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摘要
目標嗜酸性食管炎(EO)表現為粘膜嗜酸性浸潤，可表現出與胃食管反流病(GORD)難以區分的症狀。作者描述了2007-2008年間所有組織學EO病例的臨床、內鏡和組織病理學特征，並進行了2年的隨訪。本文描述了兒科EO的發病率和一個同時具有GORD和EO特征的亞組(“重疊”綜合征(OS))的特征。
設計隊列中回顧了平均15個嗜酸性粒細胞/高功率場(HPF)的活組織檢查。當EO和GORD(異常pH研究)的臨床和組織學特征共存時，建議OS，並使用質子泵抑製劑改善。
設置三級護理。
參與者所有≥15個嗜酸性粒細胞/HPF的病例都進入了研究。
主要結果測量EO患者平均有15個嗜酸性粒細胞/HPF。
次要結果測量EO的其他組織學特征包括微膿腫、細胞間隙擴張、基底細胞增生、乳頭狀伸長等。
結果共確診EO 24例，男13例，女11例。該地區兒童食管嗜酸性粒細胞增多症的發病率為9/10萬。24例患者中有11例(46%)出現某種形式的過敏，6例喂養不良/食物厭惡，5例吞咽困難，4例嘔吐。隨訪後，56.5%確診為EO, 30.5%對GORD治療有反應並歸類為OS, 9%發展為嗜酸性胃腸炎，4%沒有進一步的上消化道症狀。
結論EO的準確診斷，特別是與GORD的鑒別，需要適當的臨床病理相關性。粘膜嗜酸性粒細胞增多的患者中也有相當比例的GORD (OS)。這些患者在治療基礎GORD後病情有所好轉。該研究在信托基金注冊為服務評估(編號SE74)。
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文章總結
文章重點
目的了解本地區兒科食道嗜酸性粒細胞增多症的發病率。
描述該病的臨床表現和內鏡表現。
評估2年隨訪後的自然病史，並識別與胃食管反流重疊的病例的臨床特征。
關鍵信息
在隨訪期間，56.5%的患者確診為嗜酸性粒細胞性食管炎，9%的患者接受質子泵抑製劑治療後病情好轉(重疊綜合征)，9%的患者發展為嗜酸性粒細胞性胃腸炎，4%的患者症狀不再複發。
在13例pH值異常的患者中，有3例(23%)，質子泵抑製劑治療失敗，口服類固醇和/或飲食改變改善，使他們屬於嗜酸性食管炎的類別。
我們地區食管嗜酸性粒細胞增多症發病率為9/10萬，嗜酸性粒細胞增多性食管炎發病率為4.5/10萬。
本研究的優勢和局限性
定義本地區兒科人群食管嗜酸性粒細胞增多症的流行病學特征。
強調了保留這些患者縱向數據的重要性。
回顧性的性質阻礙了統一的臨床方法。
少數患者接受了胃食管反流病的全麵評估，削弱了重疊綜合征的結論。
簡介
胃食管反流(GOR)是一種胃內容物異常反流進入食管的情況。它可以是無症狀的，但當它引起症狀時，它被稱為胃食管反流病(GORD)。組織學上，食管遠端黏膜基底細胞增生，乳頭狀延伸，上皮內嗜酸性粒細胞(通常<15/高倍場)。1
因為冬天等2提示食管遠端黏膜上皮內嗜酸性粒細胞的存在是GORD高度特異性的診斷標準，隨後幾年的幾份報告確定了對酸阻斷治療無效的成人和兒童患者，並顯示食管黏膜上皮內嗜酸性粒細胞大量存在。這些患者表現為體重增加不良、拒絕進食、吞咽困難、嘔吐和過敏症狀等多種症狀。3 - 5
1978年，在一名患有嚴重賁門失弛緩症的成年患者中首次報道，6Attwood等7是首次將嗜酸性食管炎(EO)確定為一種新認識的年輕成人臨床病理疾病，主要為男性，在正常吞鋇、正常內窺鏡檢查和正常食管酸暴露24小時pH監測時表現為吞咽困難。
EO是一種新興的臨床病理疾病，其特征是嚴重的嗜酸性粒細胞局限於食管，患者經正常pH監測排除了GORD，且對高劑量質子泵抑製劑(PPI)治療無效。8 - 10它是一種慢性白介素5驅動的炎症性疾病，其病因似乎與過敏和免疫反應的結合有關。1112EO中的免疫應答以增強T輔助細胞2細胞因子的產生為特征，這是遺傳易感性、環境暴露、過敏致敏、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和細胞因子相互作用的結果。101213
在過去的十年中，這種疾病在成人和兒童中的診斷呈上升趨勢。14 - 16最近，新的臨床、內窺鏡、免疫和組織學特征出現了，同時也出現了開創性的基因芯片研究，旨在更全麵地了解EO發展過程中涉及的病理生理機製。101718當兒科病理學家和臨床醫生第一次麵對食管活檢顯示上皮內嗜酸性粒細胞時，他們麵臨的問題是不確定潛在原因可能是什麼:EO、GOR、過敏或嗜酸性粒細胞性胃腸炎。這些導致我們尋找2007年至2008年在我們機構首次活檢的食管嗜酸性粒細胞增多症(平均至少15例嗜酸性粒細胞/HPF)的組織學特征與2 - 4年隨訪後最終臨床診斷之間的相關性。我們還試圖確定南約克郡兒科人群中食管嗜酸性粒細胞增多症的發病率，南約克郡位於英格蘭北部。
材料與方法
2007年1月1日至2008年12月31日在我科接受的所有平均至少有15個嗜酸性粒細胞/HPF的食管活檢都是從我們的檔案中檢索出來的，並由一位作者作為服務評估項目(MCC)的一部分進行了回顧性審查。以上皮內嗜酸性粒細胞濃度最高(眼放大10倍，晶狀體放大40倍，顯微鏡視野0.196 mm)的HPF進行嗜酸性粒細胞計數2尼康顯微鏡)。
組織學上，食管粘膜中至少存在15個嗜酸性粒細胞/HPF，而胃腸道其他部分未累及(胃腸道其餘部分的嗜酸性粒細胞計數在DeBrosse公布的正常範圍內)定義為EO等19)．我們隊列中尋找的其他組織學特征包括微膿腫(包含四個以上嗜酸性粒細胞的組)、細胞間隙擴張(DIS)、基底細胞增生(≥30%的粘膜厚度)、乳頭狀伸長(≥70%的粘膜厚度)、“彎曲細胞”數量增加(>6/HPF)和上皮細胞空泡化(細胞質中存在透明的空泡)。如果任何活檢包括固有層，則評估是否存在纖維化。
回顧臨床記錄，以獲得發病時和2年隨訪後隊列的人口學、臨床和內鏡特征。所有內窺鏡檢查均使用奧林巴斯XP240或XP260鏡進行。“重疊”綜合征由EO的臨床和組織學特征以及GORD(異常pH值研究)的存在來定義。
我們的機構是該地區唯一的兒科消化病學專家中心。因此，我們地區食道嗜酸性粒細胞增多症的發病率是根據我們流域的兒童人口來計算的(數據來自英國國家統計局- 2009年的數據)。20.
該研究在信托基金注冊為服務評估(編號SE74)。
結果
24例符合EO的組織學診斷標準(另外3例被排除，因為患者在表現時被診斷為嗜酸性胃腸炎)。
有13名男性和11名女性。平均年齡6歲(範圍:6個月至15歲)。6例患者出現進食不良/食物厭惡，5例出現吞咽困難，4例出現嘔吐。在指標活檢之前或之後進行的臨床和實驗室測試顯示，24名兒童中有11名(46%)有某種形式的過敏:6名患者患有濕疹、哮喘或兩者兼有(病例1、2、9、11、15和18)，4例患者通過無乳製品飲食改善了牛奶蛋白過敏(病例6、14、17和19)。另一例患者(病例5)，雖然沒有腹腔疾病的臨床或組織學特征，但排除飲食後症狀有所改善。我們的22例患者(91%)在獲得活檢結果之前或之後進行了PPI試驗，但症狀沒有緩解。在67%的患者(24例中的16例)中進行了pH值研究。24例中有7例(29%)(病例4、5、8、9、10、12和18)，EO與GORD相關，符合所謂的重疊綜合征(OS)的標準。
內鏡檢查結果描述為:9例(38%)正常，10例(42%)溝狀或氣管化，2例(8%)懷疑念珠菌感染(白色斑點)，2例(8%)詢問與食管炎相符的紅斑，1例(4%)未記錄任何描述(見下文)圖1一個)．
(A)嗜酸性食管炎(EO)內鏡下表現為食管“氣管化”和白色斑點(*);(B)食管中部活檢顯示53個嗜酸性粒細胞/高倍場。這些位於粘膜表麵(H&E ×40，病例2)。(C) EO活檢中經常出現細胞間隙擴張(曲線箭頭)、乳頭狀伸長和基底細胞增生(H&E ×40，病例4)。(D)粘膜表麵附近出現含有四個以上嗜酸性粒細胞的微膿腫(箭頭)(H&E ×40，病例10)。
該研究的24例患者共進行了36例食管活檢，盡管36例活檢中隻有35例符合EO的標準(該患者與EO同時進行了另一次活檢)。活檢部位標記為近端10個，中間2個，遠端13個。11份標本未發現病灶。
本研究24例病例的35例活檢中嗜酸性粒細胞的平均數量為32(範圍4-57)/HPF。當對每個活檢部位分析這一數字時，在近端活檢中，相應的嗜酸性粒細胞/HPF的平均數量和範圍為24.5(範圍4-55)/HPF，在中間活檢中為37.5(範圍22-55)/HPF，在遠端活檢中為38(範圍20-57)/HPF，在未知部位樣本中為32(範圍16-45)/HPF。
EO還表現為不同程度的DIS、基底細胞增生、上皮細胞乳頭狀伸長和空泡化。4例(2例、9例、10例和17例)發現淺表黏膜微膿腫。研究隊列中一個有趣的發現是，隻有10例患者的所謂彎曲細胞(>6/HPF)數量增加，其中3例後來被證實患有OS。大多數活檢不包括固有層，隻有8個活檢包含少量淺表固有層。因此，無法評估是否存在纖維化。
臨床處理及隨訪報告表4．
1例失訪。23例中13例(56.5%)確診EO;23例患者中有7例(9%)因GORD治療而改善，並被歸為OS;23例中有2例(9%)後來發展為嗜酸性胃腸炎，23例中有1例(4%)上消化道症狀沒有複發，患者後來被診斷為腸易激綜合征。13例EO患者中有4例對PPI無反應，pH值研究正常;13例對PPI治療無反應的患者中，有6例通過飲食管理(包括或不包括局部布地奈德)得到改善(沒有進行pH研究)，13例患者中有3例盡管pH值異常，PPI治療沒有改善，但對口服類固醇和/或飲食有反應。
我們的機構為200萬人口提供服務，其中25萬人年齡在16歲以下。20.在2年的研究期間，1046例患者在我院進行了上消化道內窺鏡檢查和食管活檢。在這個隊列中，食管嗜酸性粒細胞增多症的發生率為2.2%，而EO(經過進一步的檢查、治療和2- 4年的隨訪)的發生率為1.2%。157例(15%)上消化道內窺鏡患者組織學上有食管炎的特征(數據未顯示)。因此，在157例食管炎患者中，食管嗜酸性粒細胞增多症(24例/ 157例)的發生率為15%，而EO患者(13例/ 157例)的發生率為8.2%。我們估計在我們地區食管嗜酸性粒細胞增多症的發病率為9/10萬，而EO的發病率為4.5/10萬。
討論
胃腸道黏膜中單純的“嗜酸性粒細胞增多”在許多情況下可見。鑒別診斷包括ige介導的食物過敏、嗜酸性胃腸炎、過敏性結腸炎、炎症性腸病、高嗜酸性胃腸炎綜合征、藥物反應、膠原血管疾病、寄生蟲感染、骨髓增生性疾病和EO。1017
EO的概念比粘膜中嗜酸性粒細胞的簡單存在更為複雜。在EO中，>15 ~ 20嗜酸性粒細胞/HPF的發生限製在基底細胞增生和乳頭狀延伸的背景下，這些細胞優先定位於上皮細胞表麵附近。嗜酸性粒細胞/HPF的數量根據不同的研究者而不同。雖然有些要求≥20個嗜酸性粒細胞/HPF，8 - 10其他使用≥24/HPF11然而現在——在我們的機構中——≥15嗜酸性粒細胞/HPF被認為與EO一致。1021 - 24日嗜酸性粒細胞微膿腫伴脫顆粒現象，如果存在，進一步支持此診斷。2526許多研究也表明，在EO中，需要通過正常的pH監測和大劑量PPI治療無效來排除GORD。8 - 10
除了嗜酸性粒細胞的存在，基底細胞增生和DIS也被報道是EO的常見表現。1725-DIS的機製是通過細胞間糖綴合物的丟失或重排，這些糖綴合物“密封”了細胞間空間，損害了鈉的運輸，導致水在細胞間空間積聚。30.31嗜酸性粒細胞浸潤可能導致粘膜細胞損傷和通透性增加，使食管黏膜易受胃酸損傷。25固有層纖維化的存在也被描述為EO的一個特征，可能與食管狹窄的發生有關。2132
EO的症狀通常難以與GORD區分，從而造成管理困境。22這些症狀包括嘔吐、反流、惡心、上腹疼痛、胃灼熱、厭惡食物、吞咽困難和無法茁壯成長，811173334所有這些都出現在我們的案例中(見表1)．有趣的是，我們隊列中最常見的表現特征是與過敏相關的症狀(24例中有11例)。吞咽困難，僅在我們的5例病例中出現，已被報道為EO患者中最常見的特征，無論是成人還是兒童。15162734
我們計算出本地區所有食管炎病例中食管嗜酸性粒細胞增多症的發生率為15%，而EO的發生率僅為8.2%。這一數字高於福克斯報道的6.8%等34並且低於Lim記錄的發病率等．33我們地區食道嗜酸性粒細胞增多症的發病率為9/10萬，而EO的發病率是這個數字的一半。這一數字低於諾埃爾引用的2 - 4/ 10000名兒童等14和羅斯伯格。17然而，斯特勞曼和貝格林格16在16年觀察期(範圍0-6)中，報告的年平均發病率為每10萬人口1.438例。這種廣泛的數據範圍可能反映了所研究的不同人群，診斷閾值的差異或對病情的認識不足。
正如之前在成人和兒童身上看到的，91415我們亦注意到，在過去數年，EO個案數目有顯著增加(數據未顯示)。事實上，幾年前兒科EO根本沒有作為一種診斷。EO發病率的上升可能是由於胃腸病學家和病理學家對EO的認識增加，以及對有上消化道症狀的患者進行內窺鏡檢查的數量增加。
經典的EO顯示男女比例為3:1。13152327當EO和OS一起分析時，我們的隊列沒有顯示出男性優勢(11名男性:9名女性)。然而，當隻分析EO病例時，這一點變得明顯(9名男性:4名女性)。
內鏡下EO的表現令人困惑。內窺鏡顯示環狀食管(氣管化)，縱向線狀溝壑，易碎或多發白色小丘疹，提示念珠菌。19222728有趣的是，一項針對內窺鏡和組織學特征之間相關性的研究表明，在那些取自“白色”真菌樣區域的活檢中，嗜酸性粒細胞明顯聚集。11在兒科係列中，大約30%的病例中描述了白色斑點，並已被證明具有95%的特異性2733然而，組織學上嚴重的EO可與內鏡下看起來正常的粘膜相關。35事實上，我們的9個病例的內窺鏡檢查正常。
嗜酸性粒細胞是含有顆粒蛋白、細胞因子、血小板激活因子和亮色三烯的特化細胞。它們的主要作用傳統上被認為是對抗寄生蟲感染，盡管它們可以受到各種其他誘因的刺激，如組織損傷、過敏原和病毒。17它們的細胞質顆粒含有一種主要的堿性蛋白、嗜酸性陽離子蛋白、過氧化物酶和一種與許多患者出現吞咽困難有關的神經毒素。36一些作者推測EO是一種白介素5驅動的食管炎症性疾病，其病因可能與過敏和免疫反應的結合有關。1112過敏性疾病在EO患者中比GORD患者更常見，大多數患者表現為食物和空氣過敏原超敏反應，可通過皮膚點刺試驗、食物特異性放射變應劑試驗(RAST)或兩者同時進行。10121737-3911例(46%)食管嗜酸性粒細胞增多症，13例(38.5%)EO患者中5例(38.5%)有相關的過敏症狀，包括哮喘、濕疹和牛奶蛋白過敏。另外一名患者，雖然沒有表現出腹腔疾病的臨床或組織學特征，但在無麩質飲食後有所改善。有6例患者報告了乳糜瀉和EO。40然而，在這些病例中，無麩質飲食並沒有改善食管嗜酸性粒細胞浸潤。40這些發現的相關性表明有必要將EO患者轉介到食物過敏評估中，這種做法在兒科中比成人胃腸病學實踐中更常見。41
Eotaxins是一組對嗜酸性粒細胞相對特異性的趨化因子，在調節胃腸道中嗜酸性粒細胞的積累中起關鍵作用。17所有的eotaxin都作用於主要在嗜酸性粒細胞上表達的選擇性跨膜eotaxin CCR3受體。同樣的eotaxin CCR3受體也在胃腸道肥大細胞中表達。利用基因微陣列表達譜分析，Blanchard等18與對照組相比，eotaxin-3基因在EO患者食管粘膜中約有50倍的過表達，這表明eotaxin在EO的發病機製中起著重要作用。食管黏膜嗜酸性粒細胞數量與eotaxin-3 mRNA和蛋白水平呈正相關。他們還表明，EO中肥大細胞基因的表達顯著增加。這與EO患者食管活檢中肥大細胞數量增加和肥大細胞脫顆粒的描述相關。17182425
pH值研究通常被認為有助於區分EO患者和GORD患者。101233雖然由於研究的回顧性性質和病例數量較少，我們的結果是有限的，但我們的發現與其他作者的結果一致254243-提示EO和GORD在臨床和組織學特征上有重疊。這兩種情況都不難識別，但有時區分這兩種情況可能具有挑戰性。24此外，在以前的研究中也證明了“重疊”組顯示兩種情況特征的可能性。254243這些OS患者的鑒定具有治療意義，因為添加酸阻斷劑和促動力劑可以通過減少酸的暴露來幫助愈合，而酸對粘膜的進一步損傷。30%(23例中的7例)的食管嗜酸性粒細胞增多症經PPI治療(OS)後得到改善。這一數字大約是雷麥黛絲報告的40%的四分之三等42在患有EO的成年人中最近的一份報告顯示，三名具有EO臨床症狀和內鏡特征的兒童在經過一個療程的PPI治療後，食管嗜酸性粒細胞增多症得到了解決，43這表明在GORD患者中可以看到大量嗜酸性粒細胞。提出的潛在機製是EO導致食管下括約肌功能障礙或食管粘膜對反流內容物的過敏型反應。162842這可以解釋為什麼高達94%的EO患兒表現出對PPI治療難治的反流症狀。43根據這一建議，在臨床隨訪2年後，13例被歸類為EO的病例中，有3例出現了異常的pH結果，但他們的症狀在PPI治療後沒有改善，盡管口服類固醇和/或飲食後症狀消失或明顯改善。
羅斯伯格17提示7 ~ 20 ~ 24個嗜酸性粒細胞/HPF可能是GORD和食物過敏的結合，而>20 ~ 24個嗜酸性粒細胞/HPF是EO的特征。在我們的研究中，“重疊”組上皮內嗜酸性粒細胞的數量在16到57/HPF之間。最近在成年EO患者中進行的組織形態學和免疫組織學調查的結果得出結論，EO和GORD的鑒別診斷不能僅基於嗜酸性粒細胞計數，繼發性變化如基底細胞增生、DIS和角化細胞空泡化的存在和強度將有助於更好地描述這兩種情況。25如果懷疑是EO，內鏡活檢和組織學檢查是實現正確的臨床病理診斷的關鍵。
綜上所述，我們介紹了本地區食管嗜酸性粒細胞增多症的臨床、內鏡、組織學和流行病學特征。相當比例的患者有EO或EO與GORD (OS)相關。為了闡明遺傳因素、過敏原和嗜酸性粒細胞之間的相互作用，還需要進一步的研究。這將有助於計劃幹預措施，以補救全球範圍內日益增加的EO發病率。經過2-4年的治療和隨訪，三名患者中約有兩名被診斷為經典EO，三名患者中有一名被診斷為所謂的OS (GORD + OE)，這突出了保留這些患者縱向數據的重要性。作為這項研究的結果，我們現在引入了具有EO特征的患者登記冊，旨在收集長期隨訪數據，這可能有助於確定進一步的組織學和/或臨床特征，從而更好地管理疾病。
致謝
作者非常感謝Alan Drummon先生對文獻搜索的貢獻。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
引用:Cohen MC, Rao P, Thomson M，等．食管粘膜嗜酸性粒細胞:兒童的臨床、病理和流行病學相關性:一項隊列研究。beplay体育官方手机版2012;2: e000493。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000493
資金這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準臨床治理小組提供了倫理批準。
貢獻者MCC設計了該研究，獲取了組織學數據，分析了組織學，並在撰寫和批準研究最終版本的任務中擔任主要作者。PR設計並獲取臨床和內鏡數據，對文章進行嚴格審查和改進，批準最終版本發表。MT設計並獲得臨床和內鏡數據，嚴格審查和改進文章，批準最終版本發表。MA-A分析了組織學，撰寫了初稿，嚴格審查了文章，並批準了最終版本的出版。
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