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病人醫學
研究
44-45歲m.1555A>G患者的聽力:一項基於人群的隊列研究，該基因突變易導致氨基糖苷類誘導的耳聾
  1. Shamima拉赫曼1，2，
  2. 羅素Ecob3.，
  3. 哈裏·科斯特洛1，
  4. 瑪麗G斯威尼4，
  5. 安德魯J鄧肯1，
  6. Kerra皮爾斯5，
  7. 大衛斯特6，
  8. 安德魯偽造3.，
  9. 艾德裏安•戴維斯3.，
  10. 瑪麗亞Bitner-Glindzicz1，3.
  1. 1倫敦大學學院兒童健康研究所臨床和分子遺傳學研究室，倫敦，英國
  2. 2神經肌肉疾病MRC中心，英國倫敦國立神經和神經外科醫院
  3. 3.聽覺研究中心，倫敦大學學院耳科研究所，英國倫敦
  4. 4英國倫敦國立神經和神經外科醫院神經遺傳學科
  5. 5倫敦大學學院基因組學，倫敦大學學院兒童健康研究所，英國倫敦
  6. 6英國倫敦聖喬治倫敦大學社區衛生科學部
  1. 對應到Shamima拉赫曼博士;shamima.rahman在{}ucl.ac.uk

摘要

背景線粒體DNA突變m.1555A>G易導致永久性特異氨基糖苷誘導的耳聾，這種耳聾與劑量無關。研究表明，在一些家庭中，m.1555A>G在不接觸氨基糖苷的情況下可能導致非綜合征性耳聾，並隨著年齡增長聽力閾值降低(年齡相關性聽力損失)。

目標確定患有m.1555A>G的成人是否有聽力障礙，這一因素將為氨基糖苷類藥物使用前進行基因檢測的成本效益爭論提供依據。

設計以人群為基礎的隊列研究。

設置英國。

參與者1958年出生的英國人。

測量44-45歲聽力閾值為1 kHz和4 kHz;m.1555A > G基因分型。

結果7350例成功基因分型的個體中有19例存在m.1555A>G突變，患病率為0.26% (95% CI 0.14% ~ 0.38%)或1 / 385 (95% CI 1 / 714 ~ 1 / 263)。基因突變者和未突變者的聽力閾值沒有顯著差異。單核苷酸多態性分析表明，該突變發生在許多不同的線粒體單倍群上。

限製沒有收集到氨基糖苷暴露的數據。對於三個受試者，由於建模所需的信息缺失，聽力閾值無法預測。

結論在這個隊列中，m.1555A>G患者的聽力與一般人群沒有顯著差異，似乎至少可以保存到44-45歲。對突變攜帶者的無偏見的確定沒有提供證據證明這種突變單獨在英國導致非綜合征性聽力障礙。這些發現為在服用氨基糖苷之前對這種突變進行基因檢測的觀點提供了支持，因為易感個體的聽力有望在成年後得到很好的保存。由於氨基糖苷類藥物的全球使用可能會增加，因此開發一種快速檢測方法是當務之急。

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http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2011-000411

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    文章總結

    文章重點

    • 攜帶m.1555A>G突變的個體在接受正常治療水平的氨基糖苷類藥物後，對快速發作的聽力喪失非常敏感。

    • 我們試圖確定一組攜帶m.1555A>G突變的成熟個體在45歲左右是否會出現聽力損失，因為據報道，該突變會導致從未接觸過氨基糖苷類藥物的人出現晚發性較輕的聽力損失。我們希望確定氨基糖苷類藥物使用前的基因篩查是否合理。

    關鍵信息

    • 該研究表明，在1958年英國出生隊列中，m.1555A>G的患病率為1 / 385 (95% CI 1 / 714到1 / 263)，證實了該突變在白種人人群中經常發生。

    • m.1555A>G突變個體的聽力與44-45歲的一般人群的聽力沒有區別，而先前的報告則認為m.1555A>G突變個體的聽力隨著年齡的增長而下降;任何這樣的影響都不大，很可能受到先前確定偏差的影響。

    • 這些發現為在使用氨基糖苷類藥物之前對m.1555A>G突變進行基因檢測以防止可避免的聽力損失的論點提供了支持。

    本研究的優勢和局限性

    • 聽力數據是前瞻性收集的，這避免了一些與耳聾和聽力損失相關的研究固有的偏見。

    • 該研究的一個潛在局限性是沒有收集氨基糖苷暴露的數據。

    簡介

    氨基糖苷廣泛用於治療和預防嚴重的革蘭氏陰性感染。它們被用於許多情況，包括新生兒敗血症，特別是早產兒，它們通常是一線治療，所有年齡的β-內酰胺過敏患者的手術預防，發熱性中性粒細胞減少症，感染性休克和耐藥結核病。眾所周知，它們具有耳毒性(即對耳蝸和前庭係統有毒)和腎毒性，因此，要監測藥物水平，以確保它們在推薦的限度內。然而，每500人中就有1人有母親遺傳的線粒體DNA (mtDNA)突變，稱為m.1555A>G，這種突變易於對氨基糖苷類物質產生極端的特異超敏反應，導致永久性和深度耳聾。12對於這樣的病人，標準劑量藥物水平在治療範圍內造成嚴重的不可逆耳毒性。

    據報道，即使在沒有接觸氨基糖苷的情況下，m.1555A>G也會導致聽力損失，盡管這種情況往往不那麼嚴重，而且發病較晚。3.4在這種情況下，核編碼修飾基因可能會增加突變的外顯率。5m.1555A>G突變也被報道會導致與年齡相關的聽力損失:在藍山聽力研究中，由悉尼西部兩個郊區49歲以上的非機構永久性居民組成等6據報道，m.1555A>G 6個攜帶者中有3個的平均聽覺閾值明顯高於一般人群。

    氨基糖苷通過與細菌核糖體的解碼區，特別是氨基酰基- trna受體位點(或A位點)結合，改變其構象，發揮抗菌作用。7這破壞了密碼子-反密碼子配對的穩定性，導致密碼子誤讀，從而導致蛋白質合成的錯誤。8在人類線粒體中，mtDNA編碼線粒體核糖體上翻譯的氧化磷酸化(OXPHOS)係統的13個蛋白質成分。不準確的線粒體翻譯可能導致這些蛋白質的錯誤，導致低效的OXPHOS, ATP生成受損和活性氧(ROS)的產生增加。人類線粒體核糖體在結構上與細菌核糖體相似，但人類線粒體核糖體解碼區域的序列與細菌核糖體相應位置的序列不同，通常不允許氨基糖苷結合。人類線粒體12S rRNA 1555位置的腺嘌呤突變為鳥嘌呤引起結構重排，促進氨基糖苷結合。這種突變導致耳聾的機製尚未被證實，但被認為與耳蝸毛細胞中有毒ROS的產生有關。9

    在使用氨基糖苷之前進行基因檢測是有爭議的，這樣就可以為那些有突變的人選擇替代抗生素，以防止終身耳聾。1然而，成本效益分析也考慮到m.1555A>G在缺乏氨基糖苷類藥物的情況下可能導致晚發性聽力損失，並且逐漸的聽力損失可能是突變不可避免的結果。10

    我們希望確定m.1555A>G患者的聽力水平，以確定正常聽力是否能保持到中年，這一觀察結果將加強在使用氨基糖苷之前進行基因測試的論點。

    方法

    設計

    我們進行了一項基於人群的隊列研究，對1958年英國出生隊列中的7747個DNA樣本進行了m.1555A>G突變的基因分型，並將該基因型與44-45歲聽力結果進行了比較。通過genchip®重序列分析(見下文)，我們將m.1555A>G基因的患者進行單倍分組，以確保不是所有受試者都屬於一個單倍組，而這個單倍組可能會影響突變的外顯率。

    研究人群

    英國1958年的隊列(也被稱為國家兒童發展研究)包括1958年英格蘭、威爾士和蘇格蘭一周內出生的所有嬰兒。從17,000多名出生嬰兒的原始樣本中，幸存者在7歲、11歲、16歲、23歲、33歲和42歲以及44-45歲時通過生物醫學采訪和測試進行了隨訪。出生日期相同的移民在7歲、11歲和16歲時被確定，並被跟蹤到成年，但成年移民(16歲以後)不包括在內。通過與父母和隊列成員的麵談以及在學校體檢中收集的截至42歲的數據包括關於成長、健康和與健康有關的行為、家庭背景、社會經濟環境、行為、情感和認知發展、教育成就、就業、社會心理工作特征、夥伴關係和懷孕史的信息。

    所有符合條件的隊列成員(即，除“永久拒絕”外的所有成員)都被邀請參加由訓練有素的研究護士到他們家中進行的臨床檢查。經過一段試驗期後，這項實地調查工作於二零零二年九月展開，並於二零零四年三月完成。這些訪問是由來自國家社會研究中心的120多名經過特殊訓練的護士組成的團隊進行的，他們進行了英格蘭和蘇格蘭的年度健康調查。從12069人的目標樣本中，走訪了9377名隊列成員。其中8894人在1千赫和4千赫都有有效的聽力測量。

    88%的受檢者采集了血液樣本，其中97%的受檢者同意建立永生細胞係，並為醫學研究目的提取和儲存DNA。我們從同意提取DNA的受試者那裏獲得了818份血液樣本，其中7980份也同意創建永生細胞培養。有關DNA收集的詳情，請瀏覽CLS隊列檢索委員會網站(http://www2.le.ac.uk/projects/birthcohort)．該研究得到了東南多中心研究倫理委員會的批準。

    基因分型

    基因分型由KBioscience (http://www.kbioscience.co.uk；在使用已知陽性和陰性對照對試驗進行成功的“盲”驗證後，可按要求提供協議)。采用競爭性等位基因PCR (KASPar)對m.1555A>G進行單核苷酸多態性(SNP)基因分型(http://www.kbioscience.co.uk/genotyping/genotyping-chemistry.htm)．1為了保證質量，所有的樣板都包括空白和重複樣品。

    七千七百四十七份樣本進行了基因分型。19例攜帶m.1555A>G的個體通過傳統的桑格雙脫氧終止循環測序確認“在體內”有突變，單倍群由genchip®重序列分析生成的基因型構建。

    GeneChip®resequence分析

    genchip®人類線粒體重測序陣列2.0 (Affymetrix)被用於詢問19個攜帶m.1555A>G突變個體的整個mtDNA序列。根據製造商的協議，使用羅氏診斷公司(德國曼海姆)的擴增模板長PCR試劑盒將16.5 kb線粒體基因組擴增為兩個片段。

    PCR引物為Mito1-2F ACATAGCACATTACAGTCAAATCCCTTCTCGTCCC、Mito1-2R attgtagggtggcgcttccaattaggtgc -9307、Mito3F tcatttattattgccacaactaacctcctcggactc和Mito3R cgtgatgtcttattaaggggaacgtgtgggctat -7814。循環條件包括94°C 3分鍾的初始變性步驟，隨後在94°C變性10秒，60°C退火30秒，68°C延伸10分鍾的10個循環;然後在94°C變性10秒，60°C退火30秒，延伸10分鍾+ 68°C每循環20秒，最後延伸10分鍾，68°C。用納米滴分光光度法測定長鏈PCR產物的DNA濃度，並將兩種PCR產物的等摩爾濃度彙集。這些被dnei消化了。根據Affymetrix CustomSeq重測序協議，對GeneChip®進行預雜交、雜交、洗滌和掃描。序列分析采用GSEQ 4.2軟件。SNP由GSEQ自動調用，並以SNP查看器格式顯示。單倍群是通過檢查關鍵的定義多態性手工分配的表2)．

    44-45歲的純音測聽

    根據英國聽力學學會推薦的程序，在每隻耳朵中通過空氣傳導進行純音聽力學測量，頻率為1 kHz和4 kHz。使用MA25便攜式聽診器，帶TDH 49耳機，按英國標準BS EN ISO 389-1(2000)校準(與ISO 389-1相同)。測試由接受過經驗豐富的聽力學家培訓的研究護士進行。11隻使用來自已完成測試的信息。

    統計分析

    通過對數轉換(log (y+16.6)為1 kHz, log (y+20.6)為4 kHz)對較佳耳的聽覺閾值進行轉換(兩耳之間的差異<20 dB (1 kHz和4 kHz))，通過多元回歸對聽力損失家族史(是/否)、糖尿病(發病年齡為>20歲)、性別、工作噪音(bbb5、1 - 5、<1歲，無)進行建模，並進一步控製測試噪音(是/否)。排除兒童時期有傳導性聽力損失(7、11歲代用測量)或7、11歲時有重度聽力損失(>60 dB)的兒童。建模基於非突變(非攜帶者)數據。該模型的90%預測區間應用於突變(載體)數據，並顯示轉換回的dB尺度表3．在兩個頻率下對模型進行檢驗，以排除多重共線性，殘差與擬合值和正態圖之間的圖沒有顯示殘差的異方差或非正態性。未發現高影響(庫克距離)病例。模型的預測和90%的預測區間被轉換回原始尺度。

    由於解釋變量的缺失值隻導致18%(1635 / 9532)的有效因變量值丟失，因此不認為有必要使用imputation或加權方法來彌補這一點。

    結果

    基因分型

    使用KASPar競爭性等位基因PCR對7747個個體中的7350個成功進行了基因分型(表1)．其中19例為m.1555A>G，患病率為0.26% (95% CI 0.14% ~ 0.38%)或1 / 385 (95% CI 1 / 714 ~ 1 / 263)。Sanger循環序列和genchip®重序列分析均證實所有19個樣本均含有m.1555A>G，由GSEQ在SNP viewer中報告，並通過人工檢查模擬電泳圖。

    把這個表:
    表1

    m.1555A>G的基因型結果

    把這個表:
    表2

    1958年隊列中單倍群患病率

    把這個表:
    表3

    19例1958年出生隊列攜帶m.1555A>G的個體的聽力數據，預測區間為90%

    采用genchip®重序列分析對攜帶m.1555A>G的患者進行單倍分組，以確保受試者不屬於可能影響突變外顯率的單一單倍組。所有發現的單倍群都是歐洲血統，正如在英國1958年隊列中所預期的那樣(表2，補充表1)。最常見的單倍群是' J '，其次是' U '，最後是' H '。這種單倍群患病率與藍山隊列非常相似，其中5個突變攜帶者中有2個屬於“J”單倍群，2個屬於“U”單倍群，1個屬於“H”單倍群。6

    與非突變攜帶者的聽力比較

    我們比較了有和沒有突變的人聽力較好的耳朵在1千赫和4千赫的聽力閾值。表3顯示了19個1958年出生隊列攜帶m.1555A>G的個體的聽力數據，預測區間為90%。在44-45歲時，我們發現兩組之間沒有顯著差異。受試者6的聽力閾值為4khz，高於模型的90%預測區間，受試者9的聽力閾值為1khz，低於模型的90%預測區間。

    討論

    我們已經表明，在1958年的英國隊列中，385人中有1人(95% CI 1 / 714到1 / 263)有m.1555A>G突變，但在44-45歲時，他們的聽力與沒有突變的人沒有顯著差異。本隊列中尚未前瞻性收集氨基糖苷暴露的數據，但很可能沒有人暴露在這一主要環境觸發因素下，而易感人群避免氨基糖苷可預期至少在44-45歲之前導致聽力正常。

    本研究中確定的個體的正常聽力表明m.1555A>G是一個易感因素，需要其他環境和/或遺傳因素才能導致耳聾，最常見的環境相互作用是氨基糖苷暴露。m.1555A>G的頻率為1 / 385，加上1958年出生隊列中突變攜帶者的正常聽力，以及之前有突變的ALSPAC隊列兒童的聽力正常，1這就提出了它是否真的具有致病性的問題。遺傳和生化證據都支持其致病作用。在服用氨基糖苷類藥物後失聰的個體中，這種突變的頻率為13%-60%，1213頻率遠高於聽力正常人群的頻率;在氨基糖苷類藥物廣泛使用的西班牙和中國等國家，這種突變占家族性進行性耳聾病例的27%。4此外，生物學數據顯示，線粒體蛋白質合成缺陷導致受影響個體細胞係中的OXPHOS減少。14 - 16這些缺陷是由mtDNA突變本身引起的，因為當去核的患者細胞與缺乏mtDNA的細胞(ρ- 0細胞)融合時，它們與突變的mtDNA一起轉移，從而形成傳遞線粒體雜化體。16

    的準確性正確的在m.1555A>G存在時，合成多肽中的氨基酸摻入減少，在氨基糖苷存在時更是如此，從而導致所測蛋白質的生物活性降低。8人工細菌雜交核糖體的構建表明，與未突變的核糖體相比，氨基糖苷濃度低25倍時，這種效應是明顯的，模擬了攜帶突變的人耳對氨基糖苷的敏感性增強。

    一個懸而未決的問題是，為什麼m.1555A>G似乎隻導致耳聾，而沒有腎毒性或劑量相關氨基糖苷類毒性中常見的其他全身效應。我們假設，血管紋是耳蝸管側壁一種高度分化的代謝活性層狀上皮，富含線粒體，是m.1555A>G突變個體氨基糖苷毒性的主要部位。紋負責離子的能量依賴性運輸進入耳蝸管腔室的內淋巴液。這就產生了一個巨大的正細胞外電位，耳蝸內淋巴管電位(EP)為+80至100 mV和高鉀濃度(150 mM)，這是聽覺轉導所必需的(圖1一個)．眾所周知，如果依賴能量的離子運輸被抑製，EP會迅速下降(圖1 b)，聽覺敏感度也是如此。

    Proposed mechanism for enhanced sensitivity of the cochlea to aminoglycosides. Aminoglycosides normally pass into the endolymph in low concentrations because the endolymph is positively charged as are aminoglycosides. They then pass into hair cells through auditory transduction channels on their apical surfaces. (A) In the presence of m.1555A>G, there is a reduction in OXPHOS in the stria vascularis, a tissue packed full of mitochondria. Decreased ATP production is hypothesised to reduce the endocochlear potential (EP) generated by the stria vascularis and to fall from its normal value of about +80 mV. The reduction in positive potential attracts more positively charged aminoglycosides into the endolymphatic compartment and then into hair cells. (B) The raised concentration of aminoglycosides in the endolymph, secondary to the fall in EP caused by inaccurate translation of OXPHOS proteins, is unique to the inner ear and may explain why it alone is so sensitive to the effects of aminoglycosides in the presence of m.1555A>G. (C) In the hair cells, the concomitant mitochondrial OXPHOS defect is associated with increased production of reactive oxygen species (ROS) and generation of iron species (gentamicin acts as an iron chelator), causing formation of a toxic aminoglycoside–iron complex (Fe–AG). This activates molecular oxygen, which is reduced to superoxide by an electron donor such as arachidonic acid, and results in formation of other ROS in a chain reaction. These activate apoptotic cell pathways and cause hair cell death. AG, aminoglycosides; I–V represents complexes I–V of the mitochondrial OXPHOS system.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">圖1
    圖1

    提出了增強耳蝸對氨基糖苷類藥物敏感性的機製。氨基糖苷通常以低濃度進入內淋巴，因為內淋巴和氨基糖苷一樣帶正電荷。然後，它們通過耳尖表麵的聽覺傳導通道進入毛細胞。(A)在m.1555A>G存在時，血管紋(充滿線粒體的組織)中的OXPHOS減少。假設ATP產生的減少會降低由血管紋產生的耳蝸內勢(EP)，並從約+80 mV的正常值下降。正電位的降低吸引更多帶正電的氨基糖苷進入內淋巴腔室，然後進入毛細胞。(B)內淋巴中氨基糖苷類藥物濃度的升高，是由OXPHOS蛋白翻譯不準確引起的EP下降所引起的，這是內耳所特有的，可能解釋了為什麼在m.1555A>G存在的情況下，內耳對氨基糖苷類藥物的作用如此敏感。(C)在毛細胞中，伴隨的線粒體OXPHOS缺陷與活性氧(ROS)的增加和鐵(慶大黴素作為鐵螯合劑)的生成相關，導致毒性氨基糖苷-鐵絡合物(Fe-AG)的形成。這激活了分子氧，它被花生四烯酸等電子供體還原為超氧化物，並在鏈式反應中導致其他ROS的形成。這些激活凋亡細胞通路並導致毛細胞死亡。 AG, aminoglycosides; I–V represents complexes I–V of the mitochondrial OXPHOS system.

    我們假設，當氨基糖苷結合到紋狀體突變線粒體核糖體的解碼位點時，OXPHOS蛋白翻譯保真度的顯著降低會導致能量缺陷，從而導致EP顯著降低;這進一步吸引帶正電荷的氨基糖苷進入耳蝸管，在那裏它們達到比平常更高的濃度。因為EP是耳蝸特有的，不是在前庭係統中產生的，所以m.1555A>G在“正常”劑量的氨基糖苷類藥物的毒性作用隻在耳蝸中觀察到。17從內淋巴，氨基糖苷通過耳蝸感覺毛細胞頂端表麵的機械轉導通道進入耳蝸感覺毛細胞，該通道對聲音做出響應而打開。一旦進入毛細胞，氨基糖苷的半衰期極其長;動物研究表明，在給藥6個月後，耳蝸毛細胞中仍可檢測到氨基糖苷類物質，因此，內淋巴中氨基糖苷類物質濃度的增加很可能導致其快速積累，達到被認為是“正常”的藥物水平。1819最後，毛細胞自身中伴隨存在的線粒體OXPHOS缺陷與ROS的增加和鐵物種的生成有關。鐵與氨基糖苷結合產生毒性複合物，通過凋亡介導耳蝸細胞死亡(圖1 c)．

    除了氨基糖苷誘導的耳毒性外，m.1555A>G也有報道在不接觸氨基糖苷的情況下可引起非綜合征性聽力損失。然而，在這些家庭中，聽力損失不那麼嚴重，而且發病較晚。3.4有人提出，在這類家族中有一種額外的基因修飾物，在缺乏氨基糖苷類物質的情況下導致聽力損失。其中一個修飾因子是基因編碼中的A10S變體TRMU在我們的隊列中，也檢測了一種與轉移RNA (tRNA)修飾相關的線粒體蛋白質，但沒有m.1555A>G的人對這種變體是純合的，因此我們無法評估聽力閾值是否可能受到這種額外的變體的影響。顯然，在英國，無論是1958年隊列還是ALSPAC隊列，似乎都沒有任何證據表明m.1555A>G在我們的人群中導致非綜合征性聽力損失。最近,Vandebona等6據報道，m.1555A>G導致年齡相關性聽力損失:m.1555A>G 6個攜帶者中有3個的平均聽覺閾值明顯高於一般人群。我們沒有發現這樣的影響。然而，他們的人口比1958年隊列的年齡要大得多，我們不能排除在我們隊列中患有m.1555A>G的人，在以後的生活中，聽力閾值的惡化會超過他們年齡的預期。

    我們的工作描述了在一個出生隊列中所發現的結果，該隊列的聽力數據是前瞻性收集的，因此避免了一些在與耳聾和聽力損失相關的研究中固有的偏見。它證實了我們之前的流行率數據，而且由於隊列不是一個地理隊列，它不受潛在的混雜因素的影響，即所有具有突變的個體可能擁有一個共同的(本地)祖先。事實上，我們已經排除了這種可能性，證明這種突變發生在許多不同的歐洲線粒體單倍群上。然而，該研究的一個潛在局限性是沒有收集氨基糖苷暴露的數據，19名受試者中有3名無法預測聽力閾值，因為建模所需的信息缺失。然而，他們測得的聽力閾值似乎在公認的正常標準內。進一步的偏倚來源可能是次要的基因分型失敗，特別是如果突變攜帶者提高聽力閾值在該組中有過多的代表。此外，有可能是低異質性水平的樣本可能沒有被KASPar基因分型方法檢測到，這可能導致低估了該隊列的突變頻率。

    我們在44-45歲患m.1555A>G的成年人中發現聽力正常，這對全球公共衛生和常規臨床實踐具有相當大的意義。氨基糖苷類藥物的全球使用可能會增加，特別是隨著耐多藥結核病(MDR-TB)的出現，因為氨基糖苷類藥物是廉價的抗菌藥物，具有廣譜覆蓋，推薦作為耐多藥結核病的二線治療藥物。每年報告的耐多藥結核病新病例超過50萬例，全球流行率可能至少是這個數字的兩到三倍。20.我們已經證實m.1555A>G是常見的(幾乎每400人中就有1人)，並在之前表明它與兒童的正常聽力有關。1因此，許多有氨基糖苷類藥物致聽力損失風險的人，如果沒有接觸氨基糖苷類藥物，很可能聽力正常，除了基因檢測外，不會有任何方法懷疑他們易感。為了預防可避免的耳聾，在氨基糖苷政府將之前進行快速基因檢測是理想的2122因為那些有突變的人應該使用替代抗生素。目前，所有的基因篩查都是在選擇性的基礎上進行，而不是在急性情況下進行，因為沒有快速檢測。早產兒造成了一個特別的問題，因為他們無法進行選擇性測試，而氨基糖苷類藥物被廣泛用於治療疑似新生兒敗血症，它們非常有效，耐藥性低。發展中國家也是一個主要問題，因為氨基糖苷的使用很可能與耐多藥結核病一起增加。

    總之，m.1555A>G突變易導致氨基糖苷類耳毒性在白種人人群中普遍存在，在1958年英國出生隊列中發生率為1 / 385。令人欣慰的是，這種突變的個體在44-45歲之前都能保持正常聽力。這是一個因素，有利於在氨基糖苷類藥物使用前篩查這種突變，以避免可預防的耳聾。然而，關於先發製人的藥物遺傳檢測的爭論往往是複雜的，並且基於信息缺失的模型;我們同意需要進一步的研究來了解情況。23

    致謝

    我們要感謝英國1958年隊列研究(國家兒童發展研究)的參與者和所有負責收集原始數據的人。

    參考文獻

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    補充材料

    • 補充數據

      這個網絡僅文件已由BMJ出版集團從作者提供的電子文件生產(s)，並沒有編輯的內容。

      本數據補編中的文件:

    腳注

    • 引用:Rahman S, Ecob R, Costello H，等．44 - 45歲的m.1555A>G患者的聽力:一項基於人群的隊列研究，該基因突變易導致氨基糖苷類誘導的耳聾beplay体育官方手机版2012;2: e000411。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000411

    • 資金這項工作得到了斯帕克斯兒童醫學研究慈善機構和皇家國家聾人研究所(現為聽力損失行動)的暑期學生的資助。倫敦大學學院兒童保健研究所和大奧蒙德街兒童醫院國民保健服務信托基金的研究得益於國家保健服務執行局提供的研發經費。MB-G和SR由大奧蒙德街醫院兒童慈善機構資助。研究人員獨立於資助者。負責資助的組織不參與研究的設計或進行，也不參與數據的收集、分析和解釋，也不參與稿件的準備、審查或批準。作者有權訪問所有數據，並對提交發表的決定負有最終責任。

    • 相互競爭的利益一個也沒有。

    • 倫理批準東南多中心研究倫理委員會。

    • 貢獻者SR和MB-G負責研究的啟動和設計、數據整理、分子遺傳數據分析和撰寫稿件。RE和AD負責聽力學數據的統計分析。HC、MGS和AJD負責突變狀態的確認和genchip分析，由KP進行。DS負責數據鏈接，AF幫助製定假說。所有作者都閱讀並批準了最終版本，並參與了對手稿的批判性修改。SR和MB-G是擔保人。

    • 來源和同行評審不是委托;外部同行評議。

    • 數據共享聲明所有19例m.1555A>G突變個體的完整線粒體DNA重測序數據作為補充文件附上。