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文摘
客觀的吸入的療效評估ciclesonide減少氧氣治療的持續時間(時間臨床改善的指標)成年人與COVID-19住院。
設計多中心、隨機、對照、開放性試驗。
設置9所醫院(3學術第六醫院和非學術醫院)在瑞典2020年6月1日至2021年5月17日。
參與者成人住院COVID-19和接受氧氣治療。
幹預每天吸入ciclesonide 320µg兩次,14天與標準治療。
主要結果測量主要結果是氧氣治療,期間時間臨床改善的指標。關鍵二次結果是侵入性的複合機械通氣/死亡。
結果來自98個參與者的數據分析(48接收ciclesonide和50接受標準治療;年齡中位數(差),59.5(49 - 67)年;67(68%)人)。中值(差)氧氣治療的持續時間為5.5(3 - 9)天ciclesonide組和4(2 - 7日)天標準治療組(HR終止的氧氣療法0.73 (95% CI 0.47 - 1.11),上麵的95%可信區間是兼容氧氣治療持續時間相對減少10%,對應於一個< 1天的答案絕對減少的計算)。每組三個參與者死亡/接受侵入性機械通氣(HR 0.90 (95% CI 0.15 - 5.32))。這次審判是早期由於緩慢停止招生。
結論在患者住院COVID-19接收氧氣療法,這個試驗排除,以0.95的信心,ciclesonide對應的治療效果持續時間減少1天以上的氧氣治療。Ciclesonide不太可能改善這種結果有意義。
試驗注冊號碼NCT04381364。
- COVID-19
- 臨床試驗
- 呼吸道感染
數據可用性聲明
合理的請求數據。
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
這是一個多中心、隨機、對照、開放性試驗比較與吸入激素治療ciclesonide 320µg一天敷兩次,每次14天與標準治療。
衛生保健提供者和參與者並沒有盲目的治療任務。
這次審判是提前終止由於緩慢的招聘。
介紹
COVID-19可以開發急性呼吸衰竭患者,可能需要侵入性機械通氣,與高死亡率相關。窮人不受監管的肺部炎症,氧化和肺浸潤描述嚴重COVID-19視為一種急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。1 2
COVID-19流行前,研究表明,吸入糖皮質激素可能降低ARDS的風險。在一個隨機對照試驗,包括61例ARDS的危險,沒有一個病人分配到aerosolised布地奈德/ formoterol與7分配給安慰劑發達ARDS,3和6(20%)和16(53%)的患者,分別接受機械通氣。在另一項試驗包括60急性肺損傷或ARDS患者,nebulised布地奈德改善氧化和峰值和高原氣道壓力,並降低炎症標記物。4此外,潛在的保護和預防ARDS吸入型皮質類固醇激素的影響是由肺損傷的動物模型,5 - 8和體外研究中,9和推測,當地政府的藥物在肺部可能用更少的係統性副作用,療效最大化與係統性的類固醇。3
因此,可以假設,吸入糖皮質激素可能對嚴重COVID-19患者是有益的。支持的假設進一步報道,吸入型皮質類固醇激素減少上皮基因表達與SARS-CoV-2進入宿主細胞。10 11吸入型皮質類固醇激素,ciclesonide已被確定為一個特別有前途的治療方法,因為它可以抑製SARS-CoV-2體外複製。12日13
雖然以前的隨機對照試驗評估吸入布地奈德的影響14日15或ciclesonide16日17在患者non-hospitalised COVID-19,沒有研究已經完成在住院患者更嚴重的COVID-19。
這個開放隨機對照試驗研究了吸入ciclesonide的影響,與標準治療相比,在成人患者住院COVID-19和需要氧氣治療。
方法
研究設計
停止COVID-19(吸入cliclesonide COVID-19)治療麵臨的審判是一個多中心、非盲隨機對照試驗評估療效和安全性的吸入ciclesonide治療患者住院COVID-19接收氧氣治療。審判是由九醫院(三個學術醫院和六個非學術醫院)在瑞典2020年6月1日至2021年5月17日。
協議變更和基本原理
試驗設計在COVID-19大流行的開始。試驗開始後,治療,患者和住院率,COVID-19迅速改變。因此,我們協議(詳細描述變化在線補充附錄)和審判是提前停止。
簡單地說,我們研究中心的數量增加,刪除了年齡上限(≤85年)病人包容、入選標準從自住院48小時≤≤48小時內從起始的氧氣療法,並允許對病人要包括的基礎上積極為SARS-CoV-2抗原測試。所有更改數據監測委員會批準,倫理審查機關和瑞典醫療產品代理,從2020年12月實現。
2021年6月,99名患者被納入研究中,瑞典成人人口的很大比例,增加收到COVID-19疫苗接種和住院治療上COVID-19已經大幅下降。我們確定它不太可能,將會達到樣本量,問的數據監測委員會召開會議。數據監測委員會的建議後,徒勞的研究終止滿足定向招生。
參與者
基於患者的觀察COVID-19治療研究中心,我們預計,85%的標準治療組在30天內將生存和終止氧療法(平均8天)。我們認為是25%(2天)的持續時間減少氧療法是臨床上有意義的效果。我們估計,這種效果可以發現α為0.05,和80%力量如果446名參與者在每組(223)登記。
參與者的包容,如果他們(1)年齡≥18年,(2)有一個PCR證實SARS-CoV-2感染或積極SARS-CoV-2抗原測試從上呼吸道,(3)在任何研究的醫院住院,(4)接受氧氣療法,開始前48小時內包容。關鍵排除標準持續吸入或口服糖皮質激素治療(以前的使用被接受),氧氣治療> 8 L / min或> 50%氧鼻高速流套管,和正在進行的或預期的重症監護或姑息治療(在線補充附錄)。
隨機
病人被隨機1:1的8塊,按性別分層和醫院接收ciclesonide或標準治療。隨機序列是由統計學家沒有參與審判。治療分配提供了通過一個基於web的接口。參與者和醫生治療他們選取治療任務。
幹預
治療320µg吸入ciclesonide(80µg /驅動,總共四個驅動,或160µg /驅動,總共兩個驅動)一天兩次(每日總劑量640µg) 14天。Ciclesonide管理使用墊片(空間,北歐Infucare,斯德哥爾摩,瑞典)。參與者隨機ciclesonide收到書麵指示,包括圖片、和實際說明如何使用吸入器和間隔;第一劑量下被監督。Ciclesonide當時規定的參與者的電子醫療記錄和每個劑量在住院期間被記錄。參與者出院前第14天被告知繼續治療在家裏總治療時間14天。參與者隨機標準治療沒有收到任何相關的幹預研究。醫生治療參與者沒有任何限製有關治療方法在研究期間。參與者通過電話聯係後,天就可以出院30後續麵試。
結果
氧氣療法的主要結果是持續時間(天)時間終止氧療法從隨機到30天。氧氣療法被定義為當日終止之後,病人沒有收到氧氣治療期間至少48小時,而活著。這一結果與臨床改善患者氧療法根據世界衛生組織的臨床進展。18
關鍵的二次侵入性機械通氣和死亡的結果是一個複合隨機後30天。其他次要結果每個組件的關鍵二級結果,進入重症監護室,出院時日常生活和呼吸困難在30至35天後隨機修改評價的醫學研究理事會(湄公河委員會)呼吸困難。規模範圍從0到4更高的分數表明更嚴重的呼吸困難。19日20
嚴重不良事件的數據21收集電子醫療記錄的審查。較輕的不良事件信息與ciclesonide使用(幹燥的嘴、惡心和口腔念珠菌病)是使用一個紙質的報告形式報告填寫的治療醫生。較輕的出院後發生不良事件信息收集在後續麵試。
數據收集
患者在基線特征(comedications並發症,臨床參數)和從電子醫療記錄獲得的研究結果。調查人員聯係參與者隨機後30天之後問他們關於較輕的不良事件和呼吸困難在日常生活(研究結果)隨機後30到35天。
統計分析
根據預先確定的分析計劃協議的研究中,分析了一個偵探沒有參與報名參與者和被蒙蔽的治療任務。意向性治療人口使用。在氧氣治療的持續時間的分析,參與者隨後從隨機終止氧氣治療,死亡或隨機後30天。生成的kaplan - meier累積發病率曲線來說明終止的累積發病率的氧療法ciclesonide和標準治療組。Cox比例風險回歸模型,調整研究醫院(在線補充附錄表1)、年齡(連續變量)和性別和95%可信區間估計小時用於比較的結果。比例和95%可信區間的絕對風險差異提出了二進製的結果。按方案分析的主要結果,參與者分配給ciclesonide被審查時停止治療。湄公河委員會的得分中值為利用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗進行比較。邏輯回歸模型調整的研究醫院,年齡和性別是用來比較的可能性報告0分的湄公河委員會(呼吸困難隻有劇烈運動)。
在分析這不是預先確定,我們另外調整基線變量的主要結果分析,包括天症狀出現以來,C反應蛋白和白色細胞計數(如連續變量),糖尿病,高血壓和hyperlipidaemia。
95% CIs的比率不包括1和95% CIs絕對風險差異不包括0被認為具有統計學意義。二次分析結果被認為是存活率存在,沒有調整多個測試。分析使用占據V.16.1 (StataCorp)。
病人和公眾參與
沒有患者參與設置研究的問題,也不是在設計、研究的行為,或解釋。
結果
48歲的的99名參與者進行了隨機被分配接受cliclesonide, 51標準治療(圖1)。一位與會者的標準治療方案組撤回同意,被排除在分析之外。九十八例(48 ciclesonide組和標準治療組50)是包括在最終的分析中。所有參與者分配給ciclesonide收到了至少一次治療。所有的受試者失訪。參與者的平均年齡是59.5 (IQR 49 - 67)年,68%是男性,症狀持續時間的中位數是9位差8天。沒有相關的差異在人口學特征,實驗室測試結果或並發症報名(表1)。
研究參與者的流程圖。
主要和次要結果分析的結果提出了表2。kaplan meier估計氧氣治療持續時間的中位數是5.5(差3 - 9)天ciclesonide組和標準治療組4(2 - 7日)天(圖2)。氧氣療法的人力資源終止在隨機後30天內,用來比較ciclesonide與標準治療,表明ciclesonide治療無統計學顯著與氧氣治療的持續時間(0.73 (95% CI 0.47 - 1.11))。
時間終止氧療法在隨機後30天。
我們旨在評估的研究問題是否吸入ciclesonide,與標準治療相比,可以減少臨床改善的時間(氧療法期間所顯示的那樣)。而非標準統計結果的解釋是一個反複出現的醫學文獻和知名的主題辯論,一般不推薦使用二進製解釋基於任意切斷的統計學意義。22日至25日這是特別重要的在這個實驗中是提前終止,從而評估其主要動力不足的結果。然而,有人建議,在非標準試驗與統計調查結果,95%的CIs應該用於規則或排除幹預的潛在效應大小。因此在本研究中,我們評估的最大好處ciclesonide兼容CI。這樣的好處是由人力資源的上限時間終止氧氣療法(更高的人力資源表示短時間的氧療法ciclesonide集團),也就是1.11。我們把這個人力資源的逆(1/1.11 = 0.90)計算相對減少氧氣治療期間,人力資源是兼容(例如,1 - 0.90 = 10%相對減少)。然後乘以10%的絕對時間相對減少氧氣治療的標準治療方案組計算相應的氧氣治療期間的絕對差(10% * 4天= 0.4天,< 1天)。鑒於2天的預先確定最低限度臨床上重要的區別(這是用於研究的動力計算),我們認為這最好的區別是臨床上無關緊要。
按方案分析,人力資源的終止氧療法在30天之後隨機為0.79 (95% CI 0.51 - 1.23)。另外調整分析(在線補充附錄表2),氧氣療法的人力資源終止為0.68 (95% CI 0.43 - 1.09) (表2)。
總共三個參與者(6%)分配給ciclesonide和三個(6%)參與者分配標準治療經驗豐富的機械的關鍵二級結果入侵通風或死亡(絕對差0% (95% CI−10%至9%;人力資源0.90 (95% CI 0.15 - 5.32))。湄公河委員會中位數呼吸困難得分在30至35天後隨機是3(差2 - 4)兩組差異(p值0.97)(表2)。
在治療組之間沒有明顯差異,參與者收到隨機後(表3);26(54%)的參與者分配給ciclesonide 22(44%)的標準治療組的參與者隨機後全身糖皮質激素治療。
一些嚴重不良臨床事件發生在這項研究。最常報告的不良事件是口幹(7 ciclesonide組的參與者(15%)和11(22%)參與者的標準治療方案組)。兩個參與者分配給ciclesonide和0在安慰劑組報告說,他們經曆了口腔念珠菌病(表3)。
一些預先確定的分析並沒有執行由於小樣本大小或低的事件數量。其中包括統計測試的差異比例和非鍵二次結果比較分析,包括死亡、侵入性機械通氣和進入重症監護室;出院的二次分析結果;子群分析,主要結果分析後排除參與者接受侵入性機械通氣或死亡。
討論
在一隨機非盲、對照試驗,包括98例住院與COVID-19進行氧氣治療,吸入治療ciclesonide並未導致的持續時間顯著減少氧氣療法,作為一種衡量時間的臨床改善。0.95試驗排除,信心,治療ciclesonide對應的影響持續時間減少1天以上的氧氣治療。
雖然以前的隨機對照試驗評估吸入型皮質類固醇激素的影響,包括布地奈德14日15ciclesonide,16日17在患者non-hospitalised COVID-19,這是第一次試驗,包括住院患者疾病的更嚴重的形式。與我們的假設相反,氧療法是名義上的平均持續時間長的患者中分配給ciclesonide與標準治療(5.5 vs 4天;人力資源終止的氧氣治療0.73 (95% CI 0.47 - 1.11))。因此,95%可信區間表明,24即使在最好的情況下,ciclesonide可能減少氧氣治療的持續時間隻有10% (1-1/1.11;不到1天在我們的研究),它可能在最壞的情況下導致增加兩倍。因此,這項實驗的結果表明,ciclesonide不太可能提供一個臨床有意義的有益影響氧氣治療患者住院期間COVID-19接收氧氣治療。
迄今為止,兩個隨機對照試驗的患者non-hospitalised ciclesonide COVID-19已經提出。在包含的研究中,16提前終止由於招聘緩慢,215年non-hospitalised患者平均3天症狀持續時間的隨機組合治療鼻內和吸入ciclesonide或安慰劑。觀察組之間沒有統計上的顯著差異主要終點,呼吸道症狀的解決在隨機後第七天,由40%的患者達到治療組與安慰劑組的35%(調整風險的差異5.5% (95% CI−7.8%至18.8%)。166個(6%)病人分配到ciclesonide和3(3%),安慰劑組住院14天內;沒有死亡。ciclesonide的另一個臨床試驗,其中包括400名患者non-hospitalised COVID-19,17隨機ciclesonid與安慰劑沒有導致減少了所有的時間來減輕COVID-19相關症狀。然而,在二次結果分析,病人分配到ciclesonide減少急診或住院原因相關COVID-19(或者0.18,95%可信區間,0.04 - 0.85)。
此外,兩個隨機臨床試驗的患者吸入激素布地奈德在non-hospitalised COVID-19已經提出。斯多葛派的審判是一個開放性試驗比較吸入布地奈德和標準治療146年COVID-19患者有輕度症狀。14與標準治療相比,布地奈德治療導致顯著減少COVID-19-related急診室評估和住院(不同比例0.123 (95% CI 0.043 - 0.218))。14此外,布地奈德治療與臨床恢複1天時間短。審判原則是另一個開放性試驗,包括4700名初級護理病人高危發展嚴重COVID-19(1073隨機布地奈德治療;1988標準的護理;1639其他治療)。15與標準治療相比,隨機布地奈德導致短時間自我恢複(差異2.94天(貝葉斯95%可信區間1.19到5.12)和降低住院或死亡的可能性,盡管後者的結果結果不符合優勢閾值。
綜上所述,以往的研究表明,吸入糖皮質激素可能有助於防止惡化COVID-19 non-hospitalised患者有輕度症狀。可能與ciclesonide治療觀察相關的低效益的可能性在我們的研究反映了更嚴重的肺部炎症在我們的研究人群,與氧氣的需要住院治療和一個症狀9天時間中位數:疾病進展的在這樣的階段,它可以推測肺糖皮質激素可能並不足以帶來效益和管理係統性治療是必要的。因此,在經濟複蘇與COVID-19試驗的患者住院,26地塞米鬆治療降低死亡的風險和出院的時候,這些好處主要是觀察患者接受氧氣療法或侵入性機械通氣在基線。
類似於其他臨床試驗包括COVID-19患者,15日26日27日我們使用了一個務實、開放的設計。有了這個設計,我們旨在評估ciclesonide添加到標準治療的效果,而不是檢查ciclesonide與安慰劑的效果。我們的研究旨在回答的研究問題”有什麼影響使用ciclesonide作為標準治療之外單獨與標準治療相比嗎?雖然這是一個研究問題相關的臨床決策,開放的設計和兩個病人之間的可能的預期效果28和醫生可能影響結果在我們的研究中,包括何時終止氧氣治療。我們研究的另一個限製是,我們無法招募目標數量的病人由於大量減少患者住院COVID-19在2021年在瑞典。重要的是,這項研究並不能提供多少信息的關鍵二級死亡或侵入性機械幹預的結果。與COVID-19住院的病人是需要進一步的研究來確定這些結果ciclesonide治療的潛在影響。此外,這是一個可能影響ciclesonide不同與其他吸入糖皮質激素(如布地奈德)。病人被要求使用ciclesonide沒有間隔從醫院出院後;這可能影響藥物輸送。最後,恢複試驗結果公布後5周開始我們的研究和大約一半的病人ciclesonide組和對照組收到隨機後全身皮質類固醇。需要進一步的研究來評估的有效性和安全性比較ciclesonide與係統性皮質類固醇。
結論
在這個開放的隨機對照試驗在患者住院COVID-19和接收氧氣療法,研究結果表明,治療ciclesonide與標準治療不太可能導致臨床有意義的減少氧氣治療的持續時間。
數據可用性聲明
合理的請求數據。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
這項研究涉及到人類參與者和批準。這項研究是瑞典倫理審查批準機關(倫理委員會2020 - 02183)和瑞典醫療產品代理在clinicaltrials.gov (Eudra-CT號2020-001928-34)和注冊。參與者給知情同意參與這項研究之前的部分。
確認
我們要感謝以下不符合作者個人,但導致了研究:奧斯卡博士Bakhouch醫院(Skaraborg), Eva-Marie鮑曼和安德斯Lundqbeplay体育官网官方登录vist博士(Alvsborg南方醫院)。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
腳注
DB, PT和PU同樣起到了推波助瀾的作用。
OB和DPA同樣起到了推波助瀾的作用。
貢獻者DB, PU、PT、OB和DPA構思和負責的方法研究。OB和DPA負責這項研究的行為。DB、PU、OB和DPA負責融資。PT驗證數據。聚氨酯進行了主要分析。DPA、PU和PT寫初稿的手稿。所有作者寫道,審查和編輯的手稿。OB和DPA監督這項研究。DB,德通社、PU、PT和OB負責管理這個項目。DPA和OB是擔保人。 DB, PT, AK, EW, SA, SW, OE, AN, AE, JG, JE-K, SB, CU, ML, BJ, JLj, JLi, JH, OB and DPA enrolled participants in the study. The corresponding author attests that all listed authors meet authorship criteria and that no others meeting the criteria have been omitted.
資金這項研究由瑞典心髒和肺髒基金會(編號20200421),阿克塞爾和瑪格麗特Ax:兒子約翰遜基金會(N / A), cim (N / A),和戰略研究項目在卡羅林斯卡醫學院(編號為961507),斯德哥爾摩郡議會(數量:954970,963296,962029),和Vastmanland郡議會(批準nr ltv - 938409)。聚氨酯是由戰略支持的研究項目在卡羅林斯卡醫學院流行病學(N / A),和一個教師職業地位資助卡羅林斯卡醫學院(N / A)。資助者沒有參與研究設計,行為,收集、管理、分析、解釋數據,編寫或審核提交手稿出版手稿或決定。研究藥物捐贈的COVIS製藥COVIS製藥公司卻不參與任何其他研究的一部分。
相互競爭的利益這項研究獲得了非金融支持COVIS製藥(研究藥品捐贈)。作者沒有利益衝突的披露。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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