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介紹新輔助化療在幾個腫瘤(NAC)已經證明有效,但其尚未闡明在結直腸癌中獲益,特別是局部晚期結直腸癌(LACRC)。
和分析方法這是單臂,非盲、準二期探索性臨床試驗。LACRC患者將接受四個周期的南汽與5 -氟尿嘧啶、鉑和伊立替康(FOLFOXIRI),其次是操作和輔助化療與卡培他濱和鉑為2至5周期或單藥卡培他濱五周期,或觀察。主要終點是腫瘤回歸的速度(丹)0 - 2年級的切除腫瘤組織,由經驗豐富的病理學家評估根據瑞恩R丹評分係統。二次端點包括客觀緩解率、病理完全緩解,顯微鏡下完整切除,無進展生存,遙遠metastasis-free生存,整體生存,毒性和合規研究治療,分子標記、生活質量研究治療和30天的患者術後死亡率的數量。本研究的目的是分析的有效性和安全性FOLFOXIRI NAC LACRC患者的方案,在此設置找到一種有前景的治療策略。
道德和傳播提供的書麵知情同意需要和所有的病人登記。研究協議已經獨立的倫理委員會批準的華西醫院,四川大學(批準號:2021403)。本研究將演示的潛在好處NAC FOLFOXIRI方案。結果將與決策者和學術團體共享促進結腸癌的臨床管理。
試驗注冊號碼NCT05018182。
- 胃腸道腫瘤
- 結直腸手術
- 化療
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本研究的優點和局限性
這是單臂,非盲、準二期探索性臨床試驗。
西蒙的兩階段優化方法將允許提前終止由於缺乏第一階段的治療功效。
沒有對照組本臨床試驗中使用。
介紹
結腸癌是第三個最常見的惡性腫瘤,全球排名第二的癌症相關的死亡率。在可切除的結直腸癌,局部晚期直腸癌(LACRC)約占10 - 15%。1 2LACRC通常定義為T3腫瘤與≥5毫米入侵除了固有肌層,T4(直接侵犯到鄰近結構)或區域淋巴結廣泛參與,沒有遠處轉移。3結腸癌和直腸癌距肛門邊緣> 10厘米分享相似模型的癌症的複發和有一個類似的輔助化療對無病生存有益的影響。4迄今為止,完成腫瘤切除後輔助化療仍視為LACRC患者的標準治療模式。這種多學科的方法授予優秀的無病生存期和總生存期(OS),但局部複發或遠處轉移率仍然很高(約30% - -50%)。5個6關於治療模式,亞洲指南建議一個廣泛淋巴切除術患者LACRC,而西方指南建議新輔助化療後(NAC)出版的狐步舞試驗的初步結果。7因此,LACRC仍是一個主要在可切除的結直腸癌治療的挑戰。
新輔助化療或NAC +新輔助放化療手術顯示優越的結果前期手術和被引入到標準治療局部晚期直腸癌。8有幾個因素有利於南汽,如消除潛在的淋巴結轉移或遠處轉移,腫瘤化學敏感性的考試指導輔助化療和減少腫瘤cell-shedding由於手術的創傷。5此外,南京也可以增加一個完整切除的可能性(R0)保證金LACRC患者。R0切除強烈與大腸癌的複發和生存相關。9有越來越多的證據支持在LACRC NAC的有用性;然而,它的安全、療效和副作用尚未完全闡明。在狐步舞試驗中,NAC對局部晚期可操作的結直腸癌已經證明可行的可接受的毒性和圍手術期的發病率。10然而,在這項研究中,大多數患者舉行T3, two-agent化療方案的療效(鉑加氟尿嘧啶)是不夠的。此外,有效的生物標記物預測NAC的早期療效尚未探索試驗。最近的研究集中在找到有效的生物標記物預測結果並提供精確的治療,如dMMR / MSI-H盡管是改善預後的標誌在第二階段中,不與有利預後相關階段III / IV結腸癌。11日12強化使用氟尿嘧啶化療,鉑和伊立替康(FOLFOXIRI)已經證明更高的無進展生存(PFS, 12.1 vs 9.7個月)和操作係統(31.0 vs 25.8個月)比two-agent方案(氟尿嘧啶和伊立替康)轉移性結直腸癌患者。13PRODIGE 23試驗中,術前化療前FOLFOXIRI方案顯著提高的結果相比,在局部晚期直腸癌患者術前放化療。14
NAC可以消除微觀轉移性癌細胞比輔助化療,減少癌細胞在手術過程中溢出,減少侵襲性手術切除。理論上,FOLFOXIRI團會更適合南京汽車的需求。雖然不準確的放射腫瘤分期可能導致過度或錯過最佳手術時間對低風險患者,人口的高危複發(包括T4a / b或(和)N2 /融合淋巴結或(和)積極單位以外的血管侵犯(EMVI +)或(和)環形切除邊緣(CRM)≤2毫米)是最適合南汽的隊列。15在此基礎上,我們進行這樣的二期臨床試驗觀察病理緩解率和高危複發LACRC FOLFOXIRI安全。
和分析方法
研究設計
本研究的目的是作為一個潛在的、非盲、單臂二期探索性臨床試驗,旨在探索FOLFOXIRI的療效和安全性的NAC高危患者複發LACRC。希望FOLFOXIRI的NAC方案可以實現更高的腫瘤回歸年級比前two-agent方案(丹)。這個試驗是在ClinicalTrials.gov注冊。研究流程圖概括圖1。
流程圖。ctDNA循環腫瘤DNA;CAPOX,卡培他濱和鉑;FOLFOX-IRI、5 -氟尿嘧啶、鉑、伊立替康;門店,下一代測序。
所有符合條件的患者將接受四個周期的NAC 5-FOLFOXIRI,其次是操作和輔助化療與卡培他濱和鉑(CAPOX)兩到四個周期,單藥卡培他濱5周期或觀察。
新輔助設置,符合條件的患者接受靜脈注射鉑85毫克/ m²,伊立替康150毫克/ m², leukovorin 400毫克/ m²,研究者用2800毫克/ m²作為靜脈丸每2周。根據手術丹,患者將接受輔助化療或觀察。輔助化療方案由CAPOX(靜脈鉑(130毫克/ m²,一天一次)在第一天和口服卡培他濱(1000毫克/ m²,每天兩次)在1 - 14)或單藥卡培他濱(1000毫克/ m²,口服,每天兩次,在天1 - 14),將重複每3周。
治療後的隨訪評估包括體檢、腫瘤標誌物包括癌胚抗原(CEA)、CA19-9 CA72-4, CT掃描和數字直腸檢查。腫瘤標記物將每三個月評估,評估成像材料將每6個月進行一次。
病人
病人的選擇是基於下麵的納入和排除標準。
入選標準
年齡:18 - 75歲;性別:男性或女性。
東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態(0,1或2。
美國麻醉醫師學會許多i ii。
為結直腸癌(定義為癌症離肛門> 10厘米邊緣通過內窺鏡檢查)。
明確的局部晚期癌症的放射學證據基於薄片螺旋CT或MRI(定義為T4a / b或(和)N2 /融合淋巴結或(和)積極EMVI +或(和)CRM≤2毫米)。盆腔MRI將用於提供有用的信息預測的CRM在根治手術之前,由於盆腔MRI能夠提供準確的圖像直腸係膜軟組織結構,包括mesorectal筋膜。
沒有遠處轉移(遙遠的器官或(和)遠處淋巴結轉移)評估CT掃描或其他射線探傷。
患者T4b R0切除是有望實現,包括由多學科團隊一定聯合器官切除(聯合化療)的討論。
無研究者用和鉑藥物過敏史。
足夠的骨髓功能:血紅蛋白≥9 g / dL;血小板> 100×109/ L;白細胞> 3.5×109/ L和嗜中性粒細胞≥1.5×109/ L。
足夠的肝膽的功能:反衛星和ALAT 2.5倍上限的正常(ULN)或更少,堿性磷酸酶的2.5 x ULN或更少,總膽紅素1.5 x上正常水平或更少。
足夠的腎功能生化:腎小球濾過率> 50毫升/分鍾賴特Cockroft公式或計算的EDTA間隙> 70毫升/分鍾。
對女性的生育潛力,病人必須有一個消極的懷孕測試≤72小時前開始研究治療和同意避免懷孕期間和治療後6個月的研究。生育的男性夥伴的潛力,病人必須同意使用適當,醫學上批準,避孕措施期間和之後的90天的最後劑量研究治療。
病人能夠和願意為這項研究提供書麵知情同意。
排除標準
林奇綜合症患者。
直腸癌位於肛門邊緣10厘米或更少。
任何病人來說,放療聯合化療的建議。
遠處轉移的證據或腹膜結核患者(M1)。
嚴重的腸道並發症最初臨床或影像學評估:穿孔、梗阻,無法控製的出血。
另一個嚴重的醫療條件是判斷妥協的能力忍受新輔助治療和/或手術。
已有的或並發其他惡性腫瘤(包括結腸癌並發),除了治愈皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌。
孕婦或哺乳期女性。
嚴重心血管疾病和糖尿病患者卻不容易控製。
人精神障礙患者。
嚴重感染患者。
患者溶栓和抗凝治療,出血質量或凝血障礙;或動脈瘤、中風、瞬態缺血性攻擊,動靜脈畸形在過去的一年。
以前曆史的腎髒疾病臨床尿蛋白在尿液或嚴重腎功能異常。
招聘
患者招募和篩選從華西醫院,四川大學從2021年8月。病人篩查出將評估資格根據腫瘤學家的納入和排除標準,提供參與者信息表,要求提供書麵同意。參與者有權退出研究在任何時間因為任何原因。
描述的幹預
所有符合條件的患者將第一次化療,然後再次根治手術和化療後手術。
在新輔助設置,符合條件的患者將收到一個南汽方案FOLFOXIRI重複每2周。然後,根據術後病理結果和南汽的不良事件,患者將接受CAPOX two-five周期或卡培他濱5周期。對於那些拒絕南汽,觀察將選擇。
在化療過程中,在每個循環不良事件進行評估一次。病人停止治療卡培他濱/鉑時發生嚴重不良事件,包括4級或更糟糕的白細胞減少,3級或更糟糕的消化道不良反應,2級或2級嚴重貧血和血小板減少,肝髒和腎髒功能障礙2級或2級更糟。如果不良事件降低到0 - 1年級治療後5天內,卡培他濱的原始劑量/鉑應該恢複,否則,劑量應減少到80%。如果劑量減少後不良事件持續存在,應考慮停藥。氟尿嘧啶/鉑治療應該停止如果這些不良事件持續超過3天治療後和減少劑量或出現另一個新2級或2級不良事件。化療應該停止在任何4級不良事件的情況下,除了白細胞減少。
研究訪問
以確保足夠的隨訪和評估,研究訪問計劃的基礎上,研究設計和特定疾病治療:
在基線:結腸癌組織病理學檢查證實的診斷;腫瘤成像評估包括胸部CT掃描,腹部盆腔CT / MRI(加增強掃描),腫瘤標誌物(CEA, CA199、CA72-4等),生物標誌物(MSI / MMR Ki67, RAS和BRAF),循環腫瘤DNA (ctDNA), ECOG評分等等。
在化療期間:血液學(白細胞、中性粒細胞、血小板計數、血紅蛋白、等)、生物化學(總膽紅素、堿性磷酸酶、AST、ALT、電解質(Na +, K +、CL -、Mg2 + Ca2 +)等等)一次或每周兩次;腫瘤成像評估和腫瘤標誌物NAC期間每兩個周期。
術後隨訪應該分成兩個子組:
術後早期(手術後30天內):評價圍手術期並發症如生命體征,傷口感染,anastomatic泄漏和支氣管肺炎,Clavien-Dindo分類。
術後晚期(30天後手術以來執行):腫瘤標誌物、血液學、生化和腫瘤成像評估在星期4之前接受輔助化療或觀察。然後,接受輔助化療的患者將評估腫瘤標記,血液學和生物化學循環,腫瘤評估每兩個周期。此外,無論接受輔助化療或觀察,患者將接受電子胃鏡檢查和結腸鏡檢查後半年內激進手術;腫瘤標記物每3個月,腫瘤評估每6個月為3年,然後每年一次。
結果測量
這是一個非盲、單臂,未來二期探索性臨床試驗。主要終點是病理反應率接受我們建議的治療高危的患者複發LACRC。病理反應的定義是丹的速度0 - 2在切除腫瘤組織根據瑞恩R丹評分係統,成績腫瘤反應在四點量表(表1)。1客觀反應率,定義為部分或完全緩解的患者,也將被評估,以確定治療反應基於修改的NAC反應評估標準固體腫瘤手術前標準。16此外,這個試驗還將評估病理完全緩解,R0切除,PFS,遙遠的metastasis-free生存(時間)和操作係統。操作係統被定義為從最初的診斷的時間死於任何原因。術前化療相關不良事件將在所有患者評估和分級管理至少在治療劑量的分配由調查人員使用美國國家癌症研究所共同術語標準的不良事件(NCI CTCAE V.4.0)。嚴重不良事件是指任何情況下,是否建立了因果關係的研究中,這是致命的;危及生命;需要住院或延長持續;結果在持續或嚴重殘疾/無能或任何臨床重大事件影響參與者的安全。同時,ctDNA動態變化之間的關係和效率的化療和丹在術前化療將探索。
樣本計算
狐步舞試驗發起調查的可行性,有效性和安全性的NAC局部晚期患者可操作的結腸癌。結果是有前途和腫瘤的20.1% NAC群組顯示完整的回歸。10因此,我們假設一個丹0 - 2 35%的速度在這個臨床試驗。臨床試驗的目的是使用西蒙的兩階段優化方法,使得早期終止由於缺乏治療效果(圖2)。第一階段需要27個研究對象接受FOLFOXIRI開發的方案,如果超過5例丹0 - 2,該研究將注冊36額外的病人在第二階段共63例。樣本量應因退出的可能性大10%。因此,總共將招收69名受試者。
西蒙的兩階段設計。丹,腫瘤回歸品位。
統計分析
主要結果測量是丹的比例0 - 2在接受我們建議的治療高危複發的病人中LACRC,將基於意圖治療分析(ITT)人口。描述性統計將用於臨床病理的特點和安全性評價。平均值和SD將提供連續端點。另外,頻率和百分比分布離散數據的提供。kaplan meier方法將被用於估計PFS, ITT人口出現時間和操作係統。進行了單變量和多變量生存分析使用Cox比例風險模型,和小時計算95%置信區間。使用SPSS統計分析將V.25.0軟件(、IBM、紐約Armonk)和R軟件V.3.6.2 (http://www.R-project.org)。顯著性水平是設定在p < 0.1,所有統計測試將雙麵。
道德和傳播
將需要書麵知情同意病人登記。本研究將在赫爾辛基宣言,沒有造成任何額外的傷害或風險的病人。協議已經獨立的倫理委員會批準的華西醫院,四川大學(批準號:2021403)和前瞻性注冊在美國國家醫學圖書館。
病人和公眾參與
患者沒有參與這項協議開發和研究設計。腫瘤學家在腹部腫瘤組工作參與病人篩查研究評估資格。結果將通過研討會,向公眾傳播公共演講和同行評議期刊。
討論
完成mesocolic切除後輔助治療是最佳的治療患者LACRC,而遠處轉移仍是手術後複發的主要原因。南京有幾個優點,已經證明在其他腫瘤有效。然而,很少有人了解患者的療效和安全性的NAC LACRC因為一些研究在文獻中是可用的。這可能是為什麼缺乏LACRC南京汽車的使用越來越廣泛,盡管理論優勢。17此外,FOLFOXIRI養生已經成為一線化療方法療效高,盡管它的毒性也嚴重。18我們設計了本研究探討治療患者的療效和安全性的FOLFOXIRI NAC LACRC高危複發的特點。
狐步舞研究表明,術前化療結合兩種化療藥物(鉑和5 -氟尿嘧啶)提出了一個重大影響腫瘤分期和結腸癌患者可以安全使用無遠處轉移。10
我們的研究是在2021年8月18日ClinicalTrials.gov注冊。病人權責發生製開始於2022年4月。病人的後續將進行至少3年或者直到疾病進展或死亡。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
XC、西城和YZ同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者我收集的數據,回顧了文獻和寫的手稿。西城和Y-WZ收集數據,撰寫並修改了手稿。YY, WM和PC修訂後的手稿。MQ和WZ設計和修訂後的手稿。所有作者閱讀和批準最終的手稿。
資金這項工作是由華西醫院孵化項目hxfh031 2021和135項目的學科卓越,華西醫院,四川大學,ZYJC21017。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。