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摘要
客觀的血清n端前b型利鈉肽(NT-proBNP)和胱抑素C (sCysC)在急性腎損傷(AKI)診斷中具有臨床應用價值。我們的目的是確定他們對危重患者AKI的聯合診斷的表現。
設計進行了一項前瞻性的觀察性研究。
設置中國一家三級醫院重症監護病房的成年人。
參與者共有1222名危重患者入組研究。
主要結果測量探討血清NT-proBNP與sCysC聯合診斷危重患者AKI的價值。利用受試者工作特征曲線下麵積(AUC-ROC)、無類別淨重分類指數(NRI)和增量判別改善(IDI)來比較含有NT-proBNP和sCysC的AKI臨床變量的聯合和單一生物標誌物調整模型的判別能力。
結果1222例納入的患者中有256例(20.9%)檢測到AKI。NT-proBNP和sCysC的AUC-ROC檢測AKI的準確性顯著高於任何單個生物標誌物(p<0.05)。在多因素調整後，血清NT-proBNP水平≥204 pg/mL與低於臨界值的AKI發生率高3.5倍相關。sCysC水平也得到了類似的結果(p<0.001)。為了檢測AKI，在臨床模型中加入NT-proBNP和sCysC，使AUC-ROC比有無sCysC的臨床模型進一步提高至0.859 (p<0.05)。此外，通過NRI和IDI測量，與單獨或單一生物標誌物的臨床模型相比，將這兩者添加到臨床模型中顯著提高了AKI的風險重分類(p<0.05)。
結論在危重患者中，血清NT-proBNP、sCysC和臨床危險因素聯合可提高AKI的鑒別能力。
- 急性腎衰竭
- 成人重症監護
- 腎髒學
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。由於目前正在進行的研究，本研究中生成和/或分析的數據集不公開，但應通訊作者的合理要求，可以獲得這些數據。
這是一篇根據知識共享署名非商業(CC BY-NC 4.0)許可發布的開放獲取文章，該許可允許其他人以非商業方式分發，重新混合，改編，構建此作品，並以不同的條款授權其衍生作品，前提是正確引用原始作品，提供適當的信譽，指出任何更改，並且非商業性使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/．
來自Altmetric.com的統計數據
本研究的優勢和局限性
本前瞻性觀察研究建立了一個具有足夠樣本量的隊列。
本研究不僅關注一種生物標誌物的作用，還評估了血清n端前b型利鈉肽(NT-proBNP)和胱抑素C (sCysC)在檢測急性腎損傷(AKI)中的聯合療效。
本研究建立多元邏輯回歸預測模型檢測AKI。
我們通過計算曲線下麵積、無類別淨重分類指數和增量判別改善來評估血清NT-proBNP和sCysC在AKI診斷中的聯合療效。
由於入院時僅測量一次，因此無法動態評估NT-proBNP和sCysC的變化。
介紹
急性腎損傷(AKI)是一種主要的臨床綜合征，影響超過50%在重症監護病房(ICU)接受治療的患者。1 - 3發病率、死亡率、住院時間和費用的增加與AKI密切相關。4 - 6因此早期識別AKI對於指導治療至關重要。根據腎病改善全球結局(KDIGO)指南的建議，采用尿量和血清肌酐作為AKI的診斷標準。7在腎小球濾過率降低之前，sCr或尿生成的變化不能識別早期腎小管損傷。8 9因此，早期可靠的AKI生物標誌物對於促進及時幹預和減少並發症是必要的。然而，單個生物標誌物不可能充分評估AKI作為複雜多因素綜合征的風險。3 10在臨床模型評估中結合多種生物標誌物可以提高危重患者AKI的早期發現。5 11 12
一種血流動力學標誌物應激，n端前b型利鈉肽(NT-proBNP)，最近在各種臨床環境中作為AKI的潛在預測因子而受到關注。13 - 17血清NT-proBNP水平高反映了血流動力學不穩定、心肌壁應激、心肌缺血、容量過載、交感神經係統和腎素-血管緊張素-醛固酮係統激活，這些都可能導致AKI的發生。18 - 20然而，NT-proBNP在危重患者AKI檢測中的臨床應用數據有限。
血清胱抑素C (sCysC)是一種含有122個氨基酸的低分子量蛋白(13 kDa)，是腎小球濾過的標誌物。9CysC的半衰期約為sCr的三分之一，這使得CysC達到穩態的速度快了三倍。這些特性促使sCysC成為腎功能的另一種標誌物。8迄今為止，sCysC已被證明有助於早期識別全因AKI。21
雖然血清NT-proBNP和sCysC主要用於心髒病的預後評估和AKI急性心髒事件的預測，22日至26日其聯合診斷ICU AKI的準確性尚不清楚。我們在本研究中進行了一項前瞻性研究，以評估ICU入院時血清NT-proBNP和sCysC的性能，無論是單獨的還是聯合的，以確定危重成人的AKI。
方法
研究設計及參與者
在中國廣東省人民醫院三級醫院，一項前瞻性招募觀察性研究在內科-外科混合ICU進行。從2016年12月到2017年12月，我們連續入組了18歲及以上的患者。妊娠、入ICU前接受過腎髒替代治療、腎切除術、終末期腎病、腎移植、拒絕同意或入院信息缺失均為排除標準。研究方案加強了流行病學觀察性研究的報告要求27以及診斷準確性報告的標準。28本研究方案經廣東省人民醫院倫理委員會批準。此外，所有程序的執行都符合適用的法規和指導方針。所有患者均提供書麵知情同意書。
數據收集
前瞻性地收集臨床基線數據。入院後1小時內同時采血，測定sCr、血清NT-proBNP和sCysC。采集後24小時內，所有樣本在廣東省人民醫院中心實驗室按標準方案進行分析。當患者入住ICU時，測量sCr，隨後每天至少進行一次，直到出院，作為常規臨床護理的一部分。在入住ICU期間，尿量也被記錄。我們評估了以下臨床變量:年齡、性別、體重指數、既往臨床狀況、敗血症、入院類型、基線sCr、基線估計腎小球濾過率(eGFR)、急性生理和慢性健康評估(APACHE) II評分、ICU死亡率、住院死亡率、ICU入院時間、住院時間、ICU費用和總費用。結果是ICU入組後1周內AKI的發生率。為了計算eGFR，我們采用了慢性腎髒疾病(CKD)流行病學協作肌酐方程。29
定義
使用KDIGO分類標準來定義AKI: 48小時內sCr升高≥0.3 mg/dL(26.5µmol/L)或1周內sCr升高至基線的≥1.5倍，或ICU入院後6小時內尿量<0.5 mL/kg/小時。7
根據以下原則(優先度由高到低)確定基線sCr:30.(1)入ICU前，最近的ICU前值為30 ~ 365天;(2) <40歲患者入院前365天穩定的ICU前值>(穩定定義為在最低ICU測量值的15%以內);(3)入ICU前365天的預ICU值>，低於入ICU時的初始sCr;(4) ICU前值(入住ICU前3天和39天內)低於或等於AKI期間未明顯入住ICU時的初始sCr值;(5)入住ICU時的最小sCr值、最近的ICU值或365天隨訪時的最低sCr值。
生物指標測量
根據製造商的說明書(Beckman Coulter, Brea, CA, USA)，使用UniCel D×C 800 Synchron係統對sCysC和sCr水平進行量化。sCysC的組內變異係數為10%，組間變異係數為5%。通過使用Cobas e602係統(羅氏診斷，德國)的電化學發光免疫分析法定量血清NT-proBNP水平。對於NT-proBNP，對於那些看起來健康的人來說，正常的上限(95%)是125 pg/mL。NT-proBNP的測定間變異係數<5%。每位患者的臨床特征對測量生物標誌物的人員不知情。
病人及公眾參與
患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
統計分析
統計分析使用SPSS V.21.0 (SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)，MedCalc V.18.2.1 (MedCalc軟件，奧斯坦德，比利時)和R V.4.1.1 (R Foundation For statistical Computing，維也納，奧地利)。使用平均值±SD或中位數(25 - 75%百分比，IQR)表示連續變量。數字(百分比)被用來表示分類變量。對於非正態分布的連續變量，采用Wilcoxon秩和檢驗進行組間差異測量2或者費舍爾的測試被部署了。
NT-proBNP濃度嚴重偏斜，因此在納入模型之前進行了log10轉換。計算受試者工作特征曲線下麵積。德龍所采用的方法等比較各組間auc - roc。31計算生物標誌物的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值、陽性和陰性似然比。用於AKI檢測的約登指數確定了單個生物標誌物及其組合的最佳臨界值。32
采用Logistic分析計算各因素的or和95% ci，確定AKI的獨立危險因素，采用前向逐步法，將單因素分析中p<0.10的臨床變量納入多因素Logistic模型。我們根據NT-proBNP和sCysC的截止值對它們進行分類，然後對創建的變量進行邏輯回歸。我們以AKI的臨床危險因素為基礎，進行多元logistic回歸分析，計算AKI的調整後ORs。
將NT-proBNP和sCysC(或其中任何一種)加入臨床模型作為分類變量後，采用AUC-ROC、無類別淨重分類改善(NRI)指數和綜合判別改善(IDI)指數評估AKI檢測的性能，如前所述。33 34為了更好地量化參考和再分類模型在獨立數據下的準確性，我們采用了10倍交叉驗證。35所有檢驗均為雙尾檢驗，p<0.05為有統計學意義。
結果
臨床資料及結果
在納入研究的1372名成年患者中，共有150名(10.9%)被排除(圖1）.因此，1222名患者入組，256名患者(20.9%)發生AKI。患者基線變量和結果顯示在表1．與無AKI患者相比，AKI患者年齡較大，並且在合並CKD、高血壓、冠狀動脈疾病(CAD)、糖尿病(DM)、心力衰竭(HF)、腦血管疾病和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者中觀察到的頻率更高。入院時sCr、血清NT-proBNP和sCysC水平升高以及APACHE II評分升高在AKI患者中更為普遍。基線sCr和eGFR在兩組之間沒有顯著差異。
患者選擇流程圖。AKI，急性腎損傷;終末期腎病;ICU，重症監護病房;RRT，腎髒替代療法。
事實上，與沒有AKI的患者相比，AKI患者有更高的不良結局風險、更高的ICU和住院死亡率、更高的費用、更長的住院時間和更長的ICU住院時間(p<0.001)。
AKI兩種生物標誌物的檢測能力
為了證明這些生物標誌物檢測AKI的能力，我們使用auc - roc分別計算這兩種生物標誌物，並將其結合使用。計算NT-proBNP和sCysC的auc - roc檢測AKI(分別為0.821和0.766)。對於AKI的檢測，NT-proBNP的靈敏度為78%，特異性為75%，而sCysC的特異性高，但靈敏度有限。NT-proBNP和sCysC的截止值分別為204 pg/mL和1.02 mg/L，具有良好的敏感性和特異性。我們將NT-proBNP和sCysC納入多元邏輯回歸模型，以得出它們的綜合AUC，並與單一生物標誌物進行比較。NT-proBNP和sCysC對AKI的auc - roc評分(0.832)優於任何單個生物標誌物(p<0.05);表2和圖2）.
檢測AKI的兩種生物標誌物的ROC分析。1222例患者中，256例診斷為AKI。AKI，急性腎損傷;AUC:接收機工作特性曲線下麵積;n端前b型利鈉肽NT-proBNP;ROC，接收機工作特性;血清胱抑素C。
檢測AKI的兩種生物標誌物的多變量logistic回歸分析
我們根據血清NT-proBNP和sCysC水平的兩個臨界值將患者分為兩類。與血清NT-proBNP <204 pg/mL的患者相比，入院時血清NT-proBNP≥204 pg/mL的患者AKI發生率更高(7.2% vs 45.1%， p<0.001)。sCysC≥1.02 mg/L的患者AKI發生率(46.5%)高於sCysC <1.02 mg/L的患者(10.2%)(p<0.001)。調整臨床變量(包括CKD、HF、敗血症、入院類型、入院時sCr和APACHE II評分)後，表3)，與NT-proBNP水平低於臨界值相比，血清NT-proBNP水平≥204 pg/mL與AKI的幾率高出3.5倍(p<0.001)。同樣，與sCysC <1.02 mg/L的患者相比，sCysC≥1.02 mg/L的患者發生AKI的幾率高出2.6倍(p<0.001)。表4）.
AKI生物標誌物與臨床模型結合的區分與再分類
考慮到在臨床模型中加入NT-proBNP和sCysC或其中任何一種作為AKI檢測的分類變量的影響，采用logistic回歸分析。在ICU診斷AKI時，考慮潛在的可用變量包括年齡、敗血症、入院類型、sCr和APACHE II評分以及合並症，包括高血壓、DM、CKD、腦血管疾病、COPD、CAD和HF。檢測AKI的臨床模型包括CKD、HF、敗血症、入院類型、入院時sCr和APACHE II評分(表3）.臨床模型的交叉驗證基線性能的準確性和Kappa分別為0.844和0.448。
為了評估鑒別能力的增強，在上述模型中引入了NT-proBNP和sCysC的組合。如圖所示表5與臨床模型相比，在臨床模型中加入NT-proBNP的AUC-ROC更高(p<0.05)，而在臨床模型中加入sCyC的AUC-ROC差異無統計學意義。然而，通過無分類NRI和IDI測量，通過在臨床模型中添加NT-proBNP或sCyC，風險重分類明顯改善(p<0.05)。在臨床模型中加入NT-proBNP和sCysC檢測AKI, AUC-ROC進一步提高至0.859，高於有無sCysC的臨床模型(p<0.05) (圖3）.對於NT-proBNP和sCysC富集的臨床模型，以準確性和Kappa為特征的交叉驗證基線性能分別為0.848和0.475。此外，與有或沒有任何個體生物標誌物的臨床模型相比，該臨床模型添加的麵板顯著提高了AKI的風險重分類(p<0.05)，最大NRI(0.531)和IDI(0.038)。
在臨床模型中加入兩種生物標誌物進行AKI檢測時的ROC分析。1222例患者中，256例診斷為AKI。AKI，急性腎損傷;AUC:接收機工作特性曲線下麵積;n端前b型利鈉肽NT-proBNP;ROC，接收機工作特性;血清胱抑素C。
討論
該研究的關鍵發現是NT-proBNP和sCysC的結合對危重成人ICU入院時AKI的檢測有更大的鑒別能力，無論是否有臨床模型。該發現表明，入院時評估血清NT-proBNP和sCysC水平可能有助於危重成人AKI的早期診斷和風險分層。
AKI是各種臨床環境中最常見的並發症之一，尤其是危重患者。4 6 36 37AKI的發展與其嚴重程度一樣，與死亡率的增加密切相關。3 36然而，當sCr或尿液生成變化用於檢測AKI時，早期識別是具有挑戰性的，38而且精確的臨床預測指標還不為人所知。大量研究已經發現並證實了這些腎髒生物標誌物在早期AKI診斷中的準確性和額外的臨床益處，如胰島素樣生長因子結合蛋白、基質金屬蛋白酶-7、組織抑製劑金屬蛋白酶-2、血管緊張素原、sCysC和中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白。5 9 12 39 40然而，由於證據不足或以前無法在商業上獲得，一些新的生物標誌物沒有用於臨床實踐。因此，臨床上可獲得的生物標誌物的合理應用更加實用和經濟。
NT-proBNP是一種由心室分泌的多肽，是一種廣泛應用的血流動力學應激標誌物，其作用是促進尿鈉。17 41在中心靜脈壓(CVP)升高的患者中，升高的壓力可能傳遞到腎靜脈，導致腎充血和腎小球濾過減少。14 42 43NT-proBNP與AKI的發展相關是有意義的。血清NT-proBNP在心髒病中的臨床應用已得到廣泛證實，並發現其對心衰、冠狀動脈造影或經皮冠狀動脈介入治療患者AKI發展的預測價值。19 23 44 45一些研究已經闡明了NT-proBNP與心髒或非心髒手術後AKI發生率之間的聯係。13 46-48然而，其在普通ICU AKI檢測中的效用尚未得到充分評估，有必要驗證NT-proBNP在異質人群中的可靠性和普遍性。本研究的數據既支持NT-proBNP作為AKI的危險因素，也表明它可以增強ICU AKI的風險重新分類和區分。
單一的生物標誌物不足以表達AKI的多種病理生理機製，特別是對於危重患者，因為AKI是一種異質性綜合征。9日10對於哪些特定的標誌物應該聯合檢測AKI，目前還沒有達成共識。許多研究表明，結合不同的生物標誌物來檢測AKI可以提高預測能力。5 49 50Naruse等結合尿肝型脂肪酸結合蛋白和血清NT-proBNP可增強內科心髒重症監護患者AKI的早期預測。15與此類研究類似，我們發現血清NT-proBNP和sCysC兩種標誌物的聯合使用提高了AKI的診斷性能。
CysC是一種腎小球濾過生物標誌物，可用於預測AKI的發展和不良後果。8 9CysC在AKI預測中的應用和性能已在各種臨床環境中得到證實。5 11 51-53在st段抬高型心肌梗死的個體中，b型利鈉肽和CysC的聯合可能有助於AKI的風險分層。25在本隊列中，sCysC檢測AKI的特異性略高於NT-proBNP，但其敏感性有限。sCysC檢測AKI的能力較好，但AUC-ROC不如NT-proBNP大。ICU入院時血清NT-proBNP和sCysC的AUC-ROC最高。這些數據表明，在ICU入院時同時檢測血清NT-proBNP和sCysC可以提高AKI的早期識別。
AKI的生物標誌物表明AKI發病率涉及的各種潛在病理生理機製，可能優於單獨使用單個生物標誌物。3個6同樣重要的是，這些生物標誌物易於測量，易於獲取，相對便宜，具有較高的靈敏度和特異性。本研究中，對於AKI的檢測，NT-proBNP作為血流動力學應激生物標誌物具有較高的敏感性和特異性，而sCysC作為功能性生物標誌物具有較高的特異性。即使在調整臨床風險變量後，NT-proBNP升高仍是AKI的獨立危險因素。在臨床模型中加入NT-proBNP顯著增強了風險再分類，無分類NRI和IDI證明了這一點。此外，我們的研究結果表明，將NT-proBNP添加到sCysC中顯著提高了它們作為生物標誌物的檢測能力。在臨床模型中加入生物標誌物進一步提高了auc - roc測量的AKI診斷準確性。這些數據表明，單一的生物標誌物不足以早期診斷AKI。因此，結合不同生物標誌物的方法可能會有更大的用途。
本研究存在一些局限性。首先，這是一項單中心研究，外部有效性未經證實。其次，隻有26名CKD患者和31名HF患者入組，因此我們無法根據eGFR或心功能基線對我們的組進行分層。因此，未來的研究應該在這些亞組中進行。最後，我們沒有對所有患者進行常規超聲心動圖檢查，將NT-proBNP水平與心室擴張或其他可能促進NT-proBNP釋放的途徑聯係起來。盡管存在這些局限性，我們相信我們的發現具有臨床意義，並應促進進一步的研究來證實我們的結果。
結論
在本隊列中，在ICU入院時同時測量NT-proBNP和sCysC可以提高AKI的早期識別，而不僅僅是單獨的生物標誌物，並且這兩種生物標誌物和臨床危險因素的結合提高了危重成人AKI的鑒別能力。
數據可用性聲明
如有合理要求，可提供資料。由於目前正在進行的研究，本研究中生成和/或分析的數據集不公開，但應通訊作者的合理要求，可以獲得這些數據。
倫理語句
患者同意發表
倫理批準
這項研究涉及人類參與者。廣東省人民醫院倫理委員會批準了本研究的設計、方案、倫理問題以及數據和樣本收集(No. 5)。GDREC2015396H (R1))。參與者在參加研究前給予知情同意。
致謝
作者感謝廣東省人民醫院的所有醫生、護士、技術人員和患者對研究的奉獻。
參考文獻
腳注
JD、LH、YL、LH為聯合第一作者。
JD, LH, YL和LH貢獻相同。
貢獻者JD, LLH, YFL和LHH對研究的設計，數據的分析和解釋做出了同樣的貢獻。CBC和JD對研究的構思和設計以及數據的解釋做出了貢獻，並對手稿進行了嚴格的修改。JD, LLH, YFL, LHH, JX, HF和YL進行了研究並收集了數據。所有作者都為數據的獲取和分析做出了貢獻，起草了手稿，並同意對確保工作的完整性和準確性負全部責任。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。CBC作為擔保人，對研究工作和研究行為承擔全部責任，有權查閱數據，並有權決定是否發表。
資金國家自然科學基金項目(82172162)、高峰項目重大專項、廣東省醫學科學院廣東省人民醫院高水平醫院建設項目(DFJH2020028)、茂名市人才工作領導小組辦公室(茂人才班(2020)24)資助。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人及公眾參與患者和/或公眾沒有參與本研究的設計、實施、報告或傳播計劃。
出處和同行評審不是委托;外部同行評審。