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介紹萊姆病是最常見的傳病在北半球有超過400在美國每年新發病例達000。萊姆腦膜炎是一種少見但萊姆病的潛在的嚴重臨床表現。靜脈注射頭孢曲鬆鈉被萊姆的一線治療腦膜炎,但與高速度的相關並發症。雖然功效和有效性(或真實的證據)口服強力黴素的數據有限,實踐指南最近擴展到推薦口服強力黴素或頭孢曲鬆鈉作為一線治療萊姆腦膜炎。我們的目標是比較口服強力黴素和靜脈注射頭孢曲鬆鈉治療萊姆的腦膜炎在短期複蘇和長期的生活質量。
和分析方法我們正在執行一個前瞻性群組研究在20我們兒科中心位於不同的地理範圍萊姆病的流行。臨床護理團隊將使所有萊姆腦膜炎患兒的抗生素治療決策,按慣例。我們將登記的孩子6個月的隨訪,以確定時間的急性症狀恢複和對生活質量的影響。
道德和傳播波士頓兒童醫院,單一機構審查委員會(sIRB)已經批準了這項研究協議與其他19個入學網站以及猶他州數據協調中心依靠sIRB波士頓兒童醫院。一旦完成這項研究,我們將在同行評議的醫學雜誌上發表我們的研究結果。
- 兒科
- 事故和急診醫學
- 協議和指南
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
包含20個中心位於萊姆關節炎疾病流行地區的東北、中部和中西部地區的美國將捕獲一個臨床和地理形形色色的萊姆腦膜炎患兒。
未來的務實的設計允許標準化集patient-reported臨床症狀、萊姆兒童腦膜炎的治療方法和結果。
每日調查電子化準確捕捉的症狀和治療,同時允許遠程參與,減少病人和家庭的負擔。
定性訪談將獲取關於萊姆腦膜炎治療的患者和家長的偏好。
作為臨床治療決策的團隊,我們無法控製萊姆腦膜炎患兒的抗生素選擇。
介紹
有超過400 000新病例的萊姆病每年在美國,孩子受到特別嚴重的影響。1 2萊姆腦膜炎、一個罕見但潛在的嚴重臨床表現急性萊姆病,禮物和頭痛、發燒和疲勞。靜脈注射頭孢曲鬆以前推薦的一線治療萊姆腦膜炎,3但與高速度的相關並發症相關的長期靜脈導管放置藥物交付或並發症抗生素本身。4基於歐洲試驗進行的成年人5個6和一個小兒童的觀察研究,7一些醫生已經開始治療萊姆腦膜炎患兒口服強力黴素,避免與靜脈注射頭孢曲鬆鈉有關的並發症,降低醫療成本。這個比較有效性至關重要的臨床研究將解決三個問題:(1)如何用口服強力黴素與靜脈注射頭孢曲鬆鈉治療時間分辨率萊姆腦膜炎患兒的症狀?。(2)孩子有相當於6個月治療後的生活質量與強力黴素或頭孢曲鬆鈉治療後?;(3)患者和家長關於治療決策偏好是什麼?
updatedInfectious疾病協會的美國,美國神經病學學會,美國風濕病學院萊姆病指南8 - 10建議適當強力黴素或頭孢曲鬆鈉作為一線治療。雖然以前大多數孩子與萊姆腦膜炎與靜脈注射頭孢曲鬆鈉治療,臨床經驗用口服強力黴素正在增長。7日11大約有四分之一的兒童治療與頭孢曲鬆治療並發症,4一個同樣有效的口服抗生素可以降低並發症發生率,降低成本和提高生活質量。
口服強力黴素與靜脈注射頭孢曲鬆鈉相比有明顯的優勢,因為它避免了使用外圍地插入中央導管(PICC)提供多個周的治療。在先前的研究中,26%的萊姆腦膜炎患兒用頭孢曲鬆鈉治療至少有一個治療相關並發症行要麼中國人民保險公司投保一切險(如意外移動、血栓、感染)或腸外抗生素的不良反應。4腸外治療比口服治療由於昂貴的額外成本對靜脈用藥住院或在家裏,以及額外的醫療訪問監測和治療並發症。證明的有效性的影響強力黴素治療萊姆腦膜炎是降低並發症發生率,提高生活質量,降低治療成本。
證據支持強力黴素口服替代治療萊姆腦膜炎是基於三個功效研究成人predomint來自歐洲包柔氏螺旋體菌株不同(即b . garinii和b . afzelii)。5 6 12最近的一個回顧性研究38我們萊姆腦膜炎患兒口服強力黴素治療顯示分辨率的症狀,但缺乏對照組。7三個係統評價關於治療兒科螺旋體病的文獻得出的結論是,目前的證據不足以推薦代替beta-lactam強力黴素抗生素。13 - 15因素限製嚴格的先前的研究包括(1)萊姆腦膜炎患兒的小型研究人群,(2)回顧性的圖表總結方法容易丟失數據和殘餘混雜因素共同作用造成的,(3)缺乏結果措施針對萊姆腦膜炎和(4)評估解決困難症狀與粒度。直到嚴格控製研究證明明確口服強力黴素不次於靜脈注射頭孢曲鬆鈉,我們不能得出這樣的結論:強力黴素和頭孢曲鬆鈉治療一樣有效的兒科萊姆腦膜炎。
我們先前捕獲的孩子和家長的喜好對萊姆腦膜炎治療。16在看過視頻後對萊姆腦膜炎治療選擇的相關信息,包括預期治療的益處和風險,父子二分體問一係列的問題了解治療的偏好。有趣的是,60%的護理人員表達了強烈地傾向於其中一種治療選擇(40%總是喜歡靜脈注射藥物,20%的人總是喜歡口服藥物),盡管相信治療都是有效和安全的。認為療效和治療偏好弱相關(r = 0.29, p = 0.01)和感知安全和治療偏好適度相關(r = 0.47, p < 0.0001)。這種觀察不整合需要進一步探索通知共享決策過程更好地理解病人/父母和臨床醫生在治療選擇值,包括可接受的風險和結果。
實現這些目標,我們正在進行一個全麵的兒科研究中,萊姆腦膜炎招收孩子20歲我們中心位於美國的地區萊姆病的流行。治療決定將由孩子的治療臨床團隊,我們將獲得知情同意收集patient-reported結果在接下來的6個月。我們將招收250名兒童與萊姆腦膜炎確定口服強力黴素是靜脈注射頭孢曲鬆鈉治療非劣萊姆兒童腦膜炎。我們將采訪患者/父母和醫生細致了解形狀治療決定的因素。本研究的總體影響將告知治療萊姆腦膜炎患兒的最佳實踐,占關鍵利益相關者的偏好。我們建議以下三個目標。
目的1。比較症狀決議的有效性:比較口服強力黴素與靜脈注射頭孢曲鬆鈉與萊姆兒童症狀的時間分辨率測量儀使用小兒萊姆腦膜炎腦膜炎症狀。我們假設,口服強力黴素是非劣靜脈注射頭孢曲鬆時間分辨率的萊姆腦膜炎症狀。
目標2。比較有效的6個月治療後的生活質量:比較與靜脈注射頭孢曲鬆鈉口服強力黴素6個月治療後的生活質量萊姆腦膜炎患兒使用兒童的生活質量量表。我們假設,強力黴素是非劣頭孢曲鬆鈉為6個月的生活質量。
目標3。司機的治療決策和偏好:評價影響因素治療決策和耐心和父母偏愛使用混合方法設計(預處理和後處理的調查以及離職麵談)。我們假設,一些患者和家長將喜歡強力黴素治療基礎上更好的副作用,但其他人會喜歡頭孢曲鬆,因為他們相信靜脈藥物更有效。微妙的理解這些不同的偏好將允許目標1和2的結果更有效地傳播和納入臨床實踐。
和分析方法
研究設計
我們正在進行一項前瞻性研究20歲的萊姆腦膜炎患兒中心位於東北的萊姆關節炎疾病流行地區,中部和中西部(在線補充圖1)使用加強流行病學觀察研究的報告標準。
病人選擇和包含/排除標準
研究人員開始篩查潛在合格病人2022年7月2日開始日期不同的(研究中心)。員工屏幕可用醫療記錄以及實驗室數據庫。臨床團隊將確認研究的可行性。招聘將在5年內發生。
入選標準
1年-≤21歲。
定或疑似腦膜炎:
定:腦膜炎定義為腦脊液白細胞計數≥10細胞/毫米3。
可能:腦膜炎的臨床診斷。
積極的雙重萊姆病血清學獲得7天內報名:
雙重標準測試:積極或模棱兩可的萊姆病酶免疫測定(EIA),緊隨其後的是一個積極的補充免疫印跡。
修改兩層測試:兩個萊姆病環評測試是積極的,模棱兩可或兩者的結合。
排除標準
治療計劃不包括口服強力黴素或靜脈注射頭孢曲鬆。
超過7天的抗生素治療萊姆腦膜炎之前報名。
條件排除兒科萊姆腦膜炎症狀的評估調查(即病人/父母報告的頭痛、頸部疼痛、畏光、發熱)。
無法完成學習活動在英語或西班牙語。
化膿性細菌性腦膜炎的招生。
主要和次要結果的定義
目標1的結果:主要結果是時候解決萊姆腦膜炎症狀使用小兒腦膜炎症狀測量儀(圖1),一個five-item每日測量工具為兒童開發的萊姆腦膜炎症狀。17我們定義分辨率連續3天症狀報告的症狀評分為0,沒有中間零成績。
測量儀兒科萊姆腦膜炎症狀。
目標2的結果:生活質量將使用PedsQL兒童生活質量量表測量儀器在基線,入學後6周和6個月。PedsQL儀器,驗證許多疾病與神經症狀,包括身體、情感、社會和學校的功能,隻需要幾分鍾才能完成。
目標3的結果:目標3的結果將用於框架建議萊姆腦膜炎治療堅定地在一個共享的決策模型。我們將確定主題與患者治療結果的價值和如何解釋病人/父母和醫生之間的不和諧。這些麵試會通知共享決策和提供豐富的上下文數據通知與萊姆腦膜炎臨床醫師照顧孩子。
數據收集方法、評估、幹預措施和進度
研究天0是同意的日期。在同意的時間,研究人員將收集人口和臨床資料,包括病史和症狀的嚴重程度和持續時間與當前疾病(表1)。研究人員將抽象當前抗生素和輔助療法(如糖皮質激素)電子健康記錄的基線和6個月報名。病人/父母將被要求完成一個基線治療偏好調查和萊姆腦膜炎症狀評分。比較口服強力黴素與靜脈注射頭孢曲鬆時間分辨率的症狀,我們將評估小兒萊姆腦膜炎症狀測量儀(圖1)17每天直到症狀解決連續3天到30天內從報名(圖2)。額外的電子調查將評估藥物使用和並發症。參與者將由研究人員聯係是否有缺失的患者調查。
停止日常規範萊姆腦膜炎症狀評分調查。
孩子有萊姆病外圍麵部癱瘓,我們將測量時間分辨率使用照片文檔每周6周,每周兩次的然後2個月後每月直到解決。麵部照片將在家裏和上傳到一個安全研究數據庫(在線補充圖2)。研究神經學家,盲法臨床治療,將分配一個House-Brackmann麵癱規模基於審查照片上傳(表2)。研究人員將使用PedsQL收集與健康有關的生活質量測量剩餘的萊姆腦膜炎後遺症基線,6周,6個月通過電話,短信,電子郵件,或通過郵寄調查病人/父母的副本。
評估治療首選項,我們將調查病人/父母對基線治療以及治療的臨床醫生偏好。在前六周的隨訪中,一個受過訓練的麵試官會問父母或成年參與者的開放式問題(≥18年)來幫助研究團隊更好地了解治療決策。定性訪談將遵循半結構式訪談格式和去年大約30分鍾。每次麵試後,彙報總結將允許主題完成被納入未來的采訪和監視數據飽和。
研究參與者將使用ClinCards實時補償18對於每一個研究活動的完成。
退出研究
隨時取得知情同意後,病人和/或他們的照顧者可能要求研究任何理由撤軍。沒有進一步研究數據將被收集後病人撤離,但以前收集將被保留。
數據協調中心
數據協調中心(DCC)猶他大學提供數據協調和管理包括一個先進的、節能的數據中心提供安全、可靠、企業範圍的基礎設施提供任務關鍵係統和服務。DCC虛擬環境提供了高可用性,數據冗餘和加密,靈活的計算機基礎設施和快速部署。關鍵係統可用性超過99.9%在過去的5年。
數據管理方法
研究篩選日誌將被存儲在一個有密碼保護的研究推動醫院防火牆後麵。研究將使用搬運工來收集數據。DCC發展研究工具來管理數據收集。標準化的數據收集形式內置查詢係統將有助於確保收集的數據的準確性。DCC將生成報告的網站,通過網絡來跟蹤招生,隨訪率和數據質量。研究監測將用於確保數據質量。DCC使用基於風險的方法來識別和正確的問題可能出現在網站。基於風險的監控方法側重於監督活動,防止或減輕關鍵風險數據質量,以及過程對人類至關重要的保護和完整性試驗或研究主題。
網站監控
網站監控訪問將由一個訓練有素的網站進行遠程監控親自或以確保法規遵從性和患者安全,和監控收集的數據的質量。基本文檔綁定,將審查規範性文件和數據收集形式。網站監控將為每個站點提供書麵報告,和網站需要跟進任何缺陷。我們預計一個虛擬的網站開始訪問(病人之前報名),臨時訪問和清倉大拍賣網站的訪問。網站起始可能發生集團培訓網站調查和研究助理組成。網站監控訪問可能幾乎在人或進行。這個觀察研究沒有數據安全監測委員會。
研究培訓
我們舉行一個正式的培訓計劃調查人員和研究人員開始之前報名了研究過程、臨床護理、數據輸入程序、質量保證、現場監測和知情同意過程輔以手工操作,提供詳細的研究程序、監管信息和其他必要的信息。
數據分析計劃
統計分析計劃的目標是1和2:數據元素將評估識別潛在的混雜基線特征之間可能有所不同,強力黴素和頭孢曲鬆組。特定場地特征也會比較,包括基線利用率的強力黴素和頭孢曲鬆萊姆腦膜炎、體積、質量措施和病例組合。將分析使用Χ分類數據2或確切概率法和連續數據與學生的學習任務或Mann-Whitney U測試。我們將比較主要的結果,解決症狀的天數,使用線性回歸調整傾向得分與治療組(口服強力黴素和靜脈注射頭孢曲鬆鈉)作為主要的預測。
目標1,如果95%可信區間的上限的增加傾向分數調整平均解決時間症狀患者口服強力黴素與靜脈注射頭孢曲鬆鈉是3天或更少,那麼我們將考慮強力黴素頭孢曲鬆非劣。我們確定了為期三天的閾值作為一個有意義的截止在我們之前的研究父母的喜好。16隻有少數的萊姆腦膜炎患兒預計將有一個外圍麵部癱瘓,我們沒有充分的時間比較麵部麻痹決議。目標2,如果傾向的上界score-adjusted PedsQL患者在6個月的強力黴素和頭孢曲鬆鈉相比是< 4.5,19那麼我們將考慮口服強力黴素頭孢曲鬆非劣。
統計分析計劃目標3:每個麵試將audio-recorded,轉錄,綜述了研究小組的精度和消除識別信息。彙報總結將定期審查監控數據收集和飽和度。內容分析20.將被用來分析離職麵談數據。段落的文本表示領域特別感興趣的是與代碼(例如,時間分辨率)症狀。初始密碼將基於這項研究的目標和區域調查與定性訪談中列出的議程。代碼可以添加新主題的采訪。獨立研究編碼團隊將所有代碼記錄,比較規範,並討論和解決任何不符點。記錄將由至少兩個編碼編碼團隊的成員直到intercoder和合≥85%。其餘的成績單將分配給單個程序員和大約20%的成績單將編碼團隊的兩名成員,以確保一致性。畢竟麵試和內容分析已經完成,數據驅動的主題將回顧和總結。如果直接引語或語句傳播,將注意確保讀者不能夠識別個人從他們的聲明的內容。
統計能力和樣本的考慮
目標1的分析:主要分析將比較症狀的時間(天)決議口服強力黴素和靜脈注射頭孢曲鬆鈉使用non-inferiority設計。我們將開始數天的症狀的時間報名學習。基於我們的德爾菲調查,我們估計萊姆腦膜炎患兒平均5天解決症狀SD為3.5天。我們預計,大約80%的兒童在研究地點與萊姆腦膜炎會用口服強力黴素治療計劃的研究期間。我們估計25%的追蹤損失速度,一個保守的估計,鑒於最近的一項研究追蹤損失率達到10%。21使用我們non-inferiority點估計的1天上界的為期3天的延遲與萊姆腦膜炎症狀兒童決議用口服強力黴素治療和靜脈注射頭孢曲鬆鈉相比,樣本大小為250名患者口服強力黴素組(n = 200和靜脈注射頭孢曲鬆組(n = 50)將獲得93%力量假設錯誤率(5%表3)。
目標2功率分析:健康相關的生活質量將評估傾向score-stratified線性回歸,計算調整意味著分數差異治療組。假設80%的病人接受口服強力黴素會有相同的生活質量20%的患者接受靜脈注射頭孢曲鬆。250名病人和25%輟學,我們能夠識別差異PedsQL生活質量儀器大於4.6與80%力量假設10 SD I型錯誤率為5%。這個4.6的分數的區別是接近4.5單位的區別通常被視作臨床有意義的差異。19
目標3力量分析:我們沒有正式權力計算勘探目標。數據將被收集在達到飽和之前,也就是說在常規迭代數據審查,相似的主題一直被識別和新主題不再出現。22
道德和傳播
單一的機構審查委員會批準
波士頓兒童醫院將單一機構審查委員會(sIRB)記錄的多中心研究,負責維護記錄依賴相關協議和溝通計劃。波士頓兒童研究首席研究員與DCC將管理定位信息的收集,提交網站信息,sIRB之間的通信和協作網站。DCC將跟蹤IRB批準所有參與中心的地位和不允許報名沒有文檔的初始sIRB批準和當地審查完畢。DCC也將跟蹤維護,項目的批準在隨後幾年。
知情同意
放棄授權
研究人員有放棄授權篩選醫療和實驗室記錄為了建立主體資格之前尋求知情同意。
父母的許可/同意
我們將獲得知情同意從父母或法定監護人資格的18歲以下兒童(在線補充圖3)。18歲及以上患者會同意。如果一個孩子年滿18年的隨訪期間,參與者將reconsented。後確定的主題是合格的谘詢與治療臨床團隊,現場調查員或被任命者將方法病人和/或父/法定監護人親自或通過電話提供研究的參與。父母或法定監護人將了解的目標學習和參與的潛在風險和收益。文檔可以是書麵的同意(親自)或口頭(遠程)。所有同意文件中可用英語和西班牙語。
如果參與者出院前萊姆病血清學結果可以確認資格,將給參與者一個信息表和家人解釋說,他們可能聯係在未來參與萊姆腦膜炎研究(在線補充圖4)。如果積極萊姆病血清學結果返回病人出院後,訓練有素的研究人員將谘詢與臨床團隊,尋求知情同意在電話裏是否合格。的定性訪談中,麵試官會確認父/病人仍願意參與,解釋麵試的目的和通知應聘者參與在本質上是自願的,不以任何方式影響臨床護理。
孩子同意
孩子有能力給予同意將被要求,一個適齡的風險和好處的討論後,給同意研究或進一步研究過程(在線補充圖3)。同意將放棄對8歲以下兒童或如果孩子有嚴重心理年齡降低,降低的意識水平,心理問題或其他正當理由無法提供同意。
潛在的風險
研究協議已被分類為最小的風險。保密是一個潛在的主題研究的損失風險;然而,上述安全措施防止這一點。另一個可能的風險是,定性訪談的問題可能引起情緒上的不適或痛苦。雖然不可能像大多數萊姆腦膜炎患兒恢複沒有問題,麵試官會進行仔細地在結構化的基於主題的討論引起強烈的情感關懷。
保護和潛在的風險
關於損失/違反隱私和機密性,適用於各方將負責確保適當的數據安全程序。減少不適或痛苦采訪主題和相關風險問題,以下將到位:
所有參與者將通知時篩查和同意,並開始麵試之前,他們將被要求討論他們或他們的孩子的疾病和治療。
研究人員將完全解釋每個參與者他們隨時有權拒絕或結束麵試的問題;和參與者將提供與當地聯係信息研究問題或顧慮或者調查人員報告任何後續不適或痛苦。
潛在的好處
這項研究可能不實時幫助病人;然而,從分析獲得的信息將導致進一步的了解兒童萊姆腦膜炎的治療,這可能有助於未來的萊姆腦膜炎患兒。
病人和公眾參與
我們第一次公眾參與我們先前公布的調查結果對萊姆腦膜炎治療病人/父母雙偏好,16通知結果措施的選擇和定義我們的最低限度non-inferiority重要差異分析。我們的研究使用定性訪談與病人和照顧者與研究人員分享他們的經驗和專業知識。這些采訪將包括研究方法和評估反饋了解參與和通知的負擔未來迭代的工作。調查人員將組織和傳播這些經驗與臨床醫生、其他科學家和公眾告知萊姆腦膜炎患兒的未來的實踐。
倫理語句
病人同意出版
確認
萊姆腦膜炎研究協議是發表在愛我們的合作者和朋友阿裏斯C這樣的記憶。我們願意承認網站首席調查員(π)的注冊網站,每一位參加培訓和研究提供了寶貴的研究設計和實現:輸入保羅•阿倫森(耶魯大學醫學中心)弗蘭Balamuth(費城兒童醫院的),丹尼爾•科恩(全國兒童醫院),克裏斯蒂娜Galiardo(大西洋衛生係統)、安德魯·漢德爾(石溪分校醫學中心)、凱蒂·哈勒爾(Baystate醫學中心),克裏斯蒂娜Hermos(麻薩諸塞州大學醫學中心),安娜Huppler(孩子的威斯康辛州),凱瑟琳Kasmire(賓夕法尼亞州立健康),歐盟凱利(康涅狄格州兒童醫學中心),Anupam Kharbanda(明尼蘇達州兒童),邁克爾·利瓦(孩子的威斯康辛州),拿破侖情史內維爾(匹茲堡兒童醫院),希拉•諾蘭(威徹斯特醫學中心),瑪雅Rutman (Dartmouth-Hitchcock醫學中心),瑪格麗特Samuels-Kalow(馬薩諸塞州綜合醫院),蘇尼爾Sood科恩(兒童醫院),艾米·湯普森(穆爾兒童醫院),亞曆山德拉Yonts(國際兒童醫學中心)。
引用
腳注
貢獻者LEN研究的構思,研究設計,起草協議,研究實現。THC導致研究設計,研究實現。弧形設計傾向匹配策略,導致整體研究設計和批判性回顧了研究協議。SV設計定性方法和研究設計。JH設計麵部麻痹評估方法。JAR導致統計分析計劃,導致研究實現。UO和BLM導致了研究設計和實現。BJF設計數據收集工具和導致了研究設計和實現。JMB研究設計,設計了統計分析計劃,起草協議,導致研究實現。佩迪萊姆淨導致研究設計研究小組成員,協議開發和研究實現。 All authors contributed to refinement of the study protocol and approved the final protocol manuscript.
資金國家過敏症和傳染病研究所(NIAID) (R01A151180-02A1 (LEN))。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
出處和同行評議不是委托;同行評議的倫理和資金審批之前提交。
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