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客觀的雖然有幾種行之有效的環境風險因素對類風濕性關節炎(RA),缺乏證據存在連接環境毒物和風濕性關節炎患病率。我們旨在研究各種環境毒物和RA成年人之間的關係在美國一般人群,同時為不可遺傳危險因素調整。
設計橫斷麵研究。
設置全國健康和營養檢查調查從2007年到2016年。
參與者這項研究包括21 987名成年參與者(沒有RA: 569;類風濕性關節炎:1418)。參與者被排除(n = 7214)如果他們不回答問題相關的類風濕性關節炎的自我報告,有另一個未知類型的關節炎,或沒有麵試或biospecimen數據。
主要和次要結果的措施個體之間的聯係毒物和身體負擔得分多環芳烴(PAH),鄰苯二甲酸酯增塑劑(PHTHTEs)代謝產物或揮發性有機化合物和揮發性)和參與者的自我報告RA基於多變量邏輯回歸模型同時調整了年齡、性別、尿肌酐,身體質量指數、吸煙、種族、教育、家庭貧困收入比率”,任何積極或溫和的活動和膳食纖維。
結果而增加RA在參與者的患病率最高四分位數的各種單獨的多環芳烴,隻有1-hydroxynaphthalene (OR: 1.8 (1.1 - 3.1);p = 0.020)仍然在完全調整模型有關。多環芳烴的身體負擔被發現與RA(第四季度vs Q1,或者:2.2 (1.09 - 4.2);全麵調整模型中p = 0.028)。有趣的是,會計對多環芳烴的身體負擔後,吸煙與RA無關(OR: 1.4 (0.89 - 2.3);p = 0.13)。中介分析表明,多環芳烴的身體負擔占總數的90%吸煙對RA的效果。PHTHTE和VOC代謝物在完全沒有與RA相關調整模型。
結論和意義多環芳烴與風濕性關節炎患病率相關聯,調解的大多數吸煙對RA的影響,吸煙和與RA獨立地位。
- 流行病學
- 公共衛生
- 毒理學
- 風濕病學
數據可用性聲明
合理的請求數據。
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本研究的優點和局限性
當前的研究受益於使用全國健康和營養調查(NHANES),代表數據集的美國人口富含定性和定量措施。具體地說,“全國健康和營養檢查調查評估各種毒物的biospecimen項目與健康有關的數據,營養、行為和環境。
研究探索之間的聯係多環芳烴(多環芳烴)(在吸煙者和不吸煙者)和類風濕性關節炎(RA)患病率雖然控製了重要的混雜因素。
研究還解決多重共線性的毒物,執行中介分析估計的貢獻吸煙和多環芳烴類風濕性關節炎患病率。
當前研究的局限性,橫斷麵和自我報告的數據和樣本類型僅限於血液或尿液。
介紹
類風濕性關節炎(RA)是一種免疫介導的,進步的炎性關節疾病和許多關節外特性,可導致不可逆的關節損傷和降低生活質量。1 - 3全球年齡標準化的風濕性關節炎患病率高於女性,隨著年齡的增加,峰值在60到64歲之間。4北美一直地區的RA患病率最高的國家之一,報告在1990年到2017年之間增長了19%。4因此,早期識別風險因素是至關重要的推遲或預防風濕性關節炎。
而其具體病因學部分,RA疾病被認為是一個多因素促發的主機之間的相互作用的結果(如性別、年齡、遺傳等)5 - 7和環境(如吸煙、營養、生活方式、社會經濟地位、等)的危險因素。8 - 11雖然遺傳學對RA的發展,發揮重要影響12日13其他的和新興的環境因素也發揮了主要作用。例如,吸煙有最強,最穩定與風濕性關節炎患病率。14其他因素包括體重指數(BMI)、11 15 16營養17和酒精攝入量11與類風濕性關節炎患病率和更糟的結果。
環境毒物是無處不在的,可以生物蓄積在人體組織收到越來越多的關注作為潛在貢獻者風濕性關節炎等慢性疾病。例如,職業接觸紡織塵、石棉或有毒空氣代理已被證明是與增加患風濕性關節炎的風險有關,在18到22歲尤其是在男性與某些職業。20日23在軍事人員,暴露在空氣中的代理從露天焚燒坑已被證明是與積極性等RA自身抗體anticyclic citrullinated肽煙草使用獨立的。24此外,鎘等重金屬已被證明是獨立與風濕性關節炎患病率增加有關25日- 27日和對關節炎和其他毒物綜合效應,尤其是骨關節炎。28
更具體地說,個人毒物如多環芳烴(多環芳烴)、鄰苯二甲酸酯增塑劑(PHTHTEs)和揮發性有機化合物和揮發性)與炎症和自身免疫。29-32多環芳烴是一類普遍存在的化學物質由燃燒煤,石油,天然氣,木材或煙草,或燒烤的肉。33PHTHTEs化學物質用於生產的塑料和各種消費品(如乙烯地板、潤滑油、個人護理產品,等等)。34最後,揮發性化學物質來源於油漆、幹洗代理、醫藥、清潔用品、農藥和建築材料。35暴露途徑各有不同,但包括潛在消費,這些毒物的吸收或吸入。
新出現的證據表明,多環芳烴與風濕性關節炎患病率增加,29 30和多環芳烴和吸煙之間存在交互作用。29日然而,目前還不清楚如果多環芳烴調解吸煙和風濕性關節炎患病率的關係。此外,由於無處不在的多環芳烴的性質以及PHTHTEs和揮發性有機化合物的儀器,它是合理的,所有人群,不管健康行為(如質量差的飲食、吸煙等),在患風濕性關節炎的風險。
因此,本研究的目的是檢查各種環境毒物和RA美國成年人之間的聯係而調整其他不可遺傳類風濕性關節炎的危險因素。
方法
研究設計和人口
進行橫斷麵分析與成人參與者使用收集的數據從2007年到2016年全國健康和營養調查(NHANES),一項全國性調查評估的健康和營養狀況在美國成人和兒童36為參與者NHANES結合麵試和身體檢查,樣品被選中代表美國人口。36所有參與者提供知情同意。研究了加強流行病學的觀察性研究報告(閃光燈)指南的橫斷麵研究。37
圖1總結了研究設計。研究人群包括成年人參與健康訪談在家裏和健康評估進行區域移動考試中心(mec)。RA組包括成人參與者回答“是的”“醫生或其他健康專業人士曾經告訴你,你有關節炎嗎?”,回答“類風濕性關節炎”到“哪種類型的關節炎是嗎?”。對照組(RA)是由那些回答“不”的醫生或其他健康專業人士曾經告訴你,你有關節炎嗎?”。
研究設計。MEC,醫學評價中心;NHANES,全國健康和營養調查;多環芳烴、多環芳烴;PHTHTE,鄰苯二甲酸酯增塑劑代謝物;風濕性關節炎、類風濕性關節炎;揮發性有機化合物的儀器,揮發性有機化合物。
數據可用性和收集
所有人口數據收集的健康訪談在參與者的住所。與健康有關的測量和收集biospecimens mec。Biospecimens存儲和分析。38-40數據訪問和下載的NHANES實驗室數據文件。毒物及其代謝物進行評估如果> 85%的樣本檢測在所有調查的下限多年(30的38毒物代謝產物;在線補充etable 1),如果他們是脂溶性(或持久性體內)或之前與RA。根據這些標準,我們選擇了以下毒物及其代謝物:多環芳烴(尿液),PHTHTEs(尿)和揮發性有機化合物的儀器(血液)。毒物聯合循環抽樣權重後建立了NHANES的指導方針。41
合格的參與者被分成三個子樣品組(PAH, PHTHTE和VOC)。包含在一組,參與者需要參加感興趣的NHANES子樣品(子樣品重量> 0),至少有一個測量毒物代謝產物從利益集團(在線補充etable 2)。VOC子樣品隻包括甲苯作為其他代謝物低於檢測下限。
統計分析
分析根據公布的“全國健康和營養檢查調查分析的指導方針41使用調查過程在SAS V.9.4 (SAS研究所)。連續措施總結使用加權手段和SEs,或中位數和差,和對象之間的比較沒有RA和RA患者使用t或線性回歸記錄值。分類因素總結使用加權百分比和SEs和比較使用Rao-Scottχ2測試。描述性的可靠性估計相對SE的評估手段和使用國家衛生統計中心的比例的指導方針。42PAH, PHTHTE和VOC聯合循環抽樣權重後建立了NHANES的指導方針。41
個人毒物和RA評估之間的聯係使用RA的多變量邏輯回歸模型的結果。為此,個別毒物被分成四分位數。變量選擇基於包含在先前的研究中,臨床重要性和統計重要性後單變量分析,包括年齡、性別(男性和女性),尿肌酐,38 43身體質量指數、吸煙(從來沒有對過去與現在),種族(非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人和墨西哥裔美國人、其他),教育(高中或更少vs超過高中),家庭貧困收入比率(PIR),任何積極或溫和的活動(yes和no)和膳食纖維。較低的PIR表明更高的貧困。兩個進行了調整:調整1包括年齡和性別,和調整2(包括完全調整模型)年齡、性別(男性和女性),BMI(公斤/米2),尿肌酐(mg / dL),吸煙(從來沒有對過去與現在),種族(非西班牙裔白人和非西班牙裔黑人和墨西哥裔美國人、其他),教育(高中或更少vs超過高中),家庭PIR任何積極或中度活動(yes和no)和膳食纖維(g)。
身體負擔得分也建立了多環芳烴和PHTHTEs代表的總量在這些有毒的代謝物在體內檢測到類的時候測量。Rank-based單個代謝物之間的相關性進行了評估,以避免潛在的多重共線性使用% SurveyCorrCov宏(在線補充etable 3),44然後像前麵描述的聚類分析。44標準化得分係數得到的聚類分析是用來計算加權身體負擔的多環芳烴和PHTHTE次級樣本。身體負擔得分多環芳烴和PHTHTEs被分成四分位數和用於多變量邏輯回歸分析與上述調整。身體負擔分數不像隻有一個建立了VOC子樣品毒物分析。
貝葉斯引導被用來嫁禍於五個數據集使用SAS SURVEYIMPUTE完整的數據。多重填補方式包括上述所有的變量。所有五項估算模型在每個數據集和參數估計是使用SAS MIANALYZE相結合。
環境毒物和吸煙
中介分析探索如果PAH的身體負擔之間的因果通路內吸煙和風濕性關節炎。在繼續之前的分析,三個標準進行評估,以確保可以建立中介如前所述。45多變量邏輯回歸分析然後進行上述調整。中介分析總結到直接和間接影響由多環芳烴的身體負擔。的影響提出了線性預測(日誌(或))和代表的積極的價值觀意味著企業的關聯變量會增加結果的可能性。總額的百分之效應由多環芳烴的身體負擔從這些影響計算值升值直接和間接影響的比例由多環芳烴的身體負擔。
額外的分析
兩個額外的分析。相比第一個參與者,並不包括在研究(在線補充etable 4)。第二次檢查之間的關係多環芳烴和RA從不吸煙者的身體負擔。所有測試都是雙尾,在顯著性水平為0.05執行。
病人和公眾參與
沒有病人或公共參與當前的研究。
結果
合格的研究人群包括21 987名成年人(控製:569;類風濕性關節炎:1418)(圖1)。多環芳烴測定7090名參與者(沒有RA: 6654;類風濕性關節炎:436),7024年PHTHTEs測量(沒有RA: 6556;類風濕性關節炎:468)和揮發性有機化合物的儀器測量7129名參與者(沒有RA: 6666;類風濕性關節炎:463)。這些次級樣本並不排斥與4243名參與者同時擁有多環芳烴和PHTHTEs測量(其中286 RA),和3133名參與者有兩種多環芳烴和揮發性有機化合物的儀器測量(其中178 RA)。參與者之間沒有實質性差異包括和排除在研究(在線補充etable 4)。
參與者特征總結表1。參與者與自我報告的RA更容易被女性,年齡的增長,非西班牙裔黑人和的家庭年收入在000年55美元(p < 0.001)。參與者與自我報告的RA也不太可能是一個大學畢業生,PIR更低,更容易被過去或目前的吸煙者,有一個體重指數升高,參與體育活動少,少消費膳食纖維(p < 0.001)。然而,意味著健康飲食指數(黑- 2015)分數每組之間相似(p = 0.30)表明類似的飲食質量。進一步檢查雷達情節的黑- 2015得分證實,飲食質量在食品領域相似組(在線補充圖1)。
表2總結了協會的個人與RA毒物。觀察風濕性關節炎患病率增加參與者與最高四分位數的各種多環芳烴包括1-hydroxynaphthalene (OR: 2.2 (95% CI 1.4 - 3.5);p < 0.001), 2-hydroxynaphthalene (OR: 2.2 (1.4 - 3.4);p < 0.001), 3-hydroxyfluorene (OR: 2.2 (1.5 - 3.2);p < 0.001), 2-hydroxyfluorene (OR: 2.3 (1.5 - 3.5);p < 0.001), 1-hydroxyphenanthrene (OR: 1.8 (1.2 - 3.0);p = 0.011)和1-hydroxypyrene (OR: 1.8 (1.3 - 2.6);p = 0.001)。大部分,但不是全部,與RA dose-dependency展出。在全麵調整模型中,然而,唯一的毒藥,仍與RA相關參與者最高四分位數1-hydroxynaphthalene (OR: 1.8 (1.1 - 3.1); p=0.020).
增加RA隻是參與者中觀察到的最高四分位數一PHTHTE mono-benzyl鄰苯二甲酸二(OR: 1.9 (1.3 - 2.9);p = 0.002)。然而,最低四分位數也與RA增加有關,但這種關係不是那麼強(OR: 1.6 (1.01 - 2.5);p = 0.043)。這些關係在完全減調整模型。其他PHTHTEs表明增加RA有關聯,但較低的質量,並沒有表現出一個單調的趨勢。同樣,觀察到的大多是完全調整模型中的減毒的關係。增加RA在參與者最高四分位數的VOC,甲苯(OR: 1.7 (1.1 - 2.5);p = 0.009);然而,這種關係是減毒完全調整模型。
協會的多環芳烴和PHTHTE身體負擔與RA然後檢查(表3)。多環芳烴的身體負擔證明與RA的單調關係與最高四分位數表現出最大的風險(OR: 2.6 (1.5 - 4.4);p < 0.001)。在全麵調整模型中,增加RA仍存在劑量依賴的相關性與多環芳烴的身體負擔(OR: 2.2 (1.09 - 4.2);p = 0.028)。PHTHTE身體負擔也與RA與最高四分位數表現出最大的風險(OR: 1.8 (1.06 - 2.9);p = 0.03);然而,這種關係是減毒完全調整模型。
此外,協會與RA PAH的身體負擔仍然重要的即使是在逐步增加尿肌酐、身體質量指數、吸煙和種族(OR: 2.2 (1.09 - 4.2);p = 0.028) (在線補充etable 5)。有趣的是,當占PAH的身體負擔,吸煙沒有明顯與RA (OR: 1.4 (0.89 - 2.3);p = 0.13)。
根據這些發現,因為吸煙是與類風濕性關節炎的風險升高8和香煙是一個已知的多環芳烴的來源,33中介分析來確定多環芳烴的身體負擔介導吸煙和RA之間的關係。多環芳烴的身體負擔符合中介的標準(在線補充etable 6)。具體來說,吸煙與RA (OR: 1.7 (1.3 - 2.3);p < 0.001),吸煙與多環芳烴的身體負擔(OR: 87.2 (43.9 - 172.8);p < 0.001)和多環芳烴的身體負擔吸煙與RA調整後有關(OR: 2.2 (1.09 - 4.2);p = 0.028)。表4總結了中介分析。PAH的身體負擔介導幾乎90%的總吸煙對類風濕性關節炎的影響。
此外,多環芳烴的身體負擔也顯著和單調與不吸煙者(RA有關在線補充etable 7;或:3.0 (1.3 - 7.1);p = 0.013)。然而,盡管一個類似的趨勢完全調整模型,它沒有實現意義(OR: 2.5 (0.86 - 7.1);p = 0.092)。
討論
而很明顯,各種毒物存在於美國的居民的屍體,46研究現在越來越展示他們與各種慢性病。然而,有一個缺乏研究連接環境毒物和風濕性關節炎等慢性炎症性疾病。目前的研究證實,更重要的是,擴大有限,證據之間的關係多環芳烴和風濕性關節炎。當前的研究報告三個重要發現。首先,多環芳烴與RA顯著相關。第二,多環芳烴主要調解吸煙和RA之間的關係。第三,多環芳烴存在於不吸煙者和與RA顯著相關。據我們所知,這是第一次研究證明環境接觸到的多環芳烴的濃度調節大多數吸煙和RA之間的關係,也有助於人口負擔RA吸煙的獨立地位。
到目前為止,很少有研究調查了多環芳烴和RA和結果之間的關係複雜。使用“全國健康和營養檢查調查”數據,太陽和他的同事們29日評估各種單獨的多環芳烴和證明,絕大多數與RA模型調整年齡和性別,但隻有一個子集明顯與RA完全調整模型。他們還發現多環芳烴中得分較高的參與者沒有提高RA的傾向。然而,當他們占吸煙狀態,那些吸煙者患病率較高的RA大幅增加高PAH的設置的分數。同樣,李和他的同事們30.報道一個重要關係多環芳烴按最高四分位數分組和RA在未經調整模型;然而,在充分調整減毒的關係模型,包括年齡、性別、體重指數,PIR飲酒、吸煙狀態二次抽樣權重。
有幾個潛在的這種差異的原因。之前的研究使用不同NHANES毒物暴露周期可以捕獲時間變化47和社會行為改變(如吸煙)。此外,李和他的同事們對分PAH的身體負擔(參與者<中等或中值≥)這可能低調的潛在影響在四分位數之間更精確的分析。使用多個歸責方法可能沒有準確占缺失的數據。最重要的是,當前的研究在逐步時尚協變量調整營養和生活習慣。這些協變量添加到模型作為纖維48和運動(尤其是出汗),49個50它可以支持生物轉化和消除體內的毒物。楊和他的同事們51最近使用的“全國健康和營養檢查調查”數據,突出健康營養和生活方式行為的重要性,特別是對於女性來說,設置的多環芳烴含量升高。使用生活方式指數占飲酒、吸煙、體重指數、體力活動和飲食,他們證明了,設置的多環芳烴含量高,女性是營養和健康的生活方式行為經驗少表型老化,隨後減少炎症可能導致慢性疾病負擔。因此,健康營養和生活方式行為可能對女性尤其重要,因為他們是在更高的風險RA和攜帶更多的脂肪組織可以隔離毒物。50這樣的行為可以促進毒物的生物轉化和消除從身體從而避免潛在的表觀遺傳改變,可能導致風濕性關節炎的表現。
據我們所知,這是第一次研究證明多環芳烴不僅構成大多數吸煙和RA的關係,但也獨立導致RA。這是很重要的多環芳烴在環境中無所不在,來自各種來源,由芳基碳氫化合物的機械化與受體的基本病理生理學RA。52而多環芳烴含量一般較高的成年人吸煙,他們也發現在大多數美國居民。29日多環芳烴暴露的其他來源的包括室內環境中,33 53機動車排氣,天然氣,木材或煤燃燒的煙火災、煙霧從瀝青道路和食用烤或燒焦的食物。33這是相關的,因為一般家庭社會經濟地位較低的室內空氣質量較差,可能居住在城市主要道路旁邊或高流量的地區。54 55在缺乏營養和健康的生活方式行為,人口較低的社會經濟地位也可能在風濕性關節炎等慢性疾病的風險更大,因為環境毒物暴露。
限製
首先,由於NHANES提供橫斷麵數據,我們不能排除這樣一種可能性,即環境毒物暴露這裏介紹可能不會早在RA的發展。然而,認識到許多毒物暴露不作為孤立的事件發生,個人不斷積累的毒物。46其次,由於NHANES依靠參與者自我報告他們RA診斷,有合理性的報告。然而,在某種程度上,我們的結果與病人沒有RA,稀釋我們的估計與多環芳烴可能被低估。第三,這項研究是有限的可用的樣本類型在NHANES(血液或尿液)測量環境毒物的水平。雖然兩樣本類型提供一個估計的生物水平,他們也可以把身體負擔尤其是暴露是連續的。49身體負擔的最佳估計還將評估毒物含量脂肪組織除了血液和尿液;然而,目前沒有這個樣例類型。第四,作者不能排除潛在的選擇性偏差的毒物次級樣本,和差異存在於特定的特征對於那些排斥與次級樣本中(例如,肌酐)。第五,盡管當前的研究評估身體負擔,我們沒有統計占多個毒物類可能更代表人類接觸。56第六,先前的研究已經表明,重金屬,鎘等與風濕性關節炎的患病率增加,26盡管目前的研究未考慮重金屬,作者認識到香煙鎘的主要來源,可以對類風濕性關節炎的發展產生重大影響。最後,作者做出了許多比較研究是探索性與假設檢驗。因此,研究不應被視為權威,應該在其他數據集複製。
結論
當前的研究支持和擴展了現有的證據證明環境多環芳烴與風濕性關節炎患病率在美國人口中,不管吸煙狀態。未來的研究將評估機製風濕性關節炎的病因學的關係,同時考慮之間的交互環境毒物如多環芳烴和重金屬,並檢查社會經濟地位之間的關係,多環芳烴和風濕性關節炎。
數據可用性聲明
合理的請求數據。
倫理語句
病人同意出版
倫理批準
本研究涉及人類參與者和被批準作為免除克利夫蘭診所的研究機構審查委員會(IRB # 21 - 520)。NHANES獲得全國衛生倫理審查委員會批準協議的延續下# 2005 - 06(周期:2007 - 2008和2009 - 2010年),協議# 2011 - 17(周期:2011 - 2012)和延續協議# 2011 - 17(周期:2013 - 2014和2015 - 2016年)。參與者給知情同意參與這項研究之前的部分。
確認
作者要感謝克利夫蘭診所的人口健康研究中心支持數據收集和分析研究。作者還要感謝調查員在克利夫蘭診所的價值關懷和研究中心對他們有用的見解和反饋。
引用
腳注
貢獻者MB接受全部責任和/或工作行為的研究中,對數據的訪問,決定發布控製。概念和設計:MB和CD。采集,數據的分析或解釋:MB, RL,摩根大通,PL,咩,MBR,手稿的CD。起草:MB和RL。關鍵的修訂手稿的重要知識內容:MB, RL,咩,PL, MBR, CD。統計分析:RL。行政、技術或材料支持:MB, RL, PL, MBR, CD。監督:RL, PL, MBR, CD。
資金作者並沒有宣布具體資助這項研究從任何公共資助機構,商業或非營利部門。
相互競爭的利益MB報告接收個人費用從克利夫蘭HeartLab外提交的工作。此外,MB已發表的專利(20110269150)。所有其他作者沒有披露。
病人和公眾參與病人和/或公眾沒有參與設計,或行為,或報告,或傳播本研究計劃。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。
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