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文摘
介紹管理大量的液體在膿毒性休克預後不良。最近的數據表明,non-resuscitation液體水分的主要來源在重症監護病房(ICU)患者患有感染性休克。本試驗的目的是測試假設流體的協議針對該來源可以減少液體管理與常規治療相比。
和分析方法設計將是一個多中心、隨機、可行性試驗。成人患者收住icu膿毒性休克將在12小時內隨機進入接收non-resuscitation液體根據限製性協議或接受常規治療。衛生保健提供者參與照顧參與者不會被蒙蔽。參與者,結果評估員在6個月隨訪,統計學家會失明。主要的結果將在3天升的液體管理的隨機。二次結果將與結果的比例隨機參與者數據全因死亡率;天活著,自由包容的機械通風在90天內;任何急性腎損傷和缺血事件在ICU(腦、心髒、腸道或肢體缺血);幸存下來的比例隨機患者歐洲生活質量評估的五維5級問卷和蒙特利爾認知評估;所有符合條件的患者的比例隨機和比例的參與者經曆至少一個違反協議。
道德和傳播道德在瑞典獲得批準。主要和次要的結果將提交的結果發表在同行評審的期刊上發表。
試驗注冊號碼NCT05249088。
- 成人密集和急救護理
- 傳染病
這是一個開放的分布式條依照創作共用署名非商業性(4.0 CC通過數控)許可證,允許別人分發,混音,適應,建立這個工作非商業化,和許可他們的衍生產品在不同的協議,提供了最初的工作是正確地引用,給出合適的信用,任何更改表示,非商業使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。
來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
減輕可行性試驗是一項多中心隨機試驗旨在評估的有效性降低protocolised non-resuscitation輸液和常規治療。
試驗是檢測2 L減少體積的液體管理的前3天內隨機。
因為複雜的幹預,衛生保健提供者不會失明但參與者,結果評估和統計學家會失明。
嚴格的幹預將確保protocolisation標準化治療幹預組。
一個潛在的限製是常規治療可能不同於網站的網站。
介紹
感染性休克是特別嚴重的敗血症的子群循環和代謝異常和90天的死亡率的40% - -50%。1 - 5液體管理是一個重要的組成部分,從感染性休克病人的護理。液體管理是出於不同的原因。複蘇液體進行靜脈注射,以確保足夠的組織灌注和氧合而non-resuscitation液體進行靜脈注射和傷作為藥物和營養的車輛,糾正電解質紊亂,取代病理生理損失,確保足夠的水化(維護液體)。各種不同的液體可以作為non-resuscitation體液,包括晶體、解決方案和腸內葡萄糖水。超過50%的患者感染性休克期間總共收到4 L以上的第一天在重症監護室(ICU)6non-randomised研究表明,流體在大量可能有害的副作用。7 - 10這些觀察,激發了試驗調查如果限製性液體管理改善膿毒性休克患者的結果。
之前的試驗
在最近的係統回顧和薈萃分析,9個試驗與常規的護理比較限製性液體管理的方法在成人患者膿毒症或膿毒性休克被確定。118這些試驗評估的目的減少政府幹預隻複蘇液體和一個審判與客觀評估幹預措施減少複蘇液體和non-resuscitation液體。12一個薈萃分析的四個試驗,顯著分離液卷了,證明死亡率沒有區別,但點估計傾向於限製方法(風險比:0.81(95%可信區間:0.60 - 1.10,我2= 0%))。此外,試驗序列分析表明,沒有足夠的信息來確認或拒絕的相對風險降低15%,所有的鑒定試驗有一個高風險的偏見和確定性的證據很低。11
我們已經確定了三個試驗完成後由Meyhoff薈萃分析等為液體,比較嚴格的方法治療感染性休克的常規治療。11 13 - 15第一次試驗評估協議使用流體響應性指導政府124年複蘇液體的膿毒性休克患者。分離的液體量實現了但是沒有發現對死亡率的影響。13第二個是最近出版的經典實驗,評估的影響限製政府1554年複蘇液體的膿毒性休克患者。幹預導致減少約2 L的液體管理,沒有發現影響死亡率。14第三是新發布的四葉草審判,限製性液體的策略在1563年評估sepsis-induced低血壓患者。結果類似於經典流體減少幹預組為2.1 L和不影響死亡率。15
試驗原理
在膿毒性休克,類似的複蘇和non-resuscitation液體管理第一天在ICU而non-resuscitation液體主導。1 16建模基於non-resuscitation輸液的最近的一項調查表明,non-resuscitation液體的體積可能會減少大約3 L在入學第一天膿毒性休克患者。16這種減少可能影響病人的重要成果。9此外,這減少液體體積的大小至少1 L比最有效的協議針對限製液體複蘇。14日15還沒有試驗評估protocolised限製性管理non-resuscitation液體在膿毒性休克患者。益處和害處之間的平衡,減少複蘇液體可能不同於減少non-resuscitation液體時的平衡。一個隨機臨床試驗評估的影響protocolised限製性管理non-resuscitation液體膿毒性休克患者因此重要的不管結果試驗比較嚴格和限製較少的管理方法單獨複蘇液體或液體複蘇和non-resuscitation液體。
客觀的
這個試驗的目的是評估的可行性和療效減少協議定意比較protocolised non-resuscitation輸液在膿毒性休克患者常規治療。
和分析方法
研究背景
這將是一個研究者發起的,非商業,多中心,與這些相應平行的組織,隨機對照試驗,包括病人在icu在瑞典大學醫院和非大學醫院。保健等於在參與網站的水平。一個完整的研究方案和研究網站,請參閱在線補充文件1和2,以及clinicaltrials.gov。
資格
患者將有資格獲得包容如果他們履行所有的入選標準和排除標準。
入選標準
成人(≥18歲)。
膿毒性休克根據Sepsis-3標準在加護病房。17
持續的血管加壓的治療。
包含在12小時內入住ICU。
排除標準
確診或疑似懷孕。
參與者接納ICU在同一住院將分配給相同的幹預手臂無論診斷。參與者接納ICU出院後不會re-inclusion資格。
幹預
Non-resuscitation液體將被定義為液體除了膠體,血液製品和透明的管理糾正病人的血流動力學障礙如前所述圖表。類型的維護體液將根據當地常規在每個中心的目的在兩組中使用類似的液體。參與者需要手術,所有液體將管理自由裁量權的麻醉師。
幹預組
維護體液將停止在參與者積極在累積液體平衡和判斷不脫水的治療醫生。
靜脈注射液體和腸內的水將根據需要糾正電解質紊亂。
腸內營養能量密度將會有一個至少2千卡/毫升,將根據當地管理實踐。
葡萄糖可以使用的最大劑量1克/公斤/天,使用濃度為20%或更高版本開始72小時後加入營養如果喂養是不可容忍的。葡萄糖在這個(或降低)劑量可能開始與胰島素依賴型糖尿病早期參與者如果喂養不允許,如果本地協議規定。
腸外營養會根據當地管理協議。
靜脈注射藥物將集中根據方案特殊協議(在線補充附錄B)。
參與者是中性或負麵累積流體平衡將得到液體的劑量,確保液體覆蓋的總劑量每日需要的水(1毫升/公斤/小時)和持續的損失。
常規治療組
參與者將收到non-resuscitation液體根據當地例程。
維護體液(晶體和/或葡萄糖溶液和/或腸內的水)將獲得一劑1毫升/公斤/小時,除非當地協議狀態。
葡萄糖最大濃度的10%將用於維護/營養除非本地協議狀態。
藥物將集中根據當地協議。
腸內營養會根據當地管理例程。
現場調查人員將建立什麼是常規治療的單位在審判開始之前。
在兩組中,複蘇液體將管理根據拯救敗血症患者運動指南在複蘇的搶救和優化階段,據當地協議在穩定和降級階段。18 19類型的複蘇液體將根據當地常規在每個中心的目的在兩組中使用類似的液體。Sepsis-specific治療除了液體,如抗生素和升壓,將管理根據拯救敗血症患者運動指南兩組。所有其他的參與者將根據當地的例程。
結果
可行性的結果
主要結果的可行性
升的液體注射3天內隨機的(0 - 3天)。
二次可行性結果
比例為全因死亡率的參與者與臨床結果數據,天活著,無機械通風,急性腎損傷和缺血事件在ICU(腦、心髒、腸道或肢體缺血)包含在90天內。
幸存的參與者的比例由歐洲生活質量評估五維5級問卷(EQ-5D-5L)和蒙特利爾認知評估(MoCA)在6個月後夾雜物。
符合條件的患者的比例隨機,答應了。
比例的參與者經曆至少一個違反協議。
探索性臨床結果
我們將探索我們計劃的臨床結果評估在未來更大的隨機試驗。
主要探索臨床結果
危害
膿毒性休克患者在ICU經曆一係列並發症,其中隻有少數可能相關的幹預。除了病人的並發症,我們將評估主要探索性臨床結果,以下並發症將報道:
低血糖(≤3.9更易/ L)。
電解質和代謝紊亂(血鈉過多> 159更易/ L, hyperchloremic酸中毒(pH值< 7.15和等離子Cl−> 115),代謝性堿中毒(pH > 7.59和標準堿剩餘> 9))。
疑似意想不到的嚴重不良並發症(SUSAC副反應不合理解釋比其他因素的幹預可能會導致死亡或危及生命,延長住院或可能導致重大殘疾/能力)。
所有並發症觀察由研究者或其他衛生保健提供者將被記錄在電子病例報告形式(eCRF)。SUSAC的情況下將描述和幹預之間的因果關係和並發症將評估網站調查員。現場調查員必須遵循每個參與者SUSAC直到解決的症狀。SUSACs將網站調查報告的首席研究員沒有不當延誤。SUSAC的報道將由一個合格的醫生進行安全評估的審判管理集團(醫療監控)。
參與者的時間表
每個參與ICU臨床調查人員將負責篩選的承認患者感染性休克的診斷篩查窗口內入住ICU的12個小時。參與者將收到non-resuscitation液體根據他們的幹預在2小時內隨機分配。幹預期間將繼續入住ICU的最多90天。在6個月,一個失明的結果評估員將邀請幸存的參與者麵對麵的後續訪問,與親人或好友(如果可能的話圖1)。
試驗時間。垂直的箭頭表示特定時間點的事件或評估,而水平箭頭描述一個特定的時期內。並發症:大腦、心髒、腸道或肢體缺血或任何急性腎損傷。ICU重症監護室。
篩查和招聘程序
我們將涉及關鍵醫務人員在不同的部門和保持信息會議,以確保他們是審判的通知。潛在參與者將被臨床醫生照顧病人,並將接近按照納入和排除標準。
分配的幹預措施
病人將隨機1:1 protocolised限製性管理non-resuscitation液體或常規治療為篩選和隨機使用一個基於互聯網的資格模塊,將集成在eCRF(螺旋軟件,惠靈頓,新西蘭)。這將允許足夠的生成和分配序列的隱藏,直到幹預分配。隨機將分層試驗站點交換塊不同的塊大小未知的審判人員。
基礎墊層
臨床團隊照顧參與者不會失明由於幹預的性質。研究參與者,他們的親戚,在6個月隨訪和審判結果評估統計學家將盲治療分配。評估結果將不會參與病人護理。在發生SUSAC,容許審判管理組顯示參與者的分配處理。
數據收集
臨床、實驗室和背景數據將被收集在招生,在第一次ICU停留5天,ICU-discharge和6個月隨訪。數據將從醫院記錄,參與者,親戚和/或親密的朋友,將進入一個基於web的eCRF網站人員將被訓練在研究起始數據條目。現場調查員必須簽署所有eCRFs試驗前完成驗證記錄數據是否正確和完整。數據無法獲得登記的失蹤和措施獲得數據不會延遲幹預或伴隨的治療。基於網絡的數據形式將數據庫遷移到一個審判。數據收集的詳細描述,請參閱在線補充附錄。
一個受過專門訓練的結果評估員將執行結構化訪談和管理EQ-5D-5L MoCA戈斯評估。在這種情況下,參與者的神經係統完成測試,結果太窮的親人或好友將被要求代表彙率EQ-5D-5L的參與者的健康相關的生活質量和提供信息戈斯得分。促進參與者保留,我們將使用替代方法包括訪問執行後續的參與者的住所或通過電話或一個視聽網絡會議。如果需要,我們將使用一個授權翻譯。後續將不斷監測和,如果有必要,策略來改善後續利率將被雇傭。
數據管理
直接將收集到eCRF變量。網站調查人員負責將培訓研究人員如何正確輸入變量。提升數據質量,eCRFs幾個內置的機製來防止數據輸入錯誤,例如檢查數據值範圍。堅持幹預協議將被計算在eCRF監控檢查液體平衡和記錄液體。
樣本大小和可行性閾值
數據從我們的先前的研究表明,流體的總量可能減少平均為3.12 (IQR: 1.50 - -4.95) L後的頭3天入住ICU的限製性管理non-resuscitation液體在瑞典ICU在線補充附錄D為進一步的細節造型)。16我們相信,平均減少液體的總量的前3天入住ICU上麵2 L可能影響結果。檢測的差異2 L SD為2.8 L,α為0.05,90%的力量我們需要42個參與者在每個手臂。占數據不是正態分布,我們的目標是包括15%的參與者比使用傳統的經驗方法計算樣本大小。26因此,我們的目標是包括49個參與者在每個手臂導致總樣本量98名參與者。我們將鼓勵所有參與中心隨機選擇至少10個參與者。
可行性閾值的二次可行性結果如下:
參與者的比例與全因死亡率的數據,結果天活著沒有機械通風,急性腎損傷和缺血事件的ICU在90天內包容,應該超過95%對應CI 89% - -98%的比例(1示例測試)。
幸存的參與者的比例被EQ-5D-5L評估,美國華人博物館應該超過85%的幸存者基於預測的全因死亡率為45%1 - 5對應於CI的73% - -92%。
符合條件的患者的比例隨機和同意應該超過75%對應CI的67% - -81%。
參與者的比例至少經曆一個相應的協議違反應小於10% CI的6% - -18%。
每個可行性結果將追究可能優化未來的實際試驗,特別是如果沒有達到可行性閾值,在這個試驗。
這個試驗將有11% - -29%的力量來檢測相關治療對原發性探索性臨床結果的影響。分析結果包括效應估計將小心解釋和假設生成。
統計方法
分析將根據一個意圖進行治療原則。所有的分析都將參與調整的網站。主要的可行性將會使用範Elteren測試分析結果。中位數差異和相應的獨聯體將使用Hodges-Lehman估計方法。二級可行性結果都是比例和將使用1示例比例計算的百分比與CIs測試沒有連續性校正。
探索中小學臨床結果將取決於類型的數據分析。探索性臨床結果,我們將分析計算結果使用範Elteren測試與調整網站;連續使用混合效應線性回歸結果與現場隨機攔截和二分結果使用混合效果邏輯回歸和網站作為一個隨機攔截。估計風險比率將使用“nlcom”占據命令和/或通過G-computation r .基本假設將評估根據Nørskov推薦等。27因為的探索性試驗,我們將不會調整為多個比較p值。在進行任何分析之前,我們將發布一個詳細的統計分析計劃在公共領域(例如,Zenodo.org)。
缺失的數據
所有隨機參與者將被包含在所有的主要分析結果。在二級分析,−1的值將為所有參與者估算去世在分析健康相關的生活質量(EQ-5D-5L)和神經認知功能(MoCA)。我們將處理其他缺失的數據根據雅各布森的建議等。28
知情同意程序
因為認知症狀特點膿毒性休克的症狀,它將在大多數情況下是不可能獲得知情同意的表示。17審判將因此用延期同意的過程。當地研究小組的成員將接近法定代表人或個人顧問(相對或親密的朋友)就幾乎可以通知試驗,尋求他們的意見對病人參與試驗。幸存的參與者將提供書麵和口頭信息的知情決定參與審判並要求書麵同意盡快做出明智的決定。必須簽署的同意書參與者根據瑞典法律。
參與者是免費的他/她同意退出試驗。參與者的撤軍將要求撤軍之前獲得許可使用數據和獲取數據的主要結果。如果獲得許可,參與者將被包括在最終的分析。如果病人下降,從病人的所有數據將被摧毀。
病人和公眾參與
患者膿毒症患者組織(Sepsisforeningen)在瑞典成立於2021年3月。“Sepsisforeningen”回顧了協議和支持試驗目標。代表“Sepsisforeningen”將谘詢如果/當方麵的審判的行為都被視為重要的從病人的角度進行了討論。這些方麵包括任何改變與倫理問題的協議。
討論
這個試驗的優點包括generalisability嵌入到多中心設計、大學和非大學醫院將招募的病人。同時,使用幾個排除標準將擴大的患者數量符合包容和增加外部有效性。另一個優點是,幹預是基於管理最為嚴格的實踐non-resuscitation流體在任何單位在使用包含在我們之前的觀察研究,和最集中的稀釋在文獻中描述的常用藥物。16我們相信,這既支持安全性和幹預的臨床意義。最後,我們的方法詳細定義隨機開始前這限製了數據驅動的偏見的風險。
審判也有局限性。Non-resuscitation液體電解質和葡萄糖的主要來源管理在病危,我們不相信這些溶質protocolise是可行的。29 30因此,治療組之間的差異在管理這些溶質可能作為混雜因素和限製可以得出的結論對流體體積和結果之間的因果關係。為了解決這個可能的限製,我們將仔細收集溶質的數據管理以及相關並發症的發生溶質的差異管理。
事實上,重症監護病房之間有變化在實踐中關於non-resuscitation液體管理意味著可能減少流體政府網站之間可能會有所不同。9日16此外,一些單位沒有寫指南管理維護體液和葡萄糖。16鑒於液壓過載的風險意識的增強,有可能在對照組漂移在實踐中對更嚴格的處方non-resuscitation液體在這樣的單位。減輕這種風險,現場調查人員將被鼓勵建立護理根據當地慣例指南寫的。
可能是認為的預期減少政府non-resuscitation液體可能導致血液動力學的不穩定性導致政府增加複蘇液體,進而可以抵消預期的減少總靜脈輸液管理。我們相信這是不可能的因為葡萄糖解決方案是可憐的等離子體體積擴張器和血管內保留晶體隨著時間最有可能低,據報道在炎症條件< 10%。33節我們應該在我們的假設是錯的我們的幹預不會影響血液動力學的穩定,我們相信,non-protocolised複蘇液是一個重要的安全管理機製,臨床明顯的血容量減少由於我們幹預將觸發管理複蘇液體。
道德和傳播
研究倫理批準
第一個版本的協議是由瑞典倫理審查批準機關2021年2月8日(# 2020 - 06594)。協議的修正案被批準於2021年10月14日(# 2021-05363-02),2022年2月6日(# 2022-00253-02)。
試驗進行
這個試驗將根據良好的臨床研究實踐和最新版本的《赫爾辛基宣言》。34
數據監控
因為這是一個可行性試驗,我們將不會執行臨時分析,因此沒有數據安全監測委員會將被使用。
監控
試驗將由國家監測辦公室協調監控臨床研究瑞典南方論壇。所有網站將參加一個在線會議開始前由外部監督包括確保研究可以根據協議和執行,必要的現場研究文檔。監視器還將進行竣工訪問所有網站包括控製例程的數據收集、數據輸入和源數據驗證所選數據的子集。
數據訪問和傳播
開始主要研究報告發表之後的9個月,個人去除了識別信息的數據都可以共享和研究人員提供了方法論上的聲音提議根據指導委員會。獲取、數據請求者將需要簽署一份數據訪問協議。主要的試驗報告將提交專業國際期刊上。主要和次要的主要出版物將報告結果的可行性和臨床探索的結果。
個人參與者的數據將作為普通處理圖表根據瑞典法律記錄和保存。eCRF的電子數據捕獲模塊實現的標準處理病人數據根據瑞典法律管理的個人數據,並將符合歐盟的總體數據保護監管(歐洲議會和歐盟理事會。指令2001/20 / EC)。所有原始記錄將保留在審判地點或在審判管理15年允許由有關部門檢查。試驗數據庫將保持了15年,匿名如果要求修訂。
學習日期
2022年3月開始招聘。
協議和修改
此處列出的協議版本V.1.1。協議的修改將傳達到所有網站調查人員和clinicaltrials.gov及時更新,和主要的修改將會受到倫理審查的要求。
倫理語句
病人同意出版
確認
我們承認藥劑師Karin風暴和琳達Andersson專家協助準備方案特殊協議在幹預組靜脈藥物的濃度。
引用
腳注
貢獻者PB貢獻研究概念。ALinden、鉛、JCJ、GL和神經網絡開發的第一個版本協議。喬丹女士,LS,喬,ALinder JU, TK, ML, ALinden,摩根富林明,FS促成協議的發展。JCJ和姆歐發達統計分析計劃和執行能力的計算。ALinden,摩根富林明和PB起草了手稿。所有作者批判修訂後的手稿和批準最後的手稿。
資金這項工作是支持的安娜och埃德溫作者stiftelse, Gorthon基金會和瑞典政府撥款(ALF格蘭特編號86626)。資金來源沒有參與這項研究的設計,不會有任何作用,或權威研究設計,收集、管理、分析、解釋數據,編寫報告和決策提交報告的出版。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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