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介紹腸道微生物群的發展從出生和成熟明顯在生命的前24個月,嬰兒健康和發展發揮重大作用。腸道微生物群的構成受幾個因素的影響包括交付方式、孕齡、飼料類型和治療用抗生素。改變腸道微生物群的發展方式和組成可以與疾病和損害健康結果相關。
嬰兒被診斷為“先天性心髒病(CHD)通常需要手術涉及在生命的早期心肺分流術(CPB)。這種類型的手術的影響腸道微生物組的完整性是知之甚少。此外,這些嬰兒的風險顯著發展中潛在的毀滅性的腸道疾病壞死性小腸結腸炎。
和分析方法本研究將采用前瞻性隊列研究的方法探討嬰兒的腸道微生物群和尿液代謝物與冠心病手術涉及心髒。糞便和尿液樣本,人口和臨床數據將被收集到合格的嬰兒在全國兒科心髒外科中心在愛爾蘭。獵槍metagenome測序將糞便樣本,進行尿液代謝組學分析將確定代謝生物標記。潛在的影響診斷,手術涉及體外循環,將探討環境因素的影響。數據是來自健康的同齡嬰兒INFANTMET研究將作為本研究的控製。
道德和傳播這項研究已經收到完整的倫理批準臨床研究倫理委員會的兒童健康愛爾蘭,創/ 826/20。
- 先天性心髒病
- 心髒手術
- 兒科心髒病學
- 質量在衛生保健
- 生物化學
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本研究的優點和局限性
GuMIBear研究將收集微生物數據從兒童先天性心髒病在7個時間點在兩年的時間框架。
研究設計了與健康對照組比較,允許見解在外科臨床相關的微生物改變整個課程。
研究包括尿液代謝組學分析提供新的見解的代謝物研究參與者與健康相比同齡嬰兒。
GuMIBear的主要限製是它是一個隻有研究限製generalisability發現。
介紹
目前已知的
腸道微生物群的建立始於出生,在生命的最初幾年。出生後持續進化的腸道微生物組是由宿主因素如適應性和先天免疫係統,以及外部因素如飲食、藥物和毒素暴露和疾病。1理解腸道微生物新陳代謝的作用,免疫功能和營養正在獲得越來越多的認可,因為它是接受,改變殖民一直與疾病的風險更高。2關鍵的第幾周和幾個月的生命,擾動嬰兒腸道微生物的影響經濟增長和健康發展。3
微生物和係統性炎症
很明顯,在某些情況下,中斷殖民腸道的正常微生物群可以發生。4這些條件包括係統性炎症過程,這會導致腸道炎症,促炎的細菌可以蓬勃發展,與腸道上皮細胞因子釋放,交互激活關鍵炎症通路增加發病率和延長疾病至關重要。5患者細胞因子釋放的模式進行心肺分流術(CPB)公布的那些被描述為類似的創傷和膿毒症等全身炎症。6然而,腸道微生物群的性質的嬰兒與體外循環手術仍可以理解的變化。本研究旨在解決這一知識差距來增強我們的理解和通知護理實踐。
先天性心髒病和壞死性小腸結腸炎
先天性心髒病(CHD)的影響大約在每年每100名嬰兒出生在美國。7它是世界範圍內最常見的先天性缺陷。8複雜的冠心病的診斷可以包括左心發育不全綜合症等病症(通過);發育不全的心髒綜合征,大動脈轉位需要幹預生命的第一周,而冠心病,如房室中隔缺損,法洛四聯症可能需要矯正手術在生命的最初幾個月。冠心病需要手術涉及心髒病人提供了一個更大的風險。這個風險不是有限的直接手術,損害心室功能或低心輸出量狀態,但包括發展壞死性小腸結腸炎(NEC)的風險。
有完善的冠心病和NEC之間的聯係,一個潛在的毀滅性的嬰兒的腸道條件。9NEC帶有報告發病率在3%和9%之間的嬰兒與冠心病全因死亡率高達38%的心原性的NEC患兒。10而冠心病仍然是最常見的風險因素NEC,這種關聯的潛在病理生理學是複雜的。11越來越多的證據表明,擾動在早期腸道微生物群組成NEC的風險增加。3 12低心輸出量的一個重要事件之間的聯係和發展的衝擊NEC是認可的。13日14據報道,嬰兒與某些類型的冠心病,主要通過,可能具備係統性血管異常導致NEC的風險增加。15是否這些或其他腸道灌注受損的原因,產生的損傷粘膜屏障可以為細菌提供一個入口點引發炎症級聯的災難性的後果就會隨之而來。16嬰兒與冠心病的脆弱性增強涉及心髒外科手術過程中,11和腸道微生物的作用已收到很少的研究集中在這個上下文。
涉及心髒手術
嬰兒被診斷為冠心病的風險改變腸道恒定性,進一步威脅的上下文中提出了涉及心髒手術。11有證據顯示腸缺血再灌注損傷後發生心髒和導致上皮屏障功能障礙(EBD)可能使血液中細菌或細菌的產品。17盡管改變腸道微生物群屏障完整性和居民已經證明。3它不是完全明白改變微生物發生心髒後,和EBD的性質和嚴重程度。而嬰兒的腸道微生物群與冠心病CPB後仍然可以理解,一個小單中心最近病例對照研究發現重要的冠心病患者的腸道微生物群的擾動。18這個病例對照研究強調,CHD患兒有擾亂腸道微生物組在基線的代表促炎的細菌,這進一步加劇了體外循環。樣本收集術前和術後24和48小時時間有限。術中變量的意義,包括主動脈交叉夾體的時間和持續時間並不確定。
我們的研究提出解決知識差距,推進現有研究通過檢查與冠心病術前腸道微生物組的嬰兒,和在定義的時間點/術後2年的生活。這個時間表將占心髒手術後恢複階段,包括時間重建完整的飼料,使脫離機械通氣和循環支持,並允許對監測結果的措施包括NEC、重複手術和術後死亡率。比較健康的同齡嬰兒招募INFANTMET研究的一部分。19以及收集術中變量如體外循環時間、主動脈交叉夾一次,小說方麵,本研究將分析尿液中代謝物來評估潛在的代謝生物標記和通路的變化。我們的研究將在全國招募病人兒科心髒外科中心40打開心髒手術在哪裏進行每年的嬰兒。我們;因此,預測積極招聘將確保該目標樣本50參與者是可以實現的。沒有額外需要侵入性程序樣本采集、加強研究的可接受性的父母或看護人。該項目將研究腸道微生物群的細分與冠心病的嬰兒,和環境等因素的影響的交付模式,術前禁食狀態和喂養方式、術前抗生素的使用。了解嬰兒的腸道微生物的狀態與冠心病的影響與心髒手術是至關重要的在通知最佳護理實踐來提高病人的結果。
方法
研究設計
本研究是一項前瞻性群組研究CHD患兒心髒中心在全國兒科心髒手術在兒童健康愛爾蘭(CHI) Crumlin,都柏林,愛爾蘭。這單的研究將調查在腸道微生物組的差異,代謝組學讀數和嬰兒之間的壓力水平與冠心病發生心髒健康的年齡組。
參與者選擇
本研究將涉及人口和臨床孕產婦和嬰兒數據的收集從嬰兒被診斷為冠心病定於涉及心髒手術。冠心病診斷通常是產前胎兒超聲心動圖表現通常在20 - 24周妊娠。任何孩子展示心髒的雜音或特征條件,或冠心病的症狀將使用臨床檢查診斷,包括觸診、聽診、心電圖和超聲心動圖。心髒診斷進行分類根據心血管生理學,也就是說,左向右分流,黃萎病與雙循環,univentricular循環和流出道梗阻,提出表1。
有資格獲得這項研究中,參與者必須符合納入和排除標準的條款提出了表2。
公眾和患者參與聲明
一個孩子的母親心髒手術後參與審查的研究問題,措施和結果在研究設計階段研究文學。公眾和患者參與(PPI)代表沒有參與招聘或研究的行為由於競爭需求和可用性。PPI代表提供支持的傳播研究結果通過他們參與慈善基金會和孩子和家長支持論壇。
招聘
參與者會議所有入選標準將選擇住進醫院後,門診或心髒天單位。進一步研究信息將以書麵形式以及解釋為項目團隊的一員。沒有進一步研究活動將開始在潛在的合格的參與者的父母/護理人員簽署了知情同意書(ICF)。參與者家長/護理人員將被要求參考隱私通知醫院網站上也可以收到硬拷貝,如果他們的願望。簽署了使用安全將存儲在一個鎖著的內閣辦公室的研究。
補償
任何補償將提供給參與者。沒有成本影響衛生服務執行或參與者。病人的管理和調查測試將符合當前標準的護理。
研究時間表
在完成招聘過程,確定病人是否符合入選標準的研究,討論研究家長/護理員和獲得知情同意,臨床和人口數據將開始收集。這項研究將進行一段嬰兒最初招募後2年。
人口數據
嬰兒的診斷包括產前或產後是否診斷、並發症、出生日期、妊娠年齡、性別、分娩方式,外觀,脈搏,活動,鬼臉,呼吸分數,出生體重、頭圍、模式和類型的喂養前後的手術、抗生素postdelivery管理,並發症和產前的事件將被記錄(位於個案記錄形式在線補充附錄1)。
母親的數據
孕產婦曆史包括年齡,抗生素,吸煙狀態使用益生菌和重大產前事件將被記錄下來。
手術過程
外科手術的類型,體外循環時間和cross-clamp時間將被記錄下來。抗生素的使用和術中事件將被記錄以及臨床資料包括動脈血氣的數據。
術後數據
兒科死亡率指數得分,機械通氣時間,血液學變量包括血紅蛋白和血細胞壓積,腎的數據,例如,血尿素氮和肌酐,液體平衡和心血管支持包括血管活性的inotrope得分,以及持續時間呆在兒科重症監護室將被記錄下來。
信息數據
給信息,包括類型的提要和持續時間的滿足之前,手術後會被記錄下來。病人日期是建立在完全提要將被記錄下來。全喂養的定義是當患者不再需要腸外營養或靜脈輸液。
放電信息數據
放電信息數據:這將包括對出院病人的狀態兒科重症監護室針對新生兒重症監護室醫生(兒童重症監護室醫生),以及針對新生兒重症監護室醫生的長度兒童重症監護室醫生和住院。
並發症
並發症的發生將被記錄,例如,NEC的發展。時間表記錄發病NEC將基於三重抗生素治療的起始,基於一個完整的外科檢查,包括臨床表現、影像和實驗室數據。此外,死亡的發生,rehospitalisation心力衰竭或心髒問題將被包括在內。
主題撤軍/排斥
赫爾辛基宣言下,研究護士會解釋的成年男子,他們有權在任何時候退出研究,這將不會歧視他們未來的治療。撤軍的原因將源文件和記錄在適當的CRF。成年人會意識到存儲個人退出研究樣本進行處理,可以分析研究中。
管製程序
這項研究進行版本福塔雷薩後,巴西,2013年10月《赫爾辛基宣言》的1964年。協議和ICF臨床研究倫理委員會批準兒童健康愛爾蘭創/ 826/20。生物樣本將一個機構采購和發送到另一個地方,一個數據共享協議之間的心髒科,氣在Crumlin醫院,和APC微生物愛爾蘭,軟木塞。這項研究是完全符合規定的指導方針在一般數據保護規定,愛爾蘭數據保護法案1988年至2018年,包括保護法案2018(36(2)節)2018年健康研究(規定)。
數據聲明
一旦收集,匿名人口、臨床和實驗室分析數據以及統計代碼將上傳至都柏林大學的開放存取研究存儲庫。
樣本收集和分析
糞便樣本
收集的糞便樣本將在以下時間點:出生後24小時內(計算(TP) 1),在24小時內presurgery (TP 2), 1周(TP 3) 4周時間均參與(TP 4), 24周(TP 5)時間均在52周(TP 6)和2歲(TP 7)。之前或信息的抗生素治療在凳子上集合將被記錄下來。
為研究中心網站是全國兒科心髒病,嬰兒被診斷為冠心病產前轉移到研究站點婦產科的冠心病的管理。第一項研究糞便標本通常是獲得嬰兒後轉移到學習網站和知情同意,這通常是在24小時內交貨。
收集的樣本將床邊護士或父/護理人員和轉移到實驗室收到樣品在工作日或周末。晚上,樣本將被保存在專用的冰箱和轉移到實驗室4 - 5小時內適當存儲−80°C,直到進一步分析。標準操作程序樣本集合,當參與者不再是一個提供住院在線補充附錄2。
尿液樣本
測試尿代謝組學的研究參與者將允許改變了代謝組學的潛在識別資料,在這樣的改變,探索微生物群的作用。鏡像INFANTMET研究中,收集的尿液樣本將在4 - 8周時間均為代謝組學分析使用Sterisets Uricol尿液收集包(MedGuard,愛爾蘭)。收集的尿液樣本將尿導管是否catheterised參與者。另外,將放在尿布墊,用於收集一個清潔的嬰兒的尿液樣本。墊將被放置在一個生物危害袋和冷凍處理之前立即−80°C。所有樣本集合是完成後,他們將被運往Teagasc食品研究,Moorepark,愛爾蘭,使用DHL隔夜服務微生物組和代謝組學分析。聚苯乙烯泡沫塑料Saf-T-Pak stp將使用- 309托運人盒或等效。DNA提取將執行在糞便樣本使用重複珠打加列的修改方法。20.質(液相色譜-光譜法)將用於代謝組學分析尿液。19
示例收集排放的參與者
父母/護理人員將收到樣品收集放電包和父母日記/指令作為eminder采集由於樣本在不同時間點前出院回家。他們會收到一個跟蹤短信或電話提醒他們由於樣本。樣本收集放電包由尿液或糞便收集容器研究代碼,無菌墊、注射器、有拉鏈袋、手套、生物危害袋和冷卻器袋。父母/護理人員被要求收集到的樣品保持在自己的專用部分冰箱。他們將在冷卻器袋運輸收集樣本時提供參加門診部門任命。他們會問項目團隊的成員將收集到的樣本的實驗室在到達醫院。研究人員可用專用的聯係電話的任何查詢。
不良事件和參與者的幸福
沒有預期的安全問題相關的研究。所有參與者都將在心髒病學的護理團隊在醫院提供心理支持,以及護理和醫療專業人員、社會工作者和祭壇。
數據收集和管理
學習日記,研究數據集和紙/數字CRF係統將用於記錄每一個研究對象的數據。pseudonymised所有收集到的數據在這項研究中,每個參與者將被分配一個特定的研究代碼和收據,數據將被稱為研究代碼。所有研究人員負責數據輸入到CRF係統提前接受培訓研究的畢業典禮。這個培訓包括熟悉研究日記、研究數據集和紙/數字CRF係統和完成良好的臨床實踐研究培訓。他們有個人訪問密碼保護共享驅動器在醫院學習。研究團隊將監控數據/樣本收集過程。任何不一致認為在研究將查詢項目團隊例會。
比較數據
收集的數據的一部分INFANTMET研究將成為一個健康的控製比較研究。INFANTMET相比,母乳喂養的嬰兒的腸道微生物群的發展通過剖腹產或陰道分娩在足月或早產科克大學婦產科醫院。倫理批準樣本采集科克大學醫院的研究倫理委員會(參考號ECM (w) 07/02/2012)。一百九十二名嬰兒被招募到INFANTMET學習和分層根據交付模式和出生時胎齡。嬰兒的糞便樣本收集1、4、8和24周的年齡和年1、2和4的生活和在控製條件下儲存。收集尿液樣本在4周的年齡為代謝組學分析和存儲在一個冰箱在處理之前−80°C。樣本分析根據分析提出了GuMIBear研究。盡管INFANTMET研究參與者沒有冠心病,他們仍然作為一種有價值的對照組。收集的糞便和尿液樣本的一部分GuMIBear研究將盡可能密切的時間匹配INFANTMET研究樣本獲取的主要發育時期早期腸道微生物群。
生物信息學和統計分析
樣本大小的理由
發表,該領域的研究缺乏。然而,一個由所羅門病例對照研究等18包括17例和12控製參與者和足夠的動力來確定一個統計上的顯著差異在β多樣性情況下與控製(F = 5.6, p < 0.001)。我們的研究建議包括50冠心病手術患者體外循環和年齡匹配的控製,所羅門幾乎三倍等研究。我們;因此,預計該樣本大小是有道理的。
人口統計學和臨床數據
人口統計學和臨床資料和實驗室信息將測試正常使用Shapiro-Wilk測試。將使用描述性統計描述正態分布數據,並表示平均數±標準差。連續數據不是正態分布將報告為中等和差。分類變量表示為計數和百分比。組織將使用χ相比2測試分類變量和independent-samples學生的連續變量t為正態分布。為變量不是正態分布,Mann-Whitney U測試將被使用。比較將包括亞組分析參與者的經驗與那些沒有術後並發症包括NEC。對比還包括青紫的vs acyanotic心髒病亞組分析、模式和類型的術前和術後的喂養。
微生物分析
宏基因組的測序數據分析使用bioBakery套工具(https://huttenhower.sph.harvard.edu/biobakery_workflows/)。修剪和人工讀取過濾使用KneadData (V.0.7.2)使用默認參數。質量控製數據將分類學的異形MetaPhlAn2在物種水平相對豐度。功能分析將使用使用StrainPhlAn HUMAnN3和應變分析。
α多樣性分析,樣品將稀薄甚至深度和phyloseq::估計豐富性將用於計算Chao1,香農和辛普森指數。α多樣性指數之間的團體將單變量而使用Wilcoxon等級和測試。會產生一個beta-diversity祝聖禮使用使用主成分分析情節Aitchison距離和視覺效果。阿多尼斯函數在素食包將被用來實現一個置換多元方差分析集群測試樣本是否超出預期的抽樣可變性。聯想MaAsLin2(多元線性模型)將用於調查多變量序列數據和臨床元數據之間的關聯。MaAsLin2執行推動、添加劑、線性模型來檢測協會同時為混雜因素調整。稀疏的典型相關分析將被用來計算整體代謝產物與微生物之間的相關性,並識別生物標記物密切相關。成對的斯皮爾曼等級相關分析也將被執行。
討論
盡管越來越意識到早期的微生物發展的關鍵窗口上的健康和健康嬰兒,其實還有很多學習微生物的相互作用與嬰兒主機與冠心病手術涉及心髒。本研究旨在解決這一知識差距,特別是包括一個可靠的方法和優勢提高調查結果的價值。樣本采集策略發生在多個時間點在兩年的時間裏在擬議的研究將深化我們對時間的理解殖民微生物群的動態,及其與宿主相互作用的生理機能。研究設計將占孕產婦和圍手術期變量來確定微生物的變化。訪問現有的微生物組數據從健康的同齡嬰兒呈現高質量的比較信息提供了一個寶貴的機會。這項研究的限製包括產前未能與冠心病招募嬰兒狀態標識,盡管活躍胎兒篩查服務。雖然NEC的多中心臨床試驗中獲取足夠的病例數情況下將提供健壯的結論,本研究將提供有價值的證據支持冠心病的影響和在微生物和腸道EBD心髒。未來的研究可以建立在現有的研究,探索有效的治療策略包括建議益生菌菌株,包括促進多樣化的腸道微生物群的補充劑來改善結果脆弱人群。
道德和傳播
這個研究倫理批準臨床研究倫理委員會的兒童健康愛爾蘭(REC裁判沒有:創/ 826/20)。研究結果將提供給冠心病患者和他們的家屬、陪護,兒科心髒病學和微生物組的社會支持網絡,和其他研究人員。研究結果將提供一個深入了解嬰兒的腸道微生物群與冠心病和通知圍手術期管理選項包括戰略優先考慮腸道微生物群的完整性。
狀態的研究
試驗正在進行,截至2023年2月5日,84%的參與者了。實驗室分析進行了研究樣本的25%。
倫理語句
病人同意出版
確認
所有的研究參與者,兒科重症監護室/兒童心髒中心護士協助樣本收集。所有實驗室人員包括艾琳女士裏根曾幫助跟蹤和安全存儲的研究樣本。亞當·詹姆斯·羅斯博士福利顧問兒科顧問,氣在Crumlin與本研究的支持。
腳注
推特@clairemagner1, @fatmakoc21
貢獻者厘米,CJM CS和公裏設計了這個項目,和主要概念的想法。顆CJM,厘米,CS,公關,DJ和MHT參與的研究設計和寫作手稿。帽不、JB、納米、SD和CJM參與自願的參與者,收集樣本和獲取數據。DJ, CS, FK和公關隊負責分析研究樣本。所有作者閱讀手稿修改,批準最終的手稿並接受問責工作的準確性和完整性。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益沒有宣布。
病人和公眾參與病人和/或公眾參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。是指部分進一步了解細節的方法。
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