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摘要
背景維生素D被認為影響乳腺癌的發病率和預後，研究發現乳腺癌診斷後的總生存期(OS)在夏秋兩季，維生素D水平預計最高。
客觀的比較在不同季節手術的早期乳腺癌患者的預後結果。
設計開放式人群隊列研究。
設置丹麥女性在1978年至2010年間做過手術。
情況下79 658根據手術年齡、手術時間、腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態和激素受體狀態進行調整。
統計分析在術後0-1年、0-2年、0-5年和0-10年的生存期，通過Cox比例風險回歸模型分析OS與手術季節之間的關係。雙側p值<0.05為有統計學意義。
結果僅在對可能受維生素D影響的預後因素進行調整後，1年生存率與手術季節顯著相關。術後2年、5年和10年，手術季節與OS之間的相關性不顯著。
限製季節是維生素D的替代指標。
結論作者沒有發現早期乳腺癌術後生存期有季節性變化的證據。本研究中缺乏季節變化並不一定意味著維生素D對乳腺癌患者的結局不重要。
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文章總結
文章重點
乳腺癌生存期和手術季節。
關鍵信息
沒有季節性變化的證據。
本研究的優勢和局限性
樣本量(約80000例)。
有限地理區域內基於人群的方法。
前瞻性收集腫瘤和淋巴結狀態的特征。
隨訪時間長(中位數10.0年)。
缺乏手術時患者體內維生素D狀況的信息。
目前尚不清楚乳腺癌患者的維生素D水平是否與背景人群的水平一致。
簡介
在過去的幾十年裏，生態學研究啟發了一個假設，即暴露在陽光下，因此血清維生素D的差異可能影響乳腺癌的風險和預後。12這一假設得到了幾項體外和動物研究的支持，3.4除了以血清25羥基維生素D (25(OH)D)測量維生素D的病例對照和隊列研究外，5 - 15雖然並不是所有的研究包括兩項薈萃分析都能支持這些發現。16 - 19四項研究發現，乳腺癌的預後隨著診斷季節的變化而變化。他們三人發現，在夏秋季節確診的患者比在冬春季節確診的患者有更好的疾病預後，20 - 22一項研究發現，夏末確診的患者的總死亡率高於冬中期確診的患者。23
在丹麥，位於北緯55-58°，一年中有6-8個月沒有足夠的陽光來合成人體皮膚中的維生素D。對健康丹麥誌願者的維生素D測量表明，維生素D的季節性變化明顯，夏末達到最大值，早春達到最小值，這表明丹麥人平均飲食中維生素D的含量不能彌補冬季陽光導致的維生素D生產的缺乏。24
如果手術時的維生素D狀態對總生存期(OS)很重要，那麼術前調整維生素D應該既容易又便宜。本研究的目的是基於丹麥乳腺癌女性患者的大量人口登記，包括預後因素的詳細信息，比較在一年中不同季節診斷和手術的早期乳腺癌患者的預後結果。
材料與方法
丹麥乳腺癌合作組織(DBCG)成立於1977年，是一個以人口為基礎的登記處，收集丹麥居民(550萬人口，移民和移民率<2%)中幾乎所有侵襲性乳腺癌病例的數據(http://www.dst.dk)．實際上，所有相關的丹麥醫院部門都在早期乳腺癌的診斷程序、手術、放療、輔助全身治療和隨訪中應用了DBCG的指導方針。診斷、治療和隨訪數據通過使用標準化表格前瞻性地積累在DBCG注冊表中。DBCG數據中心對所有患者采用相同的程序，包括監測和分析數據，無論患者是否參加隨機試驗。25
情況下
目前的分析包括所有經常規檢查(體檢、臨床化學、胸片和其他必要檢查)確定為完全切除的浸潤性乳腺癌且無遠處轉移跡象的女性。納入雙側乳腺癌病例(n=1535)， DBCG登記處記錄預後影響最不利一側的腫瘤特征。需要進行陰性前哨淋巴結活檢或腋窩清掃(I級和II級)，並進行保乳手術或乳房切除術。乳房腫瘤切除術後必須進行放射治療。關於數據庫和治療指南的進一步描述已在其他地方給出。2526
從1978年6月1日至2010年5月31日，共登記了89 409例。其中，3113名患者被診斷患有乳腺癌、其他惡性腫瘤(非黑素瘤皮膚腫瘤除外)或遠處轉移，610名患者沒有接受手術。進一步排除在分析之外的是腫瘤大小未知(n=2045)和/或腋窩淋巴結狀態未知(n=5678)的患者。共納入79658宗個案作進一步分析(圖1)．
流程圖:1978-2010年丹麥早期乳腺癌手術婦女的前瞻性登記。*非黑色素瘤皮膚腫瘤除外。
變量
手術季節一般在診斷後1 - 3周，定義如下:冬季(12月1日至2月28日或29日)，春季(3月1日至5月31日)，夏季(6月1日至8月31日)和秋季(9月1日至11月30日)，因此夏季包括由於太陽高度和假期而可能受到最多陽光照射的月份。治療周期根據1977年、1982年、1989年、1999年、2001年、2004年和2007年啟動的國家規劃進行分類。25手術年齡分為:≤39歲、40-49歲、50-59歲、60-69歲、70-79歲和≥80歲。腫瘤大小按最大腫瘤直徑分為:0-10、11-20、21-50和≥51 mm。乳腺癌向局部淋巴結的擴散分為陰性淋巴結、1 - 3個陽性淋巴結和4個或以上陽性淋巴結。激素受體狀態分為:陰性，雌激素受體或孕激素受體陽性和未知。組織病理狀況分為五組:I級、II級或III級導管癌、小葉癌和其他類型或診斷未知的癌。報告了按手術季節分配全身治療(化療和內分泌治療)的頻率。
終點
OS的測量從手術日期到死亡日期。觀察結果在移民時或2011年6月1日(即丹麥中央民事登記處患者生命狀況數據撤回之日)進行了審查。
統計分析
用Cox比例風險回歸模型分析手術季節與OS之間的關係。2728在預後變量調整水平增加的模型中分析手術季節的影響:按治療方案分層的模型(調整後的I);按治療方案和手術年齡分層的模型(調整II)和按治療方案、手術年齡、激素受體狀態和淋巴結狀態分層的模型，並進一步包括腫瘤大小和組織學類型的影響(完全調整)。在這些模型中，季節性對生存影響的解釋因調整水平的不同而不同。在完全調整的模型中，季節效應包括未知或未包括的預後變量的影響，包括維生素d的所謂影響。在調整的II模型中，季節效應包括已知和未知預後變量的影響。在調整後的I模型中，季節效應進一步包括了轉診模式的影響，即患者手術年齡的影響。選擇Cox模型的分層來滿足Schoenfeld殘差圖評估的比例風險假設。27分析分為四個生存期:術後0-1年、0-2年、0-5年和0-10年。用Wald χ評估手術季節無生存影響的原假設2統計學，雙側p值<0.05為有統計學意義。報告了手術季節(冬季為參考水平)的HRs及其95% ci。由於納入時間較長，在包括手術季節和方案係列的交互項(1977年和1982年vs 1989年vs 1999年、2001年、2004年和2007年)的模型中，研究了根據納入時間的季節影響的潛在異質性。使用SAS V.9.1 (SAS Institute)進行分析。
結果
術後0 ~ 1年生存期觀察人年為78 587人，0 ~ 2年生存期觀察人年為151 980人，0 ~ 5年生存期觀察人年為327 646人，0 ~ 10年生存期觀察人年為516 011人。對於後者，無事件患者的中位觀察期為10.0年。根據手術季節介紹了患者材料的基本特征表1．
文中給出了在冬季手術的長達10年的OS的hr作為參考表2．總的來說，在2年、5年和10年隨訪期間，OS和手術季節之間沒有觀察到統計學上的顯著相關性。僅在1年的隨訪中，觀察到接近顯著性的相關性(p=0.052，完全調整分析);秋季手術患者的OS最高(HR: 0.97, 95% CI 0.86 ~ 1.09)，夏季手術患者的OS最低(HR: 1.12, 95% CI 1.00 ~ 1.26)。不論模型調整或生存期，納入期的季節效應異質性均無統計學意義。
討論
在本研究中，我們在近8萬名丹麥原發性乳腺癌婦女中沒有發現OS有季節性變化的證據。這項研究的優勢在於樣本量，在有限的地理區域內基於人群的方法，29前瞻性收集腫瘤和淋巴結狀態的特征和長時間隨訪(中位數10.0年)。詳細的信息提供了在多變量分析中包括手術季節的可能性，變量包括年份、手術年齡、腫瘤大小、淋巴結狀態、激素受體狀態和組織病理類型。值得注意的是，在我們的分析中，“調整後的II”模型僅按治療方案和手術年齡分層。因此，估計OS和手術季節之間的相關性不受維生素D或手術季節潛在相關變量(腫瘤大小、腋窩淋巴結陽性、高級別腫瘤和雌激素受體/孕激素受體狀態)的影響。使用這種方法，手術季節的獨立預後效應似乎消失了。該研究的局限性是缺乏手術時患者血清維生素D的信息。使用估計的紫外線劑量作為維生素D狀態的替代品必須引起保留，因為尚不清楚乳腺癌患者的維生素D狀態是否與背景人群一致。本研究中缺乏季節變化並不一定意味著維生素D對乳腺癌患者的OS不重要。在接受乳腺癌治療的丹麥女性中，即使在夏秋兩季接受治療的患者中，血清維生素D的含量也很低，以至於無法檢測到差異。一項嵌套病例對照研究(N=142)顯示診斷性乳房x光檢查時丹麥患者血清維生素D水平較低。14健康丹麥誌願者血漿維生素D的橫斷麵研究表明，夏秋兩季的水平高於冬春兩季。24
英國和挪威的結果表明，如果在夏季或秋季診斷乳腺癌，預後會更好。20 - 22這種季節性變化被解釋為一年中黑暗月份缺乏維生素D的結果，盡管一位作者認為這種季節性影響可能是由於夏季診斷率相對較高，而冬季感染流行導致過早死亡。20.相比之下，瑞典的結果顯示，夏季診斷的患者OS較差，這可能是由於乳房x光檢查的早期診斷數量相對減少，而乳房x光檢查在夏季是關閉的，而且醫療係統主要在假日期間治療最多的患者。2330.乳腺癌被認為是一種生長相對緩慢的癌症，臨床前病程較長。31如果維生素D水平具有病因學或預後的重要性，則應假定其影響是在較長時間內起作用的，而不僅僅反映在診斷時的維生素D狀態。如果手術時維生素D水平會影響預後，其機製一定是圍手術期對癌症擴散的抵抗力差異，合理的預防措施將是確保術前維生素D水平較高。然而，包括本研究在內的有限證據支持這一說法。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
我們很樂意為我們的論文的統計審查提供必要的數據。但是，我們不可能公開所有的數據材料。
引用:Teilum D, Bjerre KD, Tjønneland AM，等．乳腺癌生存期和手術季節:一項生態開放隊列研究。beplay体育官方手机版2012;2: e000358。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000358
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
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倫理批準數據來自丹麥乳腺癌組織。
貢獻者DT對數據的概念和解釋做出了貢獻，對文獻進行了審查，起草了文章，並最終批準了提交的論文。KDB對數據進行分析和解釋，起草統計部分，最終批準提交的論文。AMT和NK對數據進行了解釋，對重要的知識內容進行了批判性的修改，最終批準了提交的論文。
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