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摘要
客觀的為了驗證痛風性關節炎(痛風)是心衰發生率的危險因素和表示亞臨床心衰的超聲心動圖測量的一個假設。
設計對自1971年以來每4年收集一次數據的前瞻性隊列研究進行事後、縱向和橫斷麵分析。
設置基於人群的弗雷明漢後代研究。
參與者基線時，4989例成人(平均年齡36歲，52%為女性)無臨床心衰。
結果測量發生心力衰竭時，超聲心動圖測量左室收縮功能不全、擴張和肥厚。
結果患有痛風的參與者(n=228)的臨床心衰和超聲心動圖收縮功能障礙的發生率比未患痛風的參與者高2 - 3倍。在Cox回歸分析中，痛風與發生心衰的校正HR為1.74 (95% CI 1.03至2.93)相關，與異常低左室射血分數的校正rr為3.70 (95% CI 1.68至8.16)相關，與整體左室收縮功能障礙的校正rr為3.60 (95% CI 1.80至7.72)相關。在所有臨床亞組中均觀察到這些風險關係。總體而言，痛風患者的死亡率高於非痛風患者(調整HR 1.58, 95% CI 1.40至1.78)。與沒有痛風的心衰患者相比，有痛風和心衰的亞組患者死亡率升高(調整HR 1.50, 95% CI 1.30 - 1.73)。
結論痛風與臨床心力衰竭、亞臨床收縮功能障礙和死亡率的增加有關。
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來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
痛風是一種常見的炎症性關節炎，通常是心血管疾病的危險因素。
我假設痛風是心力衰竭的一個特殊危險因素。
關鍵信息
痛風是心髒衰竭的獨立危險因素。
在心力衰竭患者中，痛風增加了患者的死亡率。
限製
這項研究並沒有解決痛風與心力衰竭之間的病理生理學途徑。
痛風治療對心力衰竭風險的影響無法評估。
簡介
心力衰竭在美國是一個主要的公共健康問題;大約500萬美國成年人患有心力衰竭，每年的發病率約為55萬。1心力衰竭與發病率、死亡率和醫院使用率高相關。2需要幹預的主要危險因素是肥胖、高脂血症、高血壓、糖尿病、酗酒和吸煙。3.動脈粥樣硬化是心衰的常見前兆，也是痛風性關節炎(痛風)的獨立危險因素。4 - 8痛風患者經常使用藥物，如黃嘌呤氧化酶抑製劑和非甾體抗炎藥，可以分別降低或增加心髒衰竭的風險。賣地我假設痛風患者發生臨床心力衰竭的風險比從他們的風險概況中所預期的要大。痛風每年影響350多萬美國人。9高尿酸血症是痛風發展的必要條件，但不是充分條件。1415痛風性關節炎的特點是急性發作之間有強烈的炎症反應和較低級別的全身炎症。16我前瞻性地分析了Framingham子代研究(FOS)隊列參與者痛風、左心室收縮功能和發生心力衰竭之間的獨立關係。此外，我試圖研究痛風和全因死亡率之間的聯係在整個隊列和那些發展為心力衰竭的人。由於采用的是觀察設計，因此無法解釋治療分配偏差，所以痛風藥物如別嘌呤醇與心力衰竭風險之間的關係分析不在本研究的範圍內。
方法
研究隊列和數據來源和設計
FOS是1971年收集的縱向觀察隊列，包括5124名男性和女性，他們是弗雷明漢心髒研究隊列及其配偶的後代。17所有參與者都提供了知情同意。本研究使用了通過國家心肺和血液研究所有限訪問計劃從FOS獲得的去識別數據，排除了那些未同意此類數據共享的人和那些被認為具有可識別的獨特特征的人(n=4989)。這些人被觀察了一段時間的定期檢查，間隔約4年;最新的數據收集周期是在2008年。本分析使用了醫療審查、體格檢查和實驗室檢測的數據。這項研究登記在http://clinicaltrials.gov（NCT00005121)．
結果
臨床心力衰竭與死亡率
心衰發生率通過問卷調查和隨訪時的醫生訪談進行評估。臨床心力衰竭和死亡原因的數據被確定為預先確定的標準，包括箱1．1920.具體地說，在對症狀和體征沒有其他解釋的情況下，需要同時存在兩個主要或一個主要加兩個次要的標準來診斷心力衰竭。主要標準包括:陣發性夜間呼吸困難、正位性眩暈、頸靜脈擴張、肝頸靜脈反流、肺羅音、心髒腫大的x線證據、急性肺水腫、第三心音、中心靜脈壓高於16 cm水和疑似心力衰竭治療前5天體重減輕>4.5 kg。次要標準包括:雙側踝關節水腫，夜間咳嗽，正常運動時呼吸困難，肝腫大，胸腔積液和心率>120 bpm。由三名醫生組成的小組審查了醫院和門診記錄，以判斷心力衰竭的結果。沒有參與者在基線時出現心力衰竭。
充血性心力衰竭的Framingham標準18
主要標準:
Paroxysomal夜間呼吸困難
頸靜脈擴張
肺部羅音
胸部x光片顯示心髒增大
急性肺部水腫
第三心音
中心靜脈壓至少16cm H2O
Hepatojugular回流
利尿劑作用後體重減輕≥4.5公斤
肺水腫的屍檢證據
次要標準:
雙邊腳踝水腫
夜間呼吸困難
正常用力時呼吸困難
肝腫大
胸腔積液
肺活量比先前最大記錄值減少三分之一
心率≥120 bpm
至少2個主修或1個主修加2個副修標準;次要標準隻有在不歸因於其他疾病過程的情況下才包括在內。
截至隨訪截止日期，可獲得死亡率數據。其中包括死亡證明和最終住院記錄(如適用)。臨床心衰的信息通過病曆回顧得到驗證。我在我們的分析中使用了全因死亡率數據，因為沒有足夠的能力按個別死亡原因進行分析。
左心室超聲心動圖測量
在第6次來訪時(至第24年;n = 2337)。使用Sonos 1000惠普(Andover, Massachusetts, USA)進行常規經胸心髒超聲心動圖和多普勒彩色血流成像。21根據美國超聲心動圖學會指南，采用前沿到前沿技術對左心室(LV)尺寸進行m型測量。1822超聲心動圖測量的細節包括左室質量，左室舒張末期內部尺寸，左室壁厚度和分數縮短已經發表。23本分析隻包括那些被認為質量一般或良好的超聲心動圖。超聲心動圖指標被視為連續和二分(無異常/任何異常)測量。一個經過驗證的公式被用來確定左心室質量。22 - 24左室壁厚度由室間隔和後壁舒張厚度相加計算。23左室收縮功能障礙定義為分數縮短<0.29。25此外，FOS醫生對二維超聲心動圖進行了全麵評估，以確定射血分數異常和通過多視圖目測評估的輕度或重度收縮功能障礙的證據。25
痛風的評估
痛風被定義為一項研究，醫生診斷和/或使用別嘌呤醇和其他痛風藥物，如probenecide和秋水仙堿確定痛風關節炎。26這個案例定義具有高度的可靠性，24在兩項大型流行病學研究中使用醫療記錄進行了驗證。2427
心力衰竭的其他危險因素
收集了有關肥胖措施、血壓、血脂、血糖、吸煙和飲酒、阿司匹林、抗高血壓藥物和抗糖尿病藥物的信息。高血壓和糖尿病是根據標準標準和使用相關藥物來定義的。2829為了本研究的目的，在第一次研究來訪時有心髒雜音的參與者被評估為瓣膜性心髒病。這些數據通過病曆審查得到驗證。
在基線和隨訪時，通過病史、臨床醫生評估和心電圖對參與者進行冠狀動脈疾病評估。
藥物
對於所有藥物，在研究訪問時評估了當前和過去的使用情況(沒有說明時間間隔)。本研究使用了關於目前使用情況的資料。在我們的分析中，個人抗高血壓和糖尿病治療的細節，如具體藥物、劑量和治療時間，都無法獲得。
腎功能
根據病史和實驗室檢查，研究醫師和工作人員確定是否存在腎功能障礙。血清肌酐或其他實驗室測量的腎功能無法用於目前的分析。
統計分析
統計分析計劃有三個主要組成部分:包括痛風作為心衰風險因素的隊列分析，評估痛風、心衰和死亡率之間的聯係的縱向死亡率分析，最後是比較痛風患者和非痛風患者超聲心動圖指標的第6次訪問數據的橫斷麵分析。在適用的情況下，所有的協變量都被用作時變協變量，通過統計模型中的訪問更新這些度量值。
發生心力衰竭的縱向分析
縱向數據分析解決了痛風性關節炎是否是心衰的危險因素的問題。在這些分析中，我使用了Cox比例風險回歸模型，其中觀察時間從基線或痛風發生時開始，到臨床心衰發生的最早日期結束。在死亡或失去隨訪的情況下，在最後一個可用時間點對觀察結果進行了刪減。由於數據的初步檢查證實了比例性假設，因此選擇Cox模型進行心力衰竭發生率分析。所使用的協變量的選擇是基於它們是否是已知的心衰危險因素:年齡、體重指數和總膽固醇/高密度脂蛋白比值作為連續變量，高血壓、體重指數、腎功能障礙、糖尿病、飲酒和吸煙作為分類變量。
死亡率風險縱向分析
這些分析使用泊鬆回歸模型，其中相關協變量為有無痛風性關節炎;調整後的變量如上所述。Cox模型沒有被擬合，因為比例性假設沒有得到一致的滿足。
結果
心力衰竭發生率
有4989名參與調查的人士的資料(圖1)．表1總結用於縱向和橫截麵分析的分析組的基線特征。在基線訪問時，沒有參與者出現心衰、腎功能障礙或冠狀動脈疾病。157名患者在隨訪過程中使用別嘌醇;這些患者均未發生心力衰竭，因此別嘌呤醇對心力衰竭的影響無法進行分析。表2比較隊列中有痛風和沒有痛風的參與者的基線特征。
本研究的參與者流程圖和測量方法。來自135名參與者的數據無法獲得，因為這些特征非常獨特，可能會危及有限訪問計劃中使用的去身份識別過程，或者他們希望不與非弗雷明漢後代研究研究人員共享數據。
總體心力衰竭發生率
總觀測時間為135 991人年。中位隨訪時間為15.9年(IQR為8.1-24.0)。總的來說，有202例心力衰竭的病例。其中，187人與住院有關，15人在住院環境中診斷和治療。總發病率(95% CI)為1.5 (95% CI 1.29 - 1.70) / 1000人年。男性和女性的患病率分別為2.2 (95% CI 1.89 ~ 2.62)和0.81 (95% CI 0.62 ~ 1.04)。
痛風患者的發病率
在痛風患者中，心力衰竭發生率為3.5 (95% CI 2.30 ~ 5.32) / 1000人-年。男性中有19例，女性中有3例。男性(3.6,95% CI 2.3 ~ 5.6)和女性(3.0,95% CI 1.0 ~ 9.2)之間的發病率無統計學差異。由於患有痛風和心力衰竭的女性數量很少，因此不可能在多變量回歸中進行有意義的統計調整，並且數據是針對兩種性別進行合並的。
痛風和突發心衰的風險
總的來說，有228名參與者患有痛風。在隨訪的前10年，出現心力衰竭的病例相對較少。圖2顯示了aallen - nelson心力衰竭累積風險曲線。隨訪第12年，當隊列的平均年齡為47歲時，有無痛風受試者的曲線開始偏離。到第30年(平均年齡66歲)，痛風組發生心力衰竭的風險比非痛風組高出兩倍多。
在Framingham子代研究中，Nelson-Aalen在有和沒有痛風的人群中心力衰竭的累積風險估計(n=228和4761)。每組中有心力衰竭風險的參與者人數分為兩行。括號內列出了在每個時間間隔內發生心力衰竭的個案數目。
在未經調整的Cox回歸模型中，痛風與心力衰竭風險增加相關，HR為2.8 (95% CI 1.8至4.4)。在多變量回歸模型中，調整了年齡、高血壓、總膽固醇/高密度脂蛋白比值、腎功能障礙、糖尿病、飲酒、吸煙和體重指數的影響，痛風與發生心衰的風險增加相關，HR為1.75 (95% CI為1.04至2.95)。瓣膜性心髒病(即臨床檢查中存在心髒雜音)與心衰發生率無顯著相關性，該變量未用於多變量分析。在沒有高血壓或糖尿病的亞組患者和有腎損害的患者中，痛風是心衰的重要預測因子。
痛風和左心室功能不全
在第6次隨訪中，2237名參與者沒有出現心衰，超聲心動圖質量可接受。這些人的基線特征表明，與基線時進入隊列但因減員或死亡而未進行超聲心動圖檢查的人相比，這些人的健康狀況更好(表1)．痛風患者左心室較厚、較寬、較重，協變量調整後左心室功能指標較差(表3)．對於泊鬆回歸模型，其中左室功能的整體評估是因變量，痛風以及在表4痛風患者收縮功能障礙的RR為3.60 (95% CI 1.80 ~ 7.18)，射血分數低的RR為3.70 (95% CI 1.68 ~ 8.16)。
心力衰竭組的死亡率分析
痛風組22名出現心力衰竭的參與者中，有16人(73%)死亡，而178名出現心力衰竭但沒有痛風的參與者中，109人(61%)死亡。在痛風組中，心衰發生率明顯高於無心衰組(8/1000人/年)，死亡率為95/1000人/年。在未經調整和調整的分析中，痛風與較高的死亡率相關，這具有統計學意義。與痛風相關的過度死亡風險的大小不因存在或不存在心力衰竭而改變表4．
討論
我們對FOS參與者收集的數據進行的分析表明，痛風是亞臨床心肌功能障礙、發生心衰和心衰發生後死亡率的獨立危險因素。這項研究增加了越來越多的證據，表明痛風對心血管係統有重大影響。該隊列研究規模大，事件數量多，足以進行有意義的分析，亞臨床、臨床和死亡率結果得到了很好的定義。然而，重要的是要記住，FOS的數據特征可能會影響我們的結果和結論的可泛化性。我們的風險估計可能低估了痛風的真正潛在風險，因為我將別嘌呤醇(一種對心肌收縮功能有有益作用的藥物)作為病例定義，而且服用別嘌呤醇的患者中沒有發生心衰事件。痛風診斷的錯誤分類會引入測量誤差，降低本研究的效力，即2型誤差。還有一種擔心是由於未測量的因素造成的殘留混淆，例如痛風患者經常使用的非甾體抗炎藥的影響。我觀察到的一些過度風險可以歸因於這類藥物，而不是痛風本身。在跨度30年的研究中，發病率和死亡率的競爭風險以及隨之而來的幸存者影響是不可避免的。另一個重要的數據限製是尿酸鹽水平僅在前兩次訪問中測量，無法評估尿酸鹽和痛風的相對重要性。 Lastly, information on the duration and severity of gout was not available.
我所記錄的痛風-死亡率的相關性與之前的觀察結果一致。使用管理數據庫數據的研究表明，在已有心力衰竭的患者中，活動性痛風與住院和死亡等不良結果的50%-100%的額外風險相關。31組織缺氧是心力衰竭的標誌，是尿酸鹽產生的刺激因素32；在心衰患者中，血清尿酸鹽濃度與最大攝氧量和功能狀態呈負相關。33慢性心力衰竭患者血清尿酸水平與循環炎症標誌物和氧化應激密切相關。3334事實上，慢性心力衰竭患者血清尿酸鹽濃度與外周血流量呈負相關。35血清尿酸水平可預測慢性心力衰竭患者的死亡率。3637在我們的研究中，尿酸隻在頭兩次就診時測量。
聯係痛風和心肌功能障礙的病理生理途徑尚不清楚。心力衰竭的兩大類是由高血壓引起的心力衰竭和由冠狀動脈粥樣硬化性疾病引起的心力衰竭。本研究無法評估這些途徑的相對貢獻，因為導致動脈粥樣硬化性心髒病的危險因素與導致心力衰竭的危險因素共線。此外，痛風已知與心髒衰竭的這兩個中間步驟有關。38高尿酸血症與心髒衰竭有關。39血清酸水平升高可能通過影響內皮功能和炎症引起心力衰竭相關的超聲心動圖異常。在一項針對慢性心力衰竭患者(n=55)的小型研究中，血清尿酸濃度是炎症標誌物細胞內粘附分子1、腫瘤壞死因子、可溶性腫瘤壞死因子受體和白介素6的獨立預測因子。34在前西德進行的全國健康和營養調查也顯示了血清尿酸濃度和C反應蛋白之間的聯係。40尿酸可抑製血管內皮細胞產生一氧化氮及其增殖和遷移。41另一種可能性是，這種聯係可能是通過高血壓介導的。在一項對Framingham研究參與者的分析中，基線時沒有高血壓、心肌梗死、心力衰竭、腎衰竭或痛風，血清尿酸水平是高血壓和向更高血壓階段進展的獨立預測因子。42最後，腎素-血管緊張素係統通過血壓升高、血管緊張素II對心肌細胞的直接作用和醛固酮的作用等機製引起左心室肥厚和心髒纖維化。43本研究沒有這些生物學因素的數據，但它們值得進行單獨的後續研究。此外，我們的研究無法評估與痛風和心力衰竭相關的具體途徑，如高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病、抗炎藥和腎功能障礙等。我也無法梳理出血清尿酸鹽在痛風-心力衰竭環節中的作用，因為它隻在前兩個周期被測量。
就發病率、死亡率和費用而言，心力衰竭是一個主要的健康問題。這項研究提供了心髒衰竭的另一個潛在的可改變的危險因素。未來的研究將需要檢查痛風嚴重程度和心力衰竭之間的關係。已有大量研究報道痛風藥物別嘌呤醇(及其代謝物氧嘌呤醇)對高尿酸血症患者的內皮和心肌功能有良好作用。11這些分子與高膽固醇血症患者內皮功能的改善有關，442型糖尿病伴輕度高血壓45或者慢性心力衰竭。1246一些研究表明，別嘌呤醇治療可改善左室肥厚和內皮功能。4748其他研究也報道了別嘌呤醇治療可改善高尿酸血症患者心力衰竭的臨床結局。114950介入性研究可能能夠評估使用別嘌醇是否可以減少心衰的發生率和隨後的不良預後。
致謝
弗雷明漢後代研究由國家心肺和血液研究所(NHLBI)與弗雷明漢研究人員合作進行和支持。本稿件使用從NHLBI獲得的有限訪問數據集編寫，並不一定反映弗雷明漢研究人員或NHLBI的意見或觀點。這項研究沒有得到任何工業資金的支持。EK獲得了數據集，分析了數據並撰寫了手稿。由於數據用戶協議的條款和條件，我不能共享數據。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
引用:痛風和發生心衰和收縮功能障礙的風險。beplay体育官方手机版2012;2: e000282。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000282
資金這項研究沒有得到任何來自公共、商業或非營利部門的資助機構的具體資助。
相互競爭的利益EK從以下實體獲得了酬金、研究撥款、廣告費或谘詢費:Ardea Biosciences、UCB, Inc.、Centocor OrthoBiotech、URL Pharma、Metabolex、Takeda Pharmaceuticals和savent Pharmaceuticals。在過去的5年裏，他一直持有savent Pharmaceuticals的普通股。本稿件不討論由這些公司製造的任何專有產品。
貢獻者這項研究沒有讚助。EK擁有原始數據，分析代碼，並將是這項工作的科學完整性的保證。
出處和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明由於與國家心肺和血液研究所簽訂了數據共享協議，我無法分享數據。