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文摘
介紹膿毒症、急性腎損傷(AKI)的主要原因,與高發病率和死亡率相關。堿性磷酸酶(ALP)是一種內源性解毒酶。重組人類高山化合物,ilofotase阿爾法,沒有安全或耐受性問題在第二階段試驗。腎功能的改善超過28天也顯著大於ilofotase阿爾法集團。此外,一個重要的相對減少28天觀察> 40%的全因死亡率。後續試驗被設計來證實這些發現。
和分析方法這是第三階段,全球的多中心,隨機,雙盲,安慰劑對照,序貫設計試驗患者隨機分配到安慰劑或1.6毫克/公斤ilofotase阿爾法。隨機分層為基準修改順序器官衰竭評估(mSOFA)評分和審判地點。的主要目標是確認的生存受益ilofotase阿爾法通過展示28天患者的全因死亡率的減少sepsis-associated阿基需要升壓。最多1400個病人將進入∼120個網站在歐洲,北美,日本,澳大利亞和新西蘭。四將臨時分析。根據預定義的決策規則,審判可能會提前停止了徒勞或有效性。此外,COVID-19疾病患者和患有中度到重度的慢性腎髒疾病分析2組獨立的100名患者。一個獨立的數據監測委員會評估安全數據在整個審判過程中都在預定的時間間隔。
道德和傳播試驗相關的機構審查委員會批準/獨立的倫理委員會,依法進行《赫爾辛基宣言》的倫理原則,良好的臨床實踐指南,代碼的聯邦法規和其他有關規定。本研究的結果將決定ilofotase阿爾法的潛力降低危重患者死亡率的sepsis-associated阿基,將發表在同行評議的科學期刊。
試驗注冊號碼EudraCT CT數2019-0046265-24。美國印第安納州117號605 Pre-results。多中心:NCT04411472。
- COVID-19
- 強化與急救護理
- 腎髒學
- 急性腎功能衰竭
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來自Altmetric.com的統計
本研究的優點和局限性
除了主要終點,這個試驗的結果也說明ilofotase阿爾法在腎的療效端點和其他瀑特異性臨床結果。
試驗設計與輸入或由美國食品和藥物管理局審查,歐洲藥品局,日本藥品和醫療器械機構和幾個國家醫藥監管當局在歐洲,澳大利亞和新西蘭。
組序貫試驗設計允許試驗結果報告,以防過早終止徒勞。
在額外的單獨COVID-19和中度到重度的慢性腎髒疾病組,臨床端點可能動力不足的治療效果達到統計學意義。
介紹
敗血症,定義為一個特異表達宿主對感染導致器官功能障礙,是全球死亡的主要原因。1 2膿毒症是急性腎損傷(AKI)的主要原因。3 - 5膿毒症患者發展阿基有更高的死亡率,同時改進的結果是在解決AKI患者。6 7患者生存sepsis-associated AKI發作風險患慢性腎髒疾病(CKD),導致高負擔的病人和社會。8 - 10阿基與炎症現有條件,直接腎毒性和缺血性侮辱結合其他致病反應迅速引起腎髒的功能障礙或失敗。11 - 14號目前,沒有藥理幹預治療sepsis-associated AKI的批準,和腎髒替代治療是唯一支持這些患者治療選擇。15
堿性磷酸酶(ALP)是一種內源性homodimeric酶存在於許多細胞和器官(如腸、胎盤、肝、骨、腎和粒細胞)木糖醇的排毒效果通過去磷酸化16日17和其他炎性物質如ATP。18 19當地高山反映宿主防禦內毒素濃度的腎髒。20.在局部貧血,高山水平明顯減少,與阿基的發展有關。21除了當地影響腎髒,高山可能減弱先天免疫反應,脫磷酸化的內毒素破壞其生物活性和脫去磷酸內毒素作為toll樣受體拮抗劑。22在膿毒症動物模型,高山政府變弱的炎症反應,降低死亡率。23日24有越來越多的證據表明,高山在宿主防禦和先天免疫中起著重要作用,尤其是對炎症反應由於內毒素釋放。25
重組體人高山(回顧和ilofotase阿爾法)
Ilofotase阿爾法是一個完整的人類嵌合重組技術產生的高山。它是由人類腸道高山編碼序列(最高的生物活性)26在編碼序列冠域與相應的人類胎盤高山序列替換(半衰期最長)。26大約105 kDa Ilofotase阿爾法的質量是基於氨基酸序列來自DNA序列和大約130 kDa完全糖化分子。
大2 A / b概念和研究階段試驗(STOP-AKI, n = 301)進行與ilofotase阿爾法SA-AKI後兩個小第二階段試驗27 28與牛高山了衰減的排泄管損傷標記和腎功能的改善。而內生肌酐清除率的改善在第一周STOP-AKI試驗中沒有顯著的提高治療組與安慰劑組相比,治療ilofotase阿爾法被關聯到一個更為顯著的長期改善腎功能,降低28天死亡。29日
試驗目標
觀察28天死亡率顯著影響(作為一個探索性的端點)STOP-AKI需要充分確認在一個更大的動力,安慰劑對照的多中心試驗。因此,複興的主要目標(再保險combinant人類堿性磷酸酶SA-AKI蘇爾vival試驗)是證實或駁斥這項研究的主要終點,28天全因死亡率的減少,sepsis-associated AKI患者接受1.6毫克/公斤ilofotase阿爾法。
和分析方法
病人
目標患者人群成人患者在重症監護室(ICU)或中級護理單元與膿毒症需要血管加壓的支持和最近的阿基。血管加壓的支持被定義為需要≥0.1µg /公斤/分鍾去甲腎上腺素或等效sepsis-induced低血壓至少1小時,盡管根據臨床判斷充分液體複蘇。阿基由KDIGO定義標準。30.如果患者接受血管加壓的支持和發展阿基,研究藥物灌注後必須在24小時內開始AKI診斷。如果病人與阿基禮物,時間窗口是48小時。
沒有較高的年齡限製為了減少這個審判。連續AKI的病人將會係統地篩選後盡快啟動血管加壓的治療。知情同意將尋求在所有合格sepsis-associated AKI患者。入選標準中描述箱1完整的合格標準在線補充文件1。第一個病人是2020年11月2日。如果試驗樣本量繼續招聘目標,預計3年。
短的入選標準列表
入選標準
18歲或以上。
在加護病房或中間病房臨床原因。
有敗血症需要血管加壓的療法,即:
懷疑或證實細菌或病毒感染。
和
對血管加壓的療法(≥0.1µg /公斤/分鍾去甲腎上腺素或等效)sepsis-induced低血壓至少1小時,盡管根據臨床判斷充分液體複蘇。
安琪的至少一個低於KDIGO標準,a到d:
絕對增加血清或血漿肌酐(CR)≥0.3 mg / dL(≥26.5µmol / L)在48小時內。
或
相對提高CR pre-AKI引用CR值≥1.5倍,這是已知或假定在前7天內天內發生。
或
減少尿< 0.5毫升/公斤/小時產出後至少6個小時小時足夠的液體複蘇。
或
如果病人沒有一個已知的曆史CKD和沒有pre-AKI參考CR值可以從過去12個月:CR值≥1.5倍年齡/性別/種族調整正常價值(中給出在線補充文件1),提高CR假定在前7天內天內發生。
提供簽署和日期的知情同意按照當地規定。
審判監督
已經建立了一個審判指導委員會(TSC)的讚助商AM-Pharma促進設計試驗,提供領導和監督的試驗進行盲評,讚助商和提出建議。同樣,一個數據監測委員會(DMC)組成的獨立的急救護理和腎髒學專家不參與試驗和統計,建立了定期評估安全數據在整個審判並通知讚助商和TSC的安全問題,導致建議停止或修改試驗。DMC還將審查臨時效果分析報告並通知讚助商和TSC以防徒勞或成功達到閾值。DMC和TSC都遵循同意章程。
病人和公眾參與
反映sepsis-associated AKI的急性和不可預測的本質沒有特定的病人目前團體;最近的組織,代表腎髒疾病或膿毒症一般,雖然他們都知道我們的計劃,他們沒有特別谘詢了本研究的設計。
試驗設計
這是第三階段,進行的多中心,隨機,雙盲,安慰劑對照,2-arm parallel-group-sequential設計的關鍵試驗SA-AKI患者隨機分配在一個1:1比例ilofotase阿爾法或匹配的安慰劑。預期ilofotase阿爾法劑量為1.6毫克/公斤(1000 U)的患者體重達120公斤(192毫克的固定劑量> 120公斤)管理作為一個小時輸液每天一次連續3天。第一次輸液隨機後盡快開始是可行的。
將會有三個不同的SA-AKI試用數量:
審判的主要人口:sepsis-associated AKI患者和pre-AKI參考估計腎小球濾過率(eGFR)≥45 mL / min / 1.73米2也沒有證實或懷疑COVID-19隨機的時間。
中度到重度的慢性腎病人群:sepsis-associated AKI患者pre-AKI引用eGFR≥25 mL / min / 1.73米2和< 45 mL / min / 1.73米2也沒有證實或懷疑COVID-19隨機的時間。
COVID-19人口:證明患者或疑似COVID-19時隨機有或沒有中度到重度的慢性腎病。
參與網站正式表示,他們將致力於按照國際公認的標準治療指南膿毒症,31日和那些AKI的30 32被選中。如果這些指導方針的新版本發布試驗過程中,這些將被采納。
至少約450,最高1400名患者在主試驗人口計劃招收大約120地點主要在歐洲,北美,日本,澳大利亞和新西蘭。此外,大約100名患者中度到重度的慢性腎病人群和100病人COVID-19人口計劃招收了生成探索性數據安全和ilofotase阿爾法在這些人群的影響。最後登記的患者數量將取決於DMC的建議基於評論和臨時的安全數據分析應用預定義的決策規則來確定徒勞/成功。
期間會有最多四個臨時分析試驗和在臨時報名繼續分析。臨時分析將大約400後,700年、850年和1000年可評價的患者(即治療病人的主要試驗人群已達到28天)。在第一個臨時分析,試驗隻能停了徒勞無益。在隨後的臨時分析,試驗可能停了徒勞無益,或成功(即早期演示的優越性ilofotase阿爾法安慰劑在28天全因死亡率)。更多細節的安全數據檢查和臨時分析提供了DMC憲章和統計分析計劃(SAP),第一個安全數據評審之前敲定。
試驗包括預處理時間,在此期間,病人篩選,基線評估執行和病人隨機治療期從第一天到第三天,在此期間持續靜脈注射病人接受每天1小時50毫升試驗藥物(ilofotase阿爾法1.6毫克/公斤或安慰劑)和隨訪期間從每天4到180年,在此期間試驗具體的評估和執行數據收集。提供的試驗藥物的標準治療拯救敗血症患者運動指南和KDIGO指南所規定的。安全是跟著直到研究28天(包容)。所有嚴重不良事件發生後28天將報告研究讚助商或被任命者隻有在調查員認為他們可能可能或肯定與試驗藥物有關。所有死亡將被記錄到學習180天。給出了試驗設計圖1資格的時間表圖2,個別患者的試驗流程在線補充圖1和活動的安排在線補充文件2。
統計方麵的考慮
主要療效終點是28天全因死亡率,死亡的概率定義為(從任何原因),並包括28天。主要的分析將基於邏輯回歸模型以網站為隨機效應,治療固定效果,mSOFA分數作為有序分類變量和表皮生長因子受體在基線作為單一連續的協變量。
一級,二級和三級/探險的端點中列出表1。彙總統計分析和定義的端點描述在線補充文件3。
統計分析將由sponsor-designated統計學家,盲目的治療分配。更多細節的描述統計分析SAP已敲定之前第一個試驗數據庫的安全審查(在線補充文件3)。一個單獨的DMC SAP安全數據的描述要執行的分析評論和臨時分析。療效端點的所有統計分析將執行修改後的意向處理分析集,定義為所有患者人群中那些隨機分配到試驗藥物和試驗藥物管理局開始的是誰。所有統計分析安全端點將進行安全分析。值得注意的是,在接受手稿之後,一個修改SAP編寫和批準之前,第一個中期分析。這amendmentment,沒有受到同行評議,描述了在線補充文件4。
從每個人口也將進行數據分析並分別提出。正式的分析(包括臨時分析),假設檢驗和描述性分析將數據從主試驗進行人口,而描述性統計(包括估計治療效果,兩麵95%獨聯體和片麵的p值)將合並後的人口,中度到重度的慢性腎病人口和COVID-19人口。
Lan-DeMets近似O 'Brien-Flemingα支出函數是用來確定宣布臨時和最終成功的關鍵值分析。安全評估的DMC定期在整個試驗和死亡率增加的風險,也就是說,自卑的ilofotase阿爾法與安慰劑相比,由徒勞控製分析,治療效果的測試是一個優勢測試使用一個片麵的顯著性水平為0.025。在線補充文件3顯示了名義片麵意義水平臨時和最終宣布成功如果數據分析從大約700年,850年、1000年和1400年病人的主要試驗人口將是可用的。這個試驗將被視為一個成功,幹預有效,如果片麵的p值從主功效分析模型治療期限低於各自的名義片麵的顯著性水平。審判應該停了早期的成功在一個臨時的分析,然後分析序列內的第二個端點測試將使用名義進行片麵的顯著性水平分配給主要終點時的分析。成功的預測概率的主要試驗人口的最大樣本量1400例將用於確定該試驗應該停止早期徒勞。徒勞停止推薦在這個試驗被認為是不具約束力。
對於這個試驗設計,操作特征(第一類誤差概率和權力)通過模擬得到的最大樣本量1400例試驗主要人口,和序貫設計。28天,全因死亡率概率在安慰劑治療組在所有場景設定在35%,這是該小組的觀察28天死亡率研究患者的基線eGFR在STOP-AKI < 60毫升/分鍾。8%的治療的絕對生存利益,這個試驗有85.6%功率和平均樣本量將1010名患者由於早期成功的概率還是徒勞。
安全的端點
安全參數將被評估的安全設置。(嚴重的)不良事件的發生率和治療緊急不良事件講MedDRA係統器官類和首選項將總結試驗藥物組。嚴重不良事件嚴重性,與試驗藥物的關係以及導致停藥的試驗藥物是否也會被記錄下來。禁毒抗體結果將上市,包括篩選試驗的結果,如果需要,證實試驗的結果和滴定度確定每個劑量組。
人口PK
人口藥物動力學(PK)血漿濃度時間數據的分析將使用非線性mixed-effects造型。數據從這個試驗可能結合第一階段的數據PK,安全性和耐受性試驗在高加索健康成人誌願者,33執行額外的PK,安全性和耐受性試驗在日本的日本健康的成年誌願者,和第二階段試驗(STOP-AKI) SA-AKI患者29日和包含在一個集成的PK分析。結構模型將包含間隙分布和體積作為固定效應參數。inter-patient變異性在參數估計和隨機殘餘誤差數據將與一個適當的估計模型。協變量可用病人特點將測試作為潛在影響PK參數。詳細的分析將在人群中PK分析計劃。
敏感性分析和二次端點
敏感性分析,基於基線疾病嚴重程度評分和治療時間從滿足入選標準,將在主節點上進行端點。此外,28天全因死亡率得到基於kaplan meier曲線時間死到28天另行編製的mSOFA類別(≤9 vs > 9)和總和。最後,一個臨界點分析所有ilofotase阿爾法患者生存狀態在28天缺失的數據將被認為是死亡,而安慰劑患者丟失所有數據將被認為是活著,和所有可能的組合這兩個極端之間缺失的數據將被考慮。
最主要腎髒不良事件相關的二次端點(使)在90年的一天,定義為死亡,或腎髒替代治療90天,或下降≥25%的表皮生長因子受體在28天,一天90相對於pre-AKI參考水平。額外MAKE90a端點添加現有的(截斷符號):死亡包括一天90,下降> 25%的表皮生長因子受體在90天相對於pre-AKI參考電平,接收RRT 90天或接收RRT通過28天,rehospitalisation包括一天90,一個探索性的分析來評估預先存在的影響腎功能的治療效果ilofotase阿爾法。額外的二次端點:天充滿活力和自由的器官支持通過28天(28天計數為0天內死亡),天活著的ICU通過28天(28天計數為0天內死亡)和時間通過第90天死亡。
三級/探險的端點:死亡通過一天180人,總數的變化和個人器官衰竭的分數通過第七天和重述的影響在短期和長期的腎髒功能,心血管功能、肺功能、醫院住院時間和生活質量。
道德和傳播
這個試驗將按照協議和共識道德原則來源於國際準則,包括赫爾辛基宣言和醫學科學委員會國際組織的國際倫理準則;GCP指南適用國際會議協調;和適用的法律法規。協議,實質性的協議修正案,知情同意書(ICF),調查員的宣傳冊(IB)和其他相關文件(例如,任何其他書麵信息關於這個試驗提供病人或病人的法定代表人)將提交的IRB / IEC調查員,審查和批準的IRB / IEC之前被用於試驗。標準協議項建議介入試驗清單添加在線補充文件5。
本質的試驗,預計許多符合條件的病人將無法給自己充分知情同意由於各種原因,包括疾病嚴重程度、鎮靜或無意識的狀態。在這種情況下,病人的法定代表人可能提供書麵同意,批準的institutional-specific在各自的國家指導方針和立法。知情同意可以獲得從一個獨立的谘詢醫生或基於協議的緊急研究調查員在監管和機構的國家指導方針允許,並同意過程已經批準的機構審查委員會(IRB) /獨立倫理委員會(IEC)或國家當局,適用於特定國家。在最初的知情同意的情況下可由法定代表人、一個獨立的谘詢醫生,或由調查員,病人被要求給予書麵知情同意與ICF的最新版本(s)就可以。主知情同意是連接形式在線補充文件6。
病人會被分配一個唯一的病人身份證號碼通過互動響應技術(紅外熱成像)係統。任何病人的記錄或數據集轉移到讚助商將隻包含這個標識符;病人姓名和任何信息,這將使病人身份不會被轉移。所有實驗室標本,評價形式,報告和其他記錄將被識別的方式,旨在維持病人的隱私。
無論試驗是否完成或提前終止,讚助商將確保審判結果將公布在公開臨床試驗注冊中心符合他們的需求。此外,結果將會在國際代表大會和發表在同行評議期刊。
除了回答問題,是否ilofotase阿爾法導致28天全因死亡率的減少,這項研究將提供重要信息的影響ilofotase阿爾法在製造和其他臨床結果,並顯著擴大藥物的安全性。此外,相比之下,STOP-AKI後續僅限於90天,180天隨訪的患者在一段時間內允許評估潛在的疾病修飾ilofotase阿爾法對腎功能的影響和調查的長期影響死亡率和其它臨床相關,病人和健康經濟的結果。最後,生物標誌物分析可能提高對ilofotase阿爾法的作用機製的理解。
倫理語句
病人同意出版
引用
腳注
貢獻者PP和堿性實屬首例手稿,參與試驗方案的設計,並負責所有方麵的工作在確保相關問題的準確性或完整性的任何部分工作適當的調查和解決。DCA,是的,RB, EvdB JB, MB, KB, JC,庫賈氏症,射頻,喬丹,男朋友,KD,木菠蘿,P-FL,吉隆坡,那麼使用RLM,天車,密蘇裏州,副總裁、SR、PY和AZ所有參與試驗方案的設計(作為審判指導委員會成員(TSC),審查和編輯的手稿。所有作者閱讀和批準之前提交最終版本的手稿。
資金這項工作被AM-Pharma支持。
相互競爭的利益PP接到AM-Pharma谘詢委員會谘詢和旅遊補償。DCA和庫賈氏症作為AM-Pharma顧問委員會顧問。是的,EvdB和JB AM-Pharma的員工。RB, MB, KD, BF、木菠蘿、副總裁P-FL和PY接到我醫藥谘詢委員會谘詢公司補償。KB貝瑞顧問KB的員工工作,擔任顧問許多製藥和設備公司。知識庫是目前在阿斯利康和持有股票的員工。JC、堿性和SR AM-Pharma顧問。射頻收到是醫藥谘詢委員會谘詢補償和額外的谘詢從BioMerieux補償,巴克斯特,輝瑞、默沙東公司,基列,贏家,Grifols Beckton迪金森與當前的研究無關。喬丹收到製藥公司,谘詢委員會谘詢補償額外的谘詢還款從巴克斯特和基列和格蘭特費森尤斯公司和巴克斯特的支持,與當前的研究無關。從AM-Pharma KL收到谘詢委員會谘詢公司補償,在Biomerieux安進和顧問,擁有股票Neumora,海星和蟒蛇醫療上。 RLM received advisory board consultancy reimbursements from AM Pharma and additional consulting reimbursement from BioMerieux, Baxter, Nova Biomed, Abiomed, GE Healthcare, Medtronic, Sanofi and Mallinckrodt, unrelated to the current study. PTM received Trial Steering Committee consultancy payments from AM-Pharma. Other consultancy payments: FAST Biomedical, Novartis, Renibus Therapeutics. MO received speaker honoraria from Fresenius Medical Care, Biomerieux, Baxter and Gilead, and research funding from Fresenius Medical Care, Biomerieux, Baxter and LaJolla Pharma and advisory board consultancy reimbursements from AM-Pharma. AZ received advisory board consultancy reimbursements from AM-Pharma. AZ has received consulting and/or lecture fees from Astute Medical/BioMerieux, Fresenius, Paion, Guard Therapeutics, and Baxter, unrelated to the current study. AZ has received grant support from Astute Medical/BioMerieux, Fresenius and Baxter, unrelated to the current study.
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
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