科學上有意義的結果，杠杆研究人員主導的研究撥款和建立生物銀行的成本回收模型，實現長期的可持續性。17
和分析方法
研究設計
TJBM研究是一項工作計劃，其主要目的是提高對膠質瘤的認識和對膠質瘤患者的治療。該方案將包括一個平台研究和隨後的介入性臨床試驗(作為單獨的協議);圖1．該平台研究是從二級保健醫院收集膠質瘤患者的臨床、影像和病理數據，包括疾病、治療和結果數據的骨幹數據庫。圖2展示了平台的研究模式的概述。
Tessa Jowell BRAIN MATRIX項目概述。Tessa Jowell BRAIN MATRIX Platform (TJBM)研究將收集和整合臨床、病理、先進分子、影像、生活質量、治療和結果數據。該平台可直接提供數據，或支持TJBM研究項目內外的臨床試驗合格患者的識別。如果符合條件，患者可以參加多個附加研究。通過同意和強有力的治理程序，匿名或假名化的數據可能會與項目內外的其他相關組織或研究共享。凝膠,基因組學;國民健康服務。
Tessa Jowell BRAIN MATRIX平台研究的研究模式。基因組實驗室中心;WGS,全基因組測序。
這項研究的目標是在英國招募1000名患者，為期5年，並對參與者進行長達5年的隨訪。最初的10個英國中心向TJBM研究開放，如下所示在線補充附錄1盡管該公司計劃進一步擴大中心業務。《標準方案項目:幹預試驗建議》(SPIRIT)清單如下在線補充附錄2．18世衛組織試驗注冊數據集載於在線補充附錄3．
患者和公眾參與
病人和公眾的參與和參與(PPIE)是本研究從一開始就不可或缺的。我們的患者和公共顧問Helen Bulbeck和Peter Buckle通過審查和完善方案和麵向參與者的文件共同開發了TJBM研究。他們為患者報告的結果測量提供了輸入，並為社區提供了關於該研究的指導信息。作為研究管理小組(SMG;在線補充附錄1)，他們會繼續評估研究的進行，並會透過PPIE的傳播策略，協助解釋和傳播研究結果。這將包括通過最適當的渠道向確定的受眾介紹研究結果，並就信息傳遞及其敏感性提出建議。
病人的選擇
年齡≥16歲的新診斷疑似世衛組織II-IV級膠質瘤(經放射學證明)，適合進行診斷或治療性外科手術，導致腫瘤樣本與血液樣本匹配，或已知世衛組織II-IV級膠質瘤進展的患者將符合資格。
原發性脊髓腫瘤患者，正在接受其他惡性腫瘤的積極治療，有MRI禁忌症和/或沒有標準的護理成像，將被排除。
疑似世衛組織II-IV級膠質瘤的新診斷患者隨後被發現患有世衛組織I級腫瘤或非腦瘤的情況預計是罕見的。如果發生此事件:
如果被確認為I級腫瘤，那麼該患者將繼續符合研究條件，並將繼續按照方案進行隨訪。
如果被確認為非腦瘤，那麼患者將不會繼續參加研究，也不會收集進一步的後續數據。
所有患者必須能夠為研究提供書麵的知情同意書。
同意
在線補充附錄4包含知情同意表格的範例在線補充附錄5患者資料表(PISs)和研究概要。在進行任何研究相關程序之前，研究者或經過適當培訓的代表必須獲得每位患者的書麵知情同意。通過電話或視頻協商，而不是麵對麵協商，允許遠程同意進入平台。
除同意加入TJBM外，患者還需提供以下協議:
收集和分析生物樣本(如腫瘤、血液)，包括獲取現有和未來的樣本。
收集相關臨床資料，包括影像學和病理學。
將臨床相關結果返回給轉診臨床醫生。
用於研究、教學、商業和科學目的的數據的使用和共享，包括通過腦瘤慈善機構的BRIAN(腦瘤信息和分析網絡)數據庫共享數據。19
收集NHS和其他衛生部組織的不同方麵的健康數據(除醫療記錄外)，以進行縱向分析和跟蹤。
利用臨床數據來確定他們可能從中受益的潛在臨床試驗或其他研究。
為其他倫理上認可的研究項目分享樣本。
此外，根據GEL程序和10萬個基因組計劃等研究，將可選擇是否同意患者接受關於遺傳疾病(包括潛在的癌症和非癌症原因)證據的反饋。
對於通過英國標準護理(SoC) NHS基因組醫學服務(GMS)途徑提交腫瘤組織用於WGS的中心，目前需要額外的凝膠同意步驟，以在轉診患者的臨床指征時確認同意。這一額外的凝膠同意步驟可以通過電子方式或書麵方式進行，並可以通過電話完成。
平台評估和活動安排
平台錄入需要基線臨床數據，NIH中風量表，20.並在伴隨治療開始和結束、輔助治療開始和結束、進一步手術和5年隨訪期間再次進行。
此外，在開始伴隨治療、開始輔助治療、進一步手術和隨訪期間，將填寫QoL問卷。生活質量手冊包括EQ-5D-5L，21EORTC-QLQ-c30,22病人擔心庫存,23病人對改變的整體印象24和臨床醫師對變化的全球印象。25
活動時間表包括在在線補充附錄6．
平台研究結果測量
該平台的主要結果衡量指標是從活檢到綜合組織-分子診斷(TTMD)的時間，TTMD定義為活檢日期與WGS和表觀基因組分類(EC)日期之間的差異(以天為單位)。
次要結果測量包括那些以過程為中心，以患者為中心和基於框架。
以過程為中心的次要環節包括完成組織和成像通路每個節點的時間，腫瘤和生物樣本的質量控製(QC)狀態，成像QC狀態和神經腫瘤學(RANO)反應評估的內部評級者協議。26
以患者為中心的繼發性包括手術切除的範圍、總生存期(OS)、顱內無進展生存期(PFS)、生活質量評分、接受的幹預措施類型、接受的治療並發症類型(標準護理)，以及初始局部放射學診斷、局部病理診斷和綜合組織學-分子診斷之間的一致性。
基於研究框架的輔助工具包括集中存儲的樣本和圖像、確定的目標突變、事後采樣同意狀態和樣本收集確認、對數據存儲庫的應用和輸出數量(包括TJBM網絡內外的試驗建議)。
統計分析計劃
本研究的目標樣本量為1000例。TJBM研究的主要任務是建立一個中央數據倉庫，將支持英國所有膠質瘤患者的精準醫療的發展和交付。因此，目標樣本量的選擇沒有統計基礎，但這個數字將允許對可行性和亞組分析進行穩健的評估。隨後與該平台關聯的任何臨床試驗的樣本量將基於統計證明。
在登記和診斷前100名患者和500名患者後，將對主要結局測量(TTMD)和任何相關繼發性進行正式的中期分析。沒有正式的停車規則。一旦研究完成招募(目標1000例患者)並完成對所有注冊患者的隨訪，將對所有研究結果測量進行正式分析。
對TTMD的分析基本上是描述性的。將報告每個中心的總TTMD中位數，以及28天內達到TTMD的患者比例。這些彙總統計數據隨時間的變化曲線圖將用於研究TTMD在研究過程中是否發生變化。所有估算將附有95%的ci。組織和成像通路每個節點的完成時間將作為中位數報告，同時報告95% CI，包括整體和每個中心。遊泳者圖將用於描繪每個患者的整體和節點級別的時間。
對於每種類型的腫瘤和生物樣本，通過QC並成功接受WGS和EC的樣本比例將報告為95%的CI，對於成像QC結果測量也將報告為類似的CI。RANO的內部評級者協議將通過Kendall’s一致性係數進行評估。
手術切除程度可從術後MRI掃描評估，分為閉式活檢、開式活檢、去體積<50%、次全切除50% - 90%、近全切除90% - <100%或全切除100%。將手術切除的範圍作為各類別的比例和95% CI報告。
OS被定義為從診斷之日到死亡之日的時間，其中分析時活著的患者在臨床最後一次見到的日期被審查。顱內PFS時間定義為從登記之日起至顱內進行性疾病或因疾病死亡最早發生之日止的時間。事件發生日期被定義為通過放射學評估、臨床症狀或多學科小組(MDT)最早確認進展的日期。在分析時沒有進展的患者將在最後一次出現在臨床的日期進行審查。
使用Kaplan-Meier法分析並繪製OS和顱內PFS。相應95% CI的中位數時間將與1年、2年和5年的發病率一起報告。將使用多變量生存回歸模型來探討預後因素，包括但不限於世衛組織2021年分類、年齡、腫瘤體積、分期、甲基化和突變狀態。
根據針對問卷的評分算法，從QoL問卷中生成QoL的縱向測量值。對縱向生活質量評分的分析基本上是描述性的。對於從不同問卷生成的多重生活質量得分，將隨時間和95% CI一起繪製平均值、中位數或比例(視情況而定)。如果合適，可以采用線性或更靈活的混合模型對這些隨時間的重複測量進行建模，該模型考慮到主體內相關性，並允許探索與結果相關的因素。
隨訪期間，將監測並記錄與SoC治療相關的幹預類型和並發症(如外科傷口感染)的詳細信息，並以頻率和相關百分比進行描述性報告。與最初的局部邏輯診斷、局部病理診斷和綜合的組織-分子診斷相比，診斷級別之間的任何差異都將被強調並歸類為不一致、一致、細化和描述的頻率和相關百分比。
確認圖像和材料的中央存儲，WGS和EC確定的相關目標突變，以及確認樣本中央存儲後收到的屍檢同意書將被記錄並描述報告。
計劃進行的結果指標亞組分析包括:IDH突變和野生型腫瘤;殘留增強病(無、可手術、不可手術);甲基化和非甲基化腫瘤;年齡組;診斷類型(僅世衛組織2021年標準，僅表觀遺傳學分類，僅WGS分析，綜合診斷包括所有三種);性能狀態;性;在研究過程中出現的生物標誌物(無論是在TJBM研究中發現的還是在文獻中報道的)，經科學顧問委員會(SAB)審查後被認為是相關的。
生物樣本
樣品收集
生物樣本將按照中央生物標本協調中心(牛津大腦矩陣實驗室)商定的方案和指導在每個參與地點收集。其目標是在現有的GEL基礎設施和途徑上盡可能多地進行建設。被資助的途徑表現在圖3．
Tessa Jowell BRAIN MATRIX Platform (TJBM)研究中的樣本和數據流通路。*英國的TJBM網站被鼓勵通過其當地的NHS GMS GLH路由所有樣本;然而，如果該途徑尚未激活或未獲得凝膠同意，TJBM研究辦公室可以通過替代的NHS GMS GLH或通過凝膠研究途徑促進樣品的處理。凝膠,基因組學;基因組實驗室中心;GMS，基因組醫學服務;基因組學腫瘤顧問委員會;NHS，國民保健服務;WGS,全基因組測序。
用於TJBM的新鮮組織必須在液氮中冷凍，並保存到裝運到牛津大腦矩陣實驗室。來自白細胞的配對的“生殖細胞”DNA需要用於檢測配對血液/腫瘤WGS的體細胞變異。應按照標準的凝膠協議收集。理想情況下，應在第一次手術前或手術時收集。血液樣本必須與患者的冷凍組織一起運往牛津大腦矩陣實驗室。
對於未接受手術的患者，如果有以前腫瘤手術的腫瘤樣本，應采集血液並將其連同腫瘤樣本一起送往牛津大腦矩陣實驗室。
對於無法捐獻血液樣本的參與者，唾液樣本是一個可以接受的選擇。
在可能的情況下，收集血液樣本進行腫瘤液體活檢(例如跟蹤血液中無循環腫瘤細胞(cft)DNA)。樣本收集最好在手術時，神經外科醫生進行任何切口之前，最好是在手術室或麻醉室進行任何活檢之前。在可行的情況下，應在以下關鍵治療裏程碑收集進一步的血液樣本:
術後首次MRI檢查
開始伴隨治療(如果適用)。
伴隨治療的結束(如果適用)。
開始輔助治療(如果適用)。
輔助治療的結束(如果適用)。
客觀測量進展的時間。
在姑息治療階段，如果雙方同意驗屍的話。
如果患者有腦脊液(CSF)，也應提交這一材料。
參與地點應遵循CRUK PEACE研究方案進行死後神經組織捐獻。屍體組織捐贈的目的是為了研究:
膠質瘤出現耐藥後的克隆進化。
全腦水平的腫瘤-宿主相互作用。
放化療對正常大腦的影響。
膠質瘤與非中樞神經係統器官(如頸部淋巴結中的免疫係統)之間的相互作用。
樣品分析
在第一次手術中采集的匹配腫瘤/血液樣本是TJBM研究中最重要的樣本，因為這些樣本決定了最初的綜合組織學-分子診斷。在組織學QC之後，牛津BRAIN MATRIX實驗室將進行DNA提取和QC;其中一份將被送往劍橋的Illumina中心進行WGS研究，另一份將被送往牛津的威康人類遺傳學信托中心用於EPIC甲基化陣列。剩餘的DNA和未使用的組織將被儲存在BRAIN MATRIX生物庫。
WGS原始數據將保存在GEL數據研究環境中，數據科學家可以在提交的NHS基因組實驗室中心或任何合格的tjbm批準的研究人員訪問並重新分析。非GEL生成的樣本數據將被整合到牛津大學已建立的生物信息學中心(大數據研究所/Weatherall分子醫學研究所)。
Illumina 850k EPIC BeadChip分析上的數據文件將被上傳到海德堡德國癌症中心的“海德堡分類器”中心。27這將生成一個自動分類器報告，該報告將存儲在牛津大腦矩陣實驗室。原始陣列數據將通過牛津大腦矩陣實驗室提供。
匹配的組織切片將在牛津大學大腦矩陣實驗室(BRAIN MATRIX Laboratory)進行數字化處理，生成關聯的基因組數據，這些數據最初將存儲在牛津大學。隨著研究的發展，我們的目標是從當地神經病理學中心保存的材料中獲取數字組織學數據。牛津大學的BRAIN MATRIX中心正在與cruk建立的數據可視化平台合作，比如那些為S:CORT(結直腸癌)開發的平台。28以及基於國際開放獲取平台(如cBioPortal29)．
BRAIN MATRIX神經病理學和基因組學團隊將與當地神經病理學團隊協商，為每個病例生成一份綜合報告(組織學，WGS，海德堡分類器)。主要的BRAIN MATRIX報告將包括正式的常規GEL WGS報告(生殖細胞和腫瘤)和海德堡分類器報告，並將其與招募網站發布的組織學和分子報告相結合。預計在WGS和Illumina EPIC BeadChip數據返回牛津大腦矩陣實驗室之前，可以使用免疫組化替代標記和靶向遺傳分析進行局部組織學和分子診斷。如果有條件，BRAIN MATRIX神經病理學和分子遺傳學團隊將與轉診地點舉行虛擬MDT會議，以確保所有相關信息都將納入最終的BRAIN MATRIX診斷報告。變體調用和分類器輸出將由GEL/Illumina中心的實踐和樣品分析時活躍的海德堡分類器算法版本決定。
在確定了相關種係數據的地方，應按照其他凝膠研究協議，促進當地遺傳轉診。
圖像數據
每位患者的偽匿名縱向臨床成像(MRI)將被收集並存儲在由愛丁堡成像中心監督的中央成像中心。疾病反應評估將由具有神經腫瘤學興趣的執業英國神經放射學家通過愛丁堡成像平台進行，並通過愛丁堡大學圖像分析實驗室與允許的合作夥伴進行額外的分析。
根據患者的護理標準，預計將在術前和術後進行成像，用於放療計劃，在任何放化療後，並根據管理MDT確定的隨訪和/或如果臨床擔心疾病進展。
實用的核磁共振協議將根據SoC核磁共振協議和診斷後的時間安排進行，因此，從2018年起，國家健康和護理卓越研究所的指南將提供相關信息。30.符合最近英國神經放射學會的影像指南，31它本身就是埃林森提出的腦腫瘤成像協議的實現。32如果進行了額外的高級成像，也鼓勵提交給愛丁堡成像中心，並將其編目，以允許任何相關的後續分析。活檢定位成像也應提交，並遵循主要神經導航係統的標準操作規程。放療計劃成像也將提交。
RANO評估將通過QMENTA公司提供的安全門戶網站進行。將進行10%的重新閱讀，以評估評級者之間的協議。預計RANO報告將在需要評估的圖像成功轉移的2周(10個工作日)內提供。RANO報告將盡可能將反應分為完全反應、部分反應、穩定疾病或進展性疾病。在診斷不確定的情況下，可以記錄潛在的或臨時的結果，允許進展事件回溯到正確的時間點，如果後續成像是確定的。
不良事件報告
在TJBM研究中沒有研究治療。除常規護理外，采血和完成生活質量調查問卷是患者接受的唯一程序。因此，預計不會出現與參與本研究相關的不良事件。隻有與這些附加程序相關的嚴重不良事件才會按照《不良事件通用術語標準第4版》進行報告33定義在在線補充附錄7．報告期內自知情同意之日起至死亡之日。
數據管理
病例報告表格將通過一個安全的網絡門戶在線輸入。各網站的獲授權員工須有個人的安全登入用戶名及密碼，才可登入這套網上資料輸入係統。紙質CRFs僅供備份使用，必須由研究員或現場研究團隊的授權成員填寫、簽署/注明日期並交回BRAIN MATRIX研究辦公室。每次CRF報告的數據應與源數據一致，或應解釋差異。如果信息不清楚，必須在CRF上明確指出。將查詢所有缺失和不明確的數據。所有部分都要完成。
所有研究記錄必須存檔並安全保存至少25年。未經主辦單位事先批準，任何文件將通過中央學習辦公室銷毀。在風險評估之後，根據質量管理計劃的要求進行現場監測。任何監測活動將報告給中央大腦矩陣研究辦公室，注意到的任何問題將進行後續處理以解決。BRAIN MATRIX也將被集中監控，這可能會觸發額外的現場監控。關於數據管理的進一步信息在研究方案中提供。
英國癌症研究臨床試驗單元(CRCTU)將擁有最終的研究數據集，並將負責與更廣泛的研究界共享匿名數據，以最大化患者的潛在利益，同時保護研究參與者的隱私和機密。根據信息專員辦公室的要求，使用基於MRC方法論中心指南的程序對數據進行匿名，將在首次發表後的12個月內可與試驗團隊以外的研究人員共享。
審判組織結構
伯明翰大學將作為這項多中心研究的單一讚助商:伯明翰B15 2TT阿斯頓韋伯大樓119室支持小組(郵箱:researchgovernance@contacts.bham.ac.uk)。該研究是在CRCTU和伯明翰大學的讚助下，根據當地程序進行的。
首席研究員、聯合研究人員、試驗管理團隊組長、高級試驗協調員、試驗協調員、首席和試驗統計學家、試驗監測人員和患者代表將組成SMG(目前成員名單列於在線補充附錄1)．SMG將負責TJBM研究的日常管理，定期召開會議(例如，至少每3個月)，或根據需要，通常通過電話會議進行。他們將負責研究的建立、推廣、不斷進行的管理、結果的解釋以及有關出版物的編寫和提出。
選定的具有臨床意義的研究結果將提交給SAB, SAB至少將包括首席研究員、一名腫瘤學家、一名病理學家和一名分子生物學家，對分子研究結果進行綜合審查。SAB可能會提出修正案，並將其納入SAB報告，該報告將被發送給執行監督委員會(EOC);當前SAB和EOC成員名單列於在線補充附錄1．由於SAB的反饋，可能需要重新測試/進一步測試。根據文獻和臨床經驗審查結果的指導決策工具將在SAB中試行。SAB還將評估研究和研究提案，管理數據/組織請求，並向EOC報告他們可能提出的任何提案或更改。
EOC的首要任務是授權SAB的責任，包括時間框架和可交付成果，並承擔地平線掃描的責任，以使新的幹預武器的納入。他們將監督該平台和任何獨立介入試驗的整體研究管理。他們還將與其他試驗單位和製藥利益相關者以及資助者、慈善機構、研究讚助商和決策者聯係，並與BRIAN團隊聯係。每季度將向所有利益相關者發布一份EOC報告，該報告將展示每個臨床站點的性能指標。此外，通過SAB提供給外部研究人員的所有樣本的使用也將包括在報告中。
保密
研究期間收集的機密信息將按照《2018年通用數據保護條例》進行存儲。根據PIS的規定，在患者同意的情況下，患者將僅使用其出生日期和唯一的研究ID號進行識別。獲授權人員可查閱有關記錄，以作質素保證及審核之用。BRAIN MATRIX研究辦公室對所有患者數據保密，不會向除直接參與患者治療和患者明確同意數據轉移的組織(如實驗室工作人員)以外的任何第三方(如實驗室工作人員)披露可能識別患者身份的信息。
試驗狀態
該研究的招聘於2020年11月開始，預計招聘持續5年。
討論
為患者群體辯護
TJBM研究的主要目的是檢驗一個假設，即全麵的神經膠質瘤基因組和表觀基因組圖譜在英國是可行的，其結果改善了下一代(靶向)治療的患者分層，最終改善結果和生活質量。
膠質瘤發生在所有年齡和他們的具體亞型是很難預測術前。因此，符合TJBM研究條件的患者群體是廣泛的。它包括任何在術前評估中懷疑患有彌漫性膠質瘤的患者，或者在招募位點MDT確定彌漫性膠質瘤仍然是一個可信的鑒別診斷的患者。
在TJBM研究啟動前進行過活檢的彌漫性或非典型膠質瘤患者也可以參加招募。這種方法確保:
發展緩慢的彌漫性膠質瘤患者經過多年的發展(少突膠質瘤)可能受益於TJBM研究的一個或多個臨床試驗和腫瘤進展的樣本收集。
從全麵的分子診斷中獲益最多的患者沒有被遺漏，根據目前的診斷，這些患者通常是那些具有罕見或非典型膠質瘤變異的患者。34
在英國，針對腦腫瘤兒童的基礎設施不同於那些經常使用表觀基因組分類的成年人，以及即將為所有癌症兒童提供的WGS。因此，兒科患者麵臨的挑戰和機遇是不同的。然而，我們的目的是在適當的情況下將兒童納入TJBM研究。TJBM研究的兒童和青少年招募將與英國兒科腫瘤專家組協調。
方法的理由
MRI神經成像在膠質瘤的初始診斷和治療分層、手術和放療計劃以及評估疾病反應和進展中發揮著核心作用。
潛在的參與者將接受核磁共振成像作為診斷檢查的一部分，並確定顱內腫塊。根據目前的臨床實踐，神經放射學專家審查將表明膠質瘤是可能的診斷，並將在相關的區域MDT會議上製定治療計劃。對於MRI上疑似膠質瘤的患者，如果他們需要接受手術並符合TJBM研究的條件，我們將進行接觸。這些病變中有一部分後來被診斷為腦腫瘤而不是膠質瘤，這將不可避免地包括在內。它們將不包括在主要分析中;然而，這些數據將被存儲起來，用於對那些不太常見的腫瘤的進一步研究，這些腫瘤可能很難僅通過影像學診斷。
在手術時，神經導航將用於捕獲每個活檢的位置，用於TJBM研究的診斷和進一步的分子特征。這將有助於後續的腫瘤分子標記和放射基因組學背景下的異質性分析——這是在個性化醫學時代，利用機器學習和人工智能方法進行癌症成像評估疾病的最新發展。32
對於疑似HGG的患者，目前建議在手術後72小時內進行早期術後成像，包括造影前和造影後的t1加權MRI，以盡量減少非腫瘤性強化的存在。該成像將被捕獲，以允許最終評估切除範圍，或殘餘增強疾病的體積，膠質瘤的重要預後因素。在此之後，任何用於放療計劃的額外成像，包括CT，都將被捕獲。根據神經腫瘤學的最新反應評估34從2017年開始推薦HGG，這被建議作為評估治療反應的基線。32
根據目前的標準臨床實踐，所有成像都將在當地接受初步的放射學報告。為了滿足臨床試驗的成像結果要求，來自TJBM研究站點的對神經腫瘤成像亞專業感興趣的英國神經放射專家核心小組將提供集中式RANO讀取。放射治療計劃數據將以劑量分布圖和相關數據的形式納入成像數據庫，以便隨後根據接受的輻射劑量分析不同膠質瘤治療組合的時空響應模式。
當地的放射學報告將為個別患者的臨床決策提供信息。中央圖像分析將提供有彈性的標準化評估，以滿足國際公認的標準，這些標準適用於同行評議的出版物，並被主要的監管批準機構接受。所有相關的術前和後續成像將被識別以假名化，並上傳到愛丁堡的腦矩陣成像平台。這將通過一個專用的在線安全門戶實現，並提供備用的安全在線和物理傳輸路徑。累積的影像數據將成為未來影像和臨床放射學研究的核心資源。該平台還可以為非soc成像和先進技術的其他成像研究提供基礎，這些研究將分別獲得資助，並在各自的項目文件中詳細說明。
組織收集的理由
用甲醛和石蠟收集腦腫瘤組織的曆史方法目前還不能與現代基因組技術完全兼容，因為現代基因組技術需要冷凍組織。這就是為什麼新鮮冷凍材料的收集對TJBM研究至關重要的原因。與非腫瘤性的，所謂的生殖細胞DNA配對，對於確定腫瘤中的體細胞變異也是必不可少的。種係DNA分析也將為膠質瘤易感性的遺傳風險提供新的數據。
在可能的情況下，將收集血漿，以便於將來分析cftDNA。這項技術仍處於起步階段;然而，很明顯，在未來5-10年內，非侵入性的、實時的腫瘤進化監測將成為可行的。35同樣，如果患者有條件，將提交CSF。
通過CRUK PEACE和MRC大腦生物鏈接項目建立的死後組織庫將使我們能夠研究膠質瘤-大腦界麵、空間腫瘤異質性的程度、耐藥腫瘤克隆的基因組特征以及治療對正常大腦的影響。在英國，目前還沒有用於成人膠質瘤研究的係統的死後腦庫。
分子診斷的理由
從2021年起，所有TJBM研究基線診斷將遵循世衛組織對中樞神經係統腫瘤的新分類，以實現彌漫性膠質瘤的綜合組織學-分子診斷。10這是通過結合免疫組化替代標記和(在大多數情況下)相關熱點突變的靶向或麵板測序或細胞遺傳學實現的。7隻有在特殊情況下，才會使用公正的“組學”方法，例如表觀基因組的“海德堡分類器”。34此外，英國各中心的診斷方法可能不同，這使得分析來自不同地點的隊列研究變得困難。
新的世衛組織2021年分類代表了基於cIMPACT‐NOW對腦腫瘤分子定義的新見解的共識意見。cIMPACT-NOW更新的目的不是取代現有的世衛組織分類，而是為執業診斷人員和未來世衛組織分類更新提供可能的指南。從cimpat - now的第一次迭代可以清楚地看出，任何進展都是由下一代(“組學”)分子分析驅動的，而不是由標準或目標分析驅動的。這一發現為TJBM平台選擇分子分析工具提供了基礎，即結合配對(血液腫瘤)WGS DNA分析與表觀基因組“海德堡分類器”。34為了實現這一目標，TJBM研究將以GEL領導的10萬個基因組計劃的經驗和英國基礎設施為基礎，該計劃將WGS通路引入臨床實踐。WGS對非腦癌患者的早期結果表明，幾乎所有患者都可以使用現有或潛在的靶向治療。36彌漫性膠質瘤患者的前瞻性大規模配對WGS測序研究尚未完成;然而，從其他腦腫瘤如成神經管細胞瘤的經驗表明，對WGS數據的分析將為膠質瘤亞型多樣性提供新的見解，包括從非WGS基因組方法不明顯的特定非編碼調控元件的改變。37WGS數據將捕獲所有目前已知的相關變異，並揭示與更好地理解腫瘤進化和治療反應相關的新變異。WGS和表觀基因組分析是高度互補的基因組方法37: WGS將確定所有可能發生的突變，表觀基因組分類將為膠質瘤的精確分類建立公正的評分。34這兩種方法都不能用傳統的靶向測序方法實現。重要的是，新的基於DNA甲基化的“海德堡分類器”的表觀基因組分類已被證明從根本上改變>10%活檢的臨床診斷和組織學分級，導致治療的改變。34此外，表觀基因組陣列技術提供了基因組拷貝數變異數據，理論上也可以從WGS數據中推斷。然而，從WGS數據進行這種類型分析的方法還在發展中，預計WGS和Illumina公司EPIC BeadChip數據的比較分析將在生物信息學上具有很高的價值。最後，WGS和EPIC陣列原始數據將為研究人員提供一個獨特的來源，他們將能夠訪問這些數據以及所有臨床、成像和組織學數據。TJBM研究的主要目標之一是建立一個相對麵向未來的、質量控製的研究基礎設施，此外還建立了在NHS環境下及時進行基因組診斷的可行性。
TJBM研究不僅僅是配對腫瘤/血液WGS和EPIC陣列分析。由於前者正在英國的NHS中推廣，BRAIN MATRIX分子神經病理學團隊將與GEL和其他利益相關者(包括工業界)合作，探索下一代組織分析(如長讀測序和質譜)。這將產生一個獨特的前瞻性數據集，使研究人員能夠跨模式整合數據分析，並與結果和治療反應。
對患者結局和生活質量的解釋
臨床試驗需要前瞻性的臨床數據收集，以符合良好臨床實踐標準。該平台將開發用於收集這些數據的基礎設施，使臨床試驗的患者招募更加精簡。對患者的治療和相關並發症進行評估，將為英國當前臨床中與SoC治療相關的不良事件提供準確的衡量標準。
彌漫性膠質瘤患者的生活質量最大化是重要的，特別是考慮到其預後不良;因此，我們會收集標準化的生活質量指標。在成年人中，這些已被選擇為標準化和易於使用，並經過患者和公眾參與代表的意見審查。它的目的是，在未來與腦瘤慈善機構的BRIAN項目整合(REC參考:18/SC/0283)19將進一步了解患者報告的結果措施。
倫理語句
發表患者同意書
倫理批準
本研究涉及人類參與者，已獲得西米德蘭茲-埃格巴斯頓研究倫理委員會批準(19/WM/0369)。參與者在參與研究前給予知情同意。
致謝
研究人員和讚助者感謝所有參與這項研究的患者和他們的家人，以及NHS信托基金和工作人員以及執行監督委員會和科學顧問委員會的成員。特別感謝我們的PPI代表Peter Buckle和Helen Bulbeck，他們確保將患者視角納入本研究方案。此外，我們感謝CRCTU過去和現在的工作人員，包括伯明翰大學的Clive Stubbs、Richard Fox、Sarah Bowden博士、Christina Yap教授、Siân Lax博士和Louisa Jeffery博士以及牛津大學Hannah Brooks對協議和論文的貢獻。該研究已經過獨立同行評審並被國家衛生研究所臨床研究網絡檔案庫采納。CRCTU的工作人員也得到了英國癌症研究中心(C22436/A25354)的核心資助。JA由NIHR臨床學術講堂資助，之前的資金來自英國癌症研究臨床試驗獎學金。本研究由實驗癌症醫學中心(ECMC)資助(參考文獻25127)和ECMC網絡支持。基因組學英國公司由英國創新公司提供資金支持。
參考文獻
腳注
合作者TJBM調查人員:Victoria Wykes博士(v.wykes@bham.ac.uk) -伯明翰伊麗莎白女王醫院;Keyoumars Ashkan教授(k.ashkan@nhs.net) -倫敦國王學院醫院;邁克爾·詹金森教授(michael.jenkinson2@nhs.net) -利物浦沃爾頓中心;蘇珊·肖特教授(S.C.Short@leeds.ac.uk) -聖詹姆斯大學醫院。利茲;Paul Brennan博士(paul.brennan@ed.ac.uk) -NHS Lothian;理查德·梅爾醫生(Richard.Mair@cruk.cam.ac.uk)——劍橋阿登布魯克醫院;Stuart Smith博士(Stuart.Smith@nuh.nhs.uk)——諾丁漢女王醫療中心;Anthony Chalmers教授(Anthony.Chalmers@glasgow.ac.uk) -大格拉斯哥和克萊德;大衛·庫珀博士(David.Coope@manchester.ac.uk) -曼徹斯特索爾福德皇家醫院; Dr Catherine McBain (catherine.mcbain1@nhs.net)—The Christie, Manchester; Dr Clare Hobbs (Claire.Hobbs@ouh.nhs.uk)—John Radcliffe Hospital, Oxford.
貢獻者CW是首席研究員和第一作者，負責研究的構想和設計，起草和審查論文。JS為試驗管理小組組長，負責研究設計、論文起草和評審。AP是研究生物統計學家，負責研究設計，起草和審查論文。RM為高級試驗協調員，負責論文評審。大眾是伯明翰的首席研究員，負責審查論文。UP是伯明翰的神經病理學家，負責研究設計和論文審查。HB是研究患者和公眾代表，負責研究設計和論文審查。JA負責研究設計和論文評審。RS負責研究的設計和論文的評審。GT負責研究的構思和設計，並負責論文的評審。 ADW is responsible for conception and design of the study, and review of paper. OA is responsible for conception and design of the study, and review of paper. LB is the lead biostatistician, responsible for design of study, drafting and review of paper.
資金這是一項由研究人員發起和研究人員領導的研究，由腦瘤慈善組織(GN-000580)和基因組英國公司資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
患者和公眾參與患者和/或公眾參與了本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。更多細節請參考方法部分。
出處和同行評審不是委托;提交前進行倫理和資金批準的同行評審。
作者注在線補充附錄1列出了其他腦矩陣研究的研究者。
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