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摘要
背景糠酸氟替卡鬆/維蘭特羅(FF/VI)是一種新型的每日一次(OD)吸入皮質類固醇/長效β2聯合使用激動劑治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘。
試驗設計多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究。
方法受試者為中-重度COPD患者，分別接受安慰劑或FF/VI 400/25 μg OD治療4周。研究目的是評估FF/VI 400/25 μg OD通過一種新型幹粉吸入器給藥4周的安全性和有效性。共同主要終點為給藥後第28天0-4小時加權平均心率(wm)與基線的變化和不良事件(AEs)的發生率。次要終點包括1秒用力呼氣量(FEV)與基線相比的變化1)(給藥後23-24小時;第29天)和wm FEV1(0 - 4 h postdose;28天)。患者按2:1的比例隨機接受FF/VI 400/25 μg或安慰劑;所有患者和研究人員對積極治療或安慰劑治療都是盲目的。
結果60例患者(平均年齡64歲)隨機分組(FF/VI: n=40;安慰劑:n=20)，所有數據都有助於分析。平均篩查支氣管擴張劑後FEV1預測值在組間具有可比性(FF/VI: 58.5%;安慰劑:60.1%)。給藥後0-4 h的wm心率兩組間相似(差異:0.6次/分鍾;95% CI−3.9 ~ 5.1)。與安慰劑組(50%)相比，FF/VI組在治療中報告了更多的不良事件(68%)。FF/VI組中最常見的藥物相關ae為口腔念珠菌病(8%)和發音障礙(5%)。對實驗室值(包括葡萄糖和鉀)、生命體征或心電圖/心電圖)無臨床相關影響。與安慰劑組相比，FF/VI組在槽期FEV方麵有統計學上更大的改善1(平均差異183 ml)和劑量後0-4小時wm FEV1(平均差236毫升)。
結論與安慰劑相比，FF/VI在COPD患者中具有良好的安全性和耐受性，並改善肺功能。
試驗注冊號碼臨床trials.gov -NCT00731822．
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文章總結
文章重點
每天吸入一次的皮質類固醇/長效β2激動劑(ICS/LABA)聯合FF/VI治療COPD是否有效，安全性和耐受性良好?
關鍵信息
FF/VI 400/25 μg每日1次可改善中、重度COPD患者的肺功能。其他ICS/LABA組合經常發生的ae在安慰劑組和積極治療組的報告頻率相似。
本研究的優勢和局限性
本文首次報道吸入FF/VI聯合治療慢性阻塞性肺疾病的臨床資料。鑒於本研究持續時間為4周，沒有終點或替代標記物專門研究FF對COPD的相對臨床影響(如加重)，而觀察到的肺功能影響主要是由該組合的LABA成分誘導的。
簡介
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球發病率和死亡率的一個重要原因，在很大程度上增加了醫療保健費用和發病率。12與其他慢性疾病不同，它的患病率正在上升，預計到2030年將成為全球第四大常見死亡原因。3.因此，針對降低COPD發病率和死亡率的治療仍然存在未被滿足的需求。
根據疾病嚴重程度聯合使用抗炎治療和支氣管擴張劑是長期控製COPD的關鍵方法，4因為它們的目標是炎症和支氣管收縮，這有助於疾病的病理生理學。5 - 7長期研究表明由支氣管擴張性長效β組成的聯合療法2激動劑(LABA)和抗炎吸入性皮質類固醇(ICS)在一個吸入器中具有通過對肺功能、症狀和加重的積極影響來改善疾病進展的潛力。8 - 12
目前ICS/LABA組合每天給藥兩次;然而，每天一次的治療有可能通過減少給藥頻率簡化慢性阻塞性肺病(COPD)等慢性疾病的治療。13維蘭特羅(VI)和糠酸氟替卡鬆(FF)分別是正在開發的新型吸入性LABA和ICS，用於COPD和哮喘每日一次的聯合治療。VI是沙美特羅的藥物前類似物，在β處具有較高的內在活性2比氟替卡鬆加沙美特羅受體。14體外，VI對β具有1000倍的選擇性2受體相對β1或β3.受體,15而來自人類肺組織的數據表明，與沙美特羅相比，沙美特羅起效更快，作用時間更長(22小時)。16FF在化學上與丙酸氟替卡鬆(FP)不同，氟替卡鬆部分的17α-酯由糠酸組成，而不是丙酸基團;這個基團在代謝過程中沒有從分子中分離出來。17在體外，FF的研究表明其藥理特征不同於FP和其他ICS;與FP和布地奈德相比，FF在炎症細胞培養模型中表現出更強的活性，在輕度哮喘或中度/重度COPD患者的外周血單核細胞中表現出比FP更強的活性，並在糖皮質激素依賴基因表達和糖皮質激素受體核易位的細胞培養試驗中進一步與FP區分，在>24 h時顯示活性，而FP沒有觀察到。18在臨床上，COPD患者的初步結果表明，靜脈注射耐受性良好，具有良好的安全性。1920.
本研究首次報道了FF/VI聯合治療阻塞性肺疾病的臨床效果。目的是評估FF/VI在COPD患者中的短期安全性、耐受性和有效性，主要關注安全性;療效是次要的終點。這項研究的初步結果已以抽象的形式提出。21
方法
病人
這項研究於2008年8月至2009年2月在兩個國家(挪威和瑞典)的九個中心進行。符合條件的患者要求年齡在40 - 80歲之間，有COPD臨床病史，吸煙史≥10包年，使用支氣管擴張劑後1秒用力呼氣量(FEV)1)/強迫肺活量比≤0.70，支氣管擴張後FEV1≥40%和≤80%預測(黃金階段II/III)。
在篩選期間和整個研究治療期間，患者被允許使用異丙托溴銨作為搶救藥物。篩查和治療期間的其他允許藥物包括:鼻內用色甘酸鈉或奈多克米鈉、黏液溶解劑、抗生素(用於急性非呼吸道感染的短期治療)、抗組胺藥、止咳藥(用於≤7天的短期治療)、鼻內用皮質類固醇(在來訪1之前和整個研究過程中，患者需在至少4周內保持穩定的每日劑量);局部或眼用皮質類固醇。
研究前和研究期間禁止的藥物包括:貯存糖皮質激素(篩查前12周);全身、口服或腸外皮質類固醇(篩查前6周);p-糖蛋白抑製劑(篩查前6周);細胞色素P450 3A4強抑製劑(篩查前6周);ICS單獨或聯合LABA(篩查前4周);噻托溴銨(篩查前1周);茶堿、LABA(口服和吸入)和口服白三烯抑製劑(篩查前48小時);吸入克莫甘酸鈉或奈多氯米爾鈉(篩查前24小時);異丙托品/沙丁胺醇組合產品和短效β2激動劑(篩查前6小時);利尿劑;單胺氧化酶抑製劑;β受體拮抗劑;抗驚厥藥物和吩噻嗪類;三環類抗抑鬱藥。
如果患者表現出:慢性阻塞性肺病以外的任何呼吸係統疾病;COPD控製不良定義為在研究後6周內出現急性惡化(患者自行管理皮質類固醇或抗生素治療或醫生處方)或在12周內因COPD住院;在研究後6周內出現需要使用抗生素治療的下呼吸道感染;每日長期氧療要求(≥12小時/天)。通過計量吸入器給藥的400 μg沙丁胺醇的可逆性不作為排除標準。根據研究方案，在電子病例報告表中記錄的退出研究的原因包括:不良事件(AE)、缺乏療效、方案偏離、失去隨訪、研究者自行決定、撤回同意、患者滿足任何肝髒化學停止標準、患者提供血清妊娠試驗陽性或反複不依從研究藥物(<80%)。如果患者滿足以下任何一個標準，也可以退出研究:COPD加重(定義為COPD症狀惡化，需要使用除研究藥物或搶救異丙托溴銨以外的任何治療);實驗室參數的臨床重要變化;肺炎(確診後48小時內經胸部x光片證實);心電圖(ECG)異常，包括最大靜息心率≥140次/分鍾(bpm)或心率從基線≥40次/分鍾(兩個測量值間隔≥5分鍾)增加，絕對QTc(B(Bazett公式))延長至> 500ms (> 600ms未校正QTc; confirmed by three readings ≥5 min apart on ≥3 ECGs), ventricular rate <37 bpm (confirmed by three readings ≥5 min apart on ≥3 ECGs), PR interval >240 ms (confirmed by three readings ≥5 min apart on ≥3 ECGs), pathological Q waves, non-specific intraventricular conduction delay, ST-T wave abnormalities (excluding non-specific ST-T wave abnormalities), right or left complete bundle branch block.
所有患者均給予書麵知情同意，該方案由適當的機構審查委員會批準，並根據良好臨床實踐指南和1996年版《赫爾辛基宣言》進行。
研究設計
這是一項為期4周、多中心、隨機、安慰劑對照、平行組研究(GSK研究編號HZC111348;臨床trials.govNCT00731822)．患者進入≤7天的篩查期，以收集基線安全數據並確定合格性;然後將符合條件的患者隨機2:1分組，吸入FF/VI組合(400/25 μg)或安慰劑，每天早上使用新型幹粉吸入器(NDPI;Glaxo-SmithKline,英國倫敦)。這是一項雙盲研究。受試者和研究人員都不知道受試者正在接受哪種研究藥物;含有活性藥物或安慰劑的NDPI裝置似乎與患者、他們的護理人員和研究者相同，安慰劑幹粉配方與FF/VI吸入粉末配方沒有區別。中心隨機計劃由發起者使用經過驗證的計算機化係統(RandAll)生成。使用注冊和藥物訂購係統(RAMOS)對患者進行隨機分配，RAMOS是一種基於自動交互式電話的係統，由研究者或指定人員使用該係統對患者進行注冊、隨機分配患者並接收藥物分配信息。如果在第1次來訪(篩查)和第2次來訪(隨機化)期間沒有發生以下情況，患者就有資格進行隨機分組:慢性阻塞性肺病加重或下呼吸道感染; abnormal clinically significant findings including liver chemistry, biochemical, haematology or urinalysis screening tests; evidence of active, clinically significant abnormalities in 24-h Holter ECG at screening or predose 12-lead ECG at visit 2; evidence of non-compliance with prohibited medications and keeping clinic visit appointments. Post-randomisation, patients were reviewed at days 2, 7 (telephone contact), 14, 15, 28 and 29. All visits occurred in the morning with visits on days 2, 15 and 29 needing to occur within 22 h following study medication administration to obtain the 23–24-h postdose trough FEV1測量。患者在就診前至少6小時拒絕接受研究用藥和搶救用藥。
分配了患者標識符並完成了至少一個研究過程(除了簽署了同意書)，但不符合納入或隨機化標準進入治療期或符合排除標準的患者被歸類為篩查失敗。
選擇每日一次400 μg劑量的FF，是因為這個劑量在哮喘患者的FF單藥治療研究中已經評估了長達8周，對下丘腦-垂體-腎上腺軸沒有臨床顯著影響。22日至25日在COPD患者的初步研究中，25 μg的VI已證實持續的支氣管擴張。1926
結果測量
共同主要安全終點是28天治療期結束時，給藥後0-4小時的平臥(仰臥，頭朝上)加權平均心率基線的變化和自始至終的AEs發生率。使用標準化的流動監測器(歐姆龍HEM-711DLX設備)評估心率。在整個研究過程中，由生物醫學係統公司(比利時布魯塞爾和美國密蘇裏州馬裏蘭高地)提供，以確保記錄數據的準確性和一致性。在給藥前和給藥後15、45、90分鍾和2、4小時收集生命體征，並在給藥後第1、14和28天收集其他所有來訪的生命體征。在每次門診就診期間評估ae(使用監管機構醫學詞典編碼)。每個病人都有一份“醫療問題/所服用藥物日記”，在日記中，他們被要求記錄他們經曆過的任何醫療問題以及用於治療這些醫療問題的任何藥物。研究者或指定人員在每次就診時檢查日記，所有確認的ae /嚴重ae記錄在電子病例報告表中。
其他安全終點包括在第1、14和28天的0-4小時內加權平均和最高收縮壓、平均動脈壓和加權平均和最低舒張壓。第1、14和28天0-4小時內的加權平均葡萄糖和鉀，以及最高葡萄糖和最低鉀是其他安全終點。來自12導聯心電圖的加權平均和最大QTc(F) (Fridericia方法校正的QT間期)和QTc(B) (Bazett方法校正的QT間期)，記錄在給藥前、30分鍾和給藥後1、14和28天1、2和4小時，在第14天、28天和24小時的血清學和臨床化學參數的變化，篩查時和第28天的3導聯Holter心電圖測量是額外的安全終點。整個研究過程中使用了標準化心電圖(PCECG 1200M心電圖機)和三導聯Holter設備(DATRIX DR512 VX3(生物醫學係統，比利時布魯塞爾和美國密蘇裏州馬裏蘭高地))，並執行中央讀取器過讀(來自生物醫學係統的代表)，以確保記錄數據的一致性和準確性。血液和血液分析的收集用品(用於化學和血液學分析物的常規評估以及血漿葡萄糖和血清鉀水平的藥效學評估)和尿液收集用品和樣本分析由一個中央實驗室(Quest診斷臨床試驗(Heston, Middlesex, UK)提供。在整個研究過程中也記錄了COPD加重的發生率。每個患者都配備了一個電子峰值流量計(由比利時布魯塞爾生物醫學係統公司提供的Micro Medical MicroDiary電子峰值流量計)，患者使用該儀器測量他們的呼氣峰值流量三次，每天兩次，從篩查到4周治療期結束。
通過臨床肺活量測定法評估次要療效終點。所有站點都使用標準化的肺活量測量設備(Vitalograph集中式肺活量測量係統(生物醫學係統，比利時布魯塞爾和美國密蘇裏州馬裏蘭高地))，數據由訓練有素的超讀人員(來自生物醫學係統的代表)過度閱讀，以確保收集數據的一致性和準確性。臨床隨訪FEV的次要療效終點與基線相比有所變化1(劑量後23-24小時)在第2、15和29天(以評估VI 24小時的效果和評價FF的貢獻)和加權平均FEV1(給藥後0-4小時)在第1天和第28天(以評估VI的貢獻)1被定義為FEV1在第1、14和28天給藥後23和24小時獲得的值。其他終點包括FEV高於基線≥100 ml的時間1第1天(0 ~ 4 h)， FEV達到峰值1第1天和28天(0-4小時)和連續FEV1第1天和第28天的強迫肺活量(以評估VI的貢獻)。
統計分析
60例可評估患者的樣本量是基於28天治療期結束時給藥後0-4小時加權平均心率基線變化的共同主要終點。本研究中用於樣本量計算的預期變異性基於先前的COPD研究(B2C108562)和複方GW642444H(數據未顯示)的數據，該研究表明，患者之間的標準偏差(SD)從基線加權平均心率的變化可達10 bpm。相應統計分析的殘留SD在7.2-8.0 bpm的範圍內。在目前的研究中，加權平均心率是根據臨床就診時記錄的心率計算的，因此在樣本量計算中使用了一個更保守的SD值10 bpm。如果加權平均心率的估計治療差異的95% CI上限小於+10 bpm，則FF/VI在心率方麵被認為不低於安慰劑。安慰劑和FF/VI之間的真正差異被假設為0 bpm。B2C108562研究的完成者人數為安慰劑組17人，GW642444H組34人;因此，如果有類似數量的患者完成當前的研究，將有90%的權力顯示非劣於安慰劑。為了考慮到15%的可能停藥率，20名患者被隨機分到安慰劑組，40名患者被分到FF/VI組。
所有的療效和安全性分析都使用了意向治療(ITT)人群，定義為所有接受至少一劑研究藥物的隨機患者。使用重複測量混合模型對ITT人群進行了初步分析，計算了第1、14和28天劑量後0-4小時的加權平均心率(第2、5和7次訪問)。本研究認為，與錯誤拒絕原假設(顯著性水平)相關的片麵2.5%的風險是可接受的。由於這是一個單一的比較，並且沒有計劃對聲發射數據進行正式的統計分析，因此沒有對多重性進行調整。
對ITT人群使用重複測量混合模型，對所有次級療效終點和其他關鍵終點進行FF/VI和安慰劑的兩兩比較。
結果
在篩選的89例患者中，60例隨機分組，包括ITT人群。篩查失敗的原因是不符合納入/排除標準(n=16)，不符合隨機化標準(n=8)和撤回同意(n=5)。病人的身體狀況及停藥原因詳情載於圖1，患者基線特征見表1．
糠酸氟替卡鬆(FF)/維蘭特羅(VI) (400/25 μg)和安慰劑治療組的患者傾向和停藥原因。
各治療組的COPD病史相似，ITT人群中大多數(87%)的COPD診斷時間<10年。在治療組中吸煙史相似，37%的ITT人群是當前吸煙者(安慰劑組40%，FF/VI組35%)。在試驗期間，安慰劑組11例(55%)患者和FF/VI組15例(38%)患者使用了COPD藥物。短效支氣管擴張劑(異丙托溴銨/沙丁胺醇)是最常用的藥物;安慰劑組1例(5%)和FF/VI組2例(6%)患者使用ICS/LABA聯合治療。安慰劑組8例(40%)和FF/VI組14例(35%)在治療期間同時服用COPD藥物。最常見的藥物是異丙托溴銨，安慰劑組6名患者(30%)和FF/VI組11名患者(28%)服用。兩個治療組的平均治療暴露時間相似，每組中80%的患者暴露在研究治療中28至30天。
安全
FF/VI組和安慰劑組在劑量後0-4小時加權平均心率的調整後平均變化與基線無統計學差異(分別在第1天、第14天和第28天+0.7、+0.8和+0.6 bpm)。FF/VI不低於安慰劑，因為上CI低於預定義的非劣性限值+10 bpm。圖2顯示FF/VI組和安慰劑組在第1、14和28天，劑量後0-4小時加權平均心率較基線的調整平均值變化。
劑量後第1、14和28天0-4小時加權平均心率(wm)較基線的調整平均變化(有意治療人群)。FF, fluticasone糠酸鹽;第六,vilanterol。
FF/VI組和安慰劑組在最大心率、加權平均收縮壓或最大收縮壓方麵無顯著統計學差異，因為所有差異的95% CI均為零(表2)．
對於加權平均舒張壓和最小舒張壓，沒有一致的證據表明治療效果。在第1天和第28天，這兩個參數與基線相比的平均變化的95% CI值為零，表明與安慰劑沒有區別。第14天，95% CI值不包括零，表明與安慰劑(表2)．在第1天、第14天和第28天，安慰劑組和FF/VI組的平均動脈血壓加權平均值較基線的變化最小，且相似。
在接受研究治療時報告AE的患者數量和比例在FF/VI組為27(68%)，在安慰劑組為10(50%)。在這些患者中，9名FF/VI組患者(23%)和2名安慰劑組患者(10%)經曆了被認為可能與研究藥物有關的ae。在安慰劑組和FF/VI組中，鼻咽炎是治療中最常見的不良反應(安慰劑組有3例(15%)，FF/VI組有7例(18%))。治療過程中最常見的ae顯示在表3．在FF/VI組中，口腔念珠菌病和發音困難是最常見的藥物相關ae(分別為3例(8%)和2例(5%))。沒有死亡報告。在FF/VI組中，一位有潰瘍性結腸炎病史的患者報告了一例非致死性嚴重的AE(潰瘍性結腸炎)。研究人員認為潰瘍性結腸炎不存在由研究藥物引起的合理可能性。在FF/VI組(n=1例患者:憩室)和安慰劑組(n=2例患者:心電圖異常(被認為與治療相關)和尿路感染)中，因ae退藥的患者均較低。兩治療組均未發生COPD加重。
輕微有統計學意義的增加(0.32 mmol/l;在第28天(而不是第1天和第14天)觀察加權平均血糖FF/VI (95% CI 0.10到0.53)與安慰劑相比的變化(圖3一)．與基線相比，治療組間加權平均鉀含量變化無統計學差異(p < 0.05)。圖3 b)．第1天給藥前的平均QTc(F(Fridericia's correction))間隔在安慰劑組和FF/VI組之間相似(分別為398和392 ms)。與基線相比，第1天、第14天和第28天QTc(F)的平均變化很小，安慰劑組在- 2.9至3.2 ms之間，FF/VI組在- 5.9至3.6 ms之間(圖4)．對於加權和最大0-4 h QTc(F)，在處理之間的任何時間點，調整後的平均值變化均無顯著差異。兩組患者最大給藥後QTc(F)間隔≤450 ms。
從基線(0-4小時)調整後的平均變化(加權平均(wm)葡萄糖(A)和鉀(B)(意向治療人群)。FF, fluticasone糠酸鹽;第六,vilanterol。
加權平均(wm) QTc(F)(0-4小時)(意向治療人群)較基線的調整平均變化。FF, fluticasone糠酸鹽;第六,vilanterol。
通過3導聯Holter裝置測量，治療效果對早搏、室上搏或心室跳動也沒有明顯的趨勢。在實驗室參數上沒有觀察到臨床相關的治療效果。篩查和研究期間(1-28天)AM和PM呼氣流量峰值的結果見表4．
功效
在FEV低穀時，安慰劑和FF/VI之間經過調整的平均差異的95% CI值從基線變化1在第2天，第15天和第29天都排除了零(表5)，表明槽期FEV有統計學上的顯著改善1FF/VI與安慰劑比較。調整的平均變化從基線低穀FEV1第2天、第15天和第29天的FF/VI值和安慰劑值如圖所示圖5一個．
(A)一秒鍾用力呼氣量(FEV)與基線相比的調整平均值變化1)和(B)加權平均(wm) (0-4 h) FEV1第1天和第28天(擬治療人群)。FF, fluticasone糠酸鹽;第六,vilanterol。
同樣，加權平均FEV與基線相比的調整後平均治療差異1第1天和第28天(0-4 h)的FEV有統計學上更大的改善1FF/VI組相對於安慰劑組(表5)．從基線加權平均值(0-4小時)調整的平均FEV變化1第1天和第28天的FF/VI值和安慰劑值如圖所示圖5 b．在0-4小時的連續FEV中，與基線相比調整後的平均治療差異1在第1天和第28天，FF/VI組在所有時間點均高於安慰劑組;ci不包括零，這表明在不同時間點之間存在統計學上的顯著差異(表6而且圖6)．大部分(65%)FF/VI組患者的FEV比基線增加了≥100 ml1在第1天給藥後5分鍾的時間點，第一個給藥後時間點，FEV1與安慰劑組的10%相比。在給藥後4小時的時間點，85%的FF/VI組患者和50%的安慰劑組患者達到了較基線值≥100 ml的增加(表7)．FEV峰值較基線的平均值變化1FF/VI組在第1天和第28天的劑量(分別為315和348 ml)高於安慰劑組(分別為98和119 ml)。
一秒內連續用力呼氣量(FEV)與基線的最小二乘均值變化1)第1天和第28天(擬治療人群)。FF, fluticasone糠酸鹽;第六,vilanterol。
討論
本文首次報道吸入FF/VI聯合治療慢性阻塞性肺疾病的臨床資料。FF/VI，每日給藥一次，不影響心率，有治療時的AE譜，目前已知與ICS治療相關，與安慰劑相比顯示出臨床療效。
本研究的安全性評價結果表明，FF/VI在給定劑量(400/25 μg每日一次)下具有臨床可接受的安全性。之前對患者和健康誌願者每天服用兩次LABAs的研究表明，LABAs與β有關2-介導的全身不良反應，如頭痛、心率變化引起的心悸、QTc間隔延長以及血糖和/或血鉀水平升高。-因此，本研究對這些參數進行了研究。FF/VI組和安慰劑組在給藥後0-4小時加權平均心率與基線的調整平均值變化上沒有差異，這有力地證明了FF/VI對心率缺乏臨床效果。心電圖評估中也沒有臨床相關治療效果的證據，包括心律失常。本研究中未發生有害的心血管事件，提示FF/VI不良心血管影響的風險較低。需要對大量慢性阻塞性肺病患者進行更長期的研究，以確定是否有任何慢性阻塞性肺病患者亞組可能存在發生心髒副作用的更高風險。然而，考慮到心血管疾病在慢性阻塞性肺病患者中更為普遍30.關於許多慢性阻塞性肺病治療的心髒安全性的討論正在進行，33節值得注意的是，本研究未檢測到心髒安全信號。沒有觀察到血液學、臨床化學或尿液分析方麵的臨床相關治療效果。加權平均血糖在第28天(但第1天和第14天沒有)觀察到FF/VI和安慰劑之間有統計學顯著差異;這一差異是由於安慰劑組的血糖平均變化較基線下降所致圖3一)，而不是增加FF/VI組的血糖。
與安慰劑組(50%)相比，FF/VI組發生一次或多次治療中不良反應的患者比例(68%)更高，這些事件主要是由ICS治療中常見的不良反應(鼻咽炎和口腔念珠菌病)造成的。FF/VI組觀察到聲音障礙發生率為5%，而在安慰劑組沒有觀察到聲音障礙，這是ICS治療後預期的聲發射。研究期間未報告COPD加重。
二級療效分析結果顯示FEV明顯改善1與FF/VI治療的安慰劑相比。槽內FEV處理差異為183毫升1在第29天觀察給藥後23-24小時的測量值，顯示該組合的作用持續時間為24小時。這一改善大於最近在COPD臨床試驗中建議的100-140毫升結果的最小重要差異。34FEV的連續測量1與安慰劑相比，FF/VI組在第1天起效迅速。大多數接受FF/VI的患者在第一次給藥後5分鍾時間點(本研究中最早的給藥後評估時間點)觀察到臨床相關支氣管擴張(≥100 ml)。
持續24小時的效果對慢性阻塞性肺病患者的治療是有利的，隻要它不伴隨著慢性給藥期間的療效損失，就可以看到，如果誘導對支氣管擴張效應的耐受。最大加權平均FEV較基線的平均變化1與安慰劑相比，劑量後0-4小時觀察FF/VI在第1天和第28天均較高，這表明在4周的治療期間，療效沒有下降，因此沒有耐藥性。長期定期治療的研究不太可能檢測到任何耐受誘導，如任何可測量的β2激動劑誘導的耐受通常在第一次給藥的幾天內觀察到。35
IIa期研究有一些局限性。最重要的是，沒有終點或替代標記物來明確FF對COPD的相對臨床影響(如加重)，而觀察到的肺功能影響主要是由組合的LABA成分誘導的。與此相關，VI也沒有被評估為單一療法。由於病情加重是發病的主要原因，36需要一項更大樣本量、更長時間的研究來確定FF/VI對加重頻率的影響。這就提出了本研究的第二個主要局限性，即28天療程。盡管對於IIa期研究來說，28天的治療時間足以評估聯合主要安全終點，但對於FF/VI的長期療效，並不能得出確切的結論。另一個與FF/VI聯合ICS成分相關的問題是ICS治療對下丘腦-垂體-腎上腺軸的潛在影響。在ICS/LABA治療期間，晨尿皮質醇排泄可能減少，本研究未測量尿皮質醇排泄。雖然隻研究了一劑量的FF/VI，但之前的一項劑量範圍研究(3、6.25、12.5、25和50 μg VI在4周內的效果)證明了在COPD患者中具有良好的安全性和有效性。20.26
總之，本研究表明FF/VI 400/25 μg由NDPI每日給藥1次是有效的，具有良好的安全性和耐受性。慢性阻塞性肺病的聯合治療已被證實是中重度病例的有效治療選擇，這些結果表明，每天一次的聯合治療方案是解決慢性阻塞性肺病未滿足需求的一種可能手段。
致謝
所有列出的作者都符合國際醫學期刊編輯委員會製定的作者標準。beplay体育官网官方登录我們感謝所有參與研究的患者和以下HZC111348研究人員:Ragnar Dahle, M.D. (Fredrikstad, Norway)， Sigbjørn Elle, M.D. (Elverum, Norway)， Per Arne Lier, M.D. (Sandvika。挪威)，Bo Lundbäck博士(盧勒亞，瑞典)，Michael Runold醫學博士，博士(瑞典斯德哥爾摩)和他們的工作人員。我們還要感謝葛蘭素史克公司醫學博士、博士王潔(Jie Wang)在方案開發和研究過程中的貢獻。
編輯支持的形式包括:草稿大綱的製定、手稿初稿的製定、對本文草稿版本的編輯建議、彙編表格和圖表、整理作者評論、編輯、事實核查、參考和圖形服務，這些支持由加德納-考德威爾通信公司的Geoff Weller提供，並得到葛蘭素史克的資助。文章加工費由葛蘭素史克公司支付。
參考文獻
補充材料
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腳注
引用:Lötvall李曉明，李曉明。等．糠酸氟替卡鬆/維蘭特羅聯合吸入器治療COPD 4周的療效和安全性:一項安慰劑對照隨機試驗beplay体育官方手机版2012;2: e000370。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000370
資金該研究由葛蘭素史克公司資助，研究編號為HZC111348。
相互競爭的利益JL曾擔任阿斯利康、葛蘭素史克、默克夏普和多梅、諾華和UCB製藥的顧問並收取講座費;這些公司已經部分支付了參加之前的科學會議的費用，包括ERS(歐洲呼吸學會年會)和AAAAI(美國過敏、哮喘和免疫學會年會);並參與了阿斯利康、葛蘭素史克、默克夏普和多美以及諾華讚助的臨床研究。PSB收到了阿斯利康、葛蘭素史克和NycoMed的講座費;曾參與葛蘭素史克、輝瑞和勃林格殷格翰讚助的臨床研究;他目前是ECLIPSE研究指導委員會和科學委員會的成員，該研究由葛蘭素史克公司讚助。LB曾擔任阿斯利康、葛蘭素史克、默克夏普和多美、諾華和UCB Pharma的顧問並收取講座費;參加之前的科學會議，包括ERS和AAAAI的部分費用由這些公司支付;並參與了阿斯利康、葛蘭素史克、默克夏普和多美以及諾華讚助的臨床研究。SS由阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰/輝瑞讚助，參加包括ATS(美國胸科學會年會)和ERS在內的會議和大會; has participated in clinical research studies sponsored by AstraZeneca, GlaxoSmithKline and Boehringer Ingelheim; and has received lecture fees from GlaxoSmithKline and Boehringer Ingelheim. CS-W, CC, LS, BH are employees of and hold stock in GlaxoSmithKline.
倫理批準倫理批準由機構審查委員會提供。
貢獻者所有作者開發了研究的設計和概念，有充分的訪問和解釋數據，並撰寫了手稿。LS, CS-W, BH和CC批準了統計方案。CS-W協調數據收集。LS領導了統計分析。所有作者保證數據和數據分析的準確性和完整性。獨立指導委員會(JL, PSB, LB和SS)和主辦方雇傭的作者(CS-W, CC, LS和BH)擁有對數據的完全訪問權，並對發表論文的決定負責。讚助商的員工進行了統計分析，由LS領導。主辦方對作者在最後一篇論文中所作的陳述沒有任何限製。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明支持本研究報告的結果和結論的其他數據已在以下網站提供http://datadryrad.org/使用以下doi:10.5061 / dryad.7p1r30q5