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摘要
簡介WHO兒童肺炎病例管理算法僅依靠呼吸短促或咳嗽、呼吸急促等症狀進行治療，診斷特異性較差，容易增加抗生素耐藥性。其他方法，包括氧飽和度測量，胸部超聲和胸部聽診，都存在，但有潛在的缺點。電子聽診有改進兒科肺炎檢測的潛力，但尚未標準化。作者的目的是研究在發展中國家使用電子聽診來提高當前世界衛生組織算法的特異性。
方法本研究旨在驗證肺部病理可以通過計算機肺聲音分析(CLSA)與正常進行區分的假設。作者將在秘魯利馬的一家兒童醫院記錄600名年齡≤5歲的兒童的肺部聲音，其中100名兒童分別患有鞏固性肺炎、彌漫性間質性肺炎、哮喘、細支氣管炎、上呼吸道感染和正常肺。作者將CLSA與WHO算法以及其他檢測方法(包括體檢結果、胸部超聲和微生物檢測)進行比較，以構建一種改進的肺炎診斷算法。
討論本研究將開發電子聽診和胸部超聲的標準化方法，並將其在肺炎檢測與標準方法的效用進行比較。利用信號處理技術，作者的目標是通過機器學習來表征肺部聲音，並開發一個分類係統來區分病理聲音。數據將有助於更好地理解兒科肺炎新診斷技術的好處和局限性。
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文章總結
文章重點
我們試圖用電子聽診來描述與不同呼吸係統疾病相關的肺部聲音，並通過計算機肺聲音分析來確定這些聲音是否能與正常聲音區別開來。
我們總結了兒童電子聽診和胸部超聲標準化方案的研究設計和方法。
關鍵信息
我們的目標是製定一個方案，以增加發展中國家兒科肺炎診斷的特異性。
本研究的優勢和局限性
我們的研究受到現有案例定義的限製。由於許多兒科呼吸係統疾病沒有金標準，我們將依靠臨床檢查結果和胸片。
通過研究兒童各種呼吸係統疾病的一些新穎和常用的診斷工具，我們將獲得關於每種診斷潛力的有價值的信息，主要集中在電子聽診器上。
簡介
急性下呼吸道感染(ALRI)是5歲以下兒童死亡的主要原因。僅肺炎就造成全球160萬兒童死亡。世衛組織製定了一種病例管理算法，僅依靠呼吸短促或咳嗽、呼吸頻率升高和胸部吸氣等症狀來診斷肺炎和在資源匱乏地區使用抗生素和/或轉診(表1)．在成功實施的情況下，該算法導致病例死亡率降低了30%-40%1但有中等的敏感性和較差的特異性，為16%的兒童出現喘息2非嚴重肺炎占49%，重症肺炎占95%。3.Hazir和他的同事證明，超過80%患有世衛組織定義的非嚴重肺炎的兒童胸部x線片(CXR)正常。4在隨機臨床試驗中，得到的病例管理相當於沒有治療，5隻會進一步增加對全球抗生素耐藥性的關注。
肺炎是一種導致肺泡充滿液體的病理過程，雖然有多種潛在的病因，但大多數是傳染性的。目前，還沒有檢測需要治療的細菌性肺炎的金標準。在資源現成的地區，胸部x線攝影和臨床診斷是肺炎檢測的護理標準，但在世界各地資源匱乏的環境中沒有這些。潛在的替代方法存在於身體檢查和成像方麵。用當前的WHO算法補充氧飽和度測量已被證明可以增加特異性6；然而，健康兒童的正常範圍會因海拔等環境因素而異。7另一種有前途的兒科肺炎檢測方法是肺超聲。超聲具有從多個角度收集信息的優勢，並能夠檢測肺炎所呈現的空氣-流體差異。研究表明，這種技術可能比放射照相更敏感，而且有缺乏輻射的額外好處;然而，由於樣本量小，這些研究都缺乏說服力。8日至13日熟練的超聲技術人員的成本和可用性可能限製在資源貧乏的環境中使用。胸部聽診是一種有價值的呼吸病理檢測工具，在臨床應用廣泛。然而，其局限性包括聽者之間的差異性、肺音解釋的主觀性1415以及在資源匱乏的環境中缺乏訓練有素的人員。電子聽診具有信號放大和降噪的優點，可提高信噪比，且不影響人耳對不同聲音頻率的敏感度。此外，通過計算機化肺音分析(CLSA)，這種診斷方法從最終讀數中得到離散值，從而促進標準化。隨著電子聽診器和裏昂證券的進步，在多種診斷工具不容易獲得的情況下，改進兒科肺炎的診斷有很大的潛力。
在聲學信號處理中，常用的兩種肺部聲音是爆裂聲和喘息聲，它們構成了獨特的時間和頻率特征。爆裂聲通常與肺炎有關，而喘息常在哮喘和細支氣管炎患者中觀察到。16根據計算機呼吸聲音分析指引，17劈啪聲的頻率在200-2000赫茲之間，而喘息聲的頻率在100-1000赫茲之間。喘息有連續的波形(>100 ms持續時間)，在呼氣期有一個或多個音調成分和主頻>400 Hz。裂紋是一種短(<20 ms)的非周期波形，在吸氣中期有短暫的尖峰和寬帶頻率內容。肺音的時頻分解為鑒別和定位病人的非定位性肺音提供了有用的信息。
將異常肺音的裏昂證券表征轉化為臨床實踐還有待實現。有一些研究證明了其潛力，但數據很大程度上缺乏，特別是在兒科領域。我們的小組對使用裏昂證券檢測成人各種呼吸係統疾病的研究進行了係統回顧和薈萃分析，發現與放射確診病例相比，整體敏感性和特異性分別為80%和85%，由於缺乏可用數據的質量和數量，以及缺乏標準化，結果明顯有限。16在18到22歲
在這項研究中，我們試圖使用電子聽診記錄在秘魯利馬的一個三級護理中心患有各種臨床診斷、肺炎(彌漫性間質性和大葉性)、哮喘、毛細支氣管炎和上呼吸道感染(URI)的兒童的肺部聲音，並通過CLSA確定他們是否能與正常的肺部聲音區分開來。此外，我們的目的是比較胸片和超聲的成像方式。我們假設，不僅每種肺部疾病病理的聲音特征不同於正常情況，而且由於細菌性肺炎與哮喘、毛細支氣管炎或URI相關的肺部聲音的獨特特征，裏昂證券可能允許區分各種急性下呼吸道疾病過程。有了這些信息以及額外的基本臨床信息(即溫度、呼吸頻率、氧飽和度)，我們相信在兒科肺炎的檢測和病例管理方麵有可能得到急需的改進。
方法
研究目標
本研究的主要目的是在兒科人群中描述與各種臨床診斷相關的肺聲音，影像學證實的鞏固性肺炎和彌漫性間質性肺炎、毛細支氣管炎、哮喘和uri，並通過自動肺聲音分析確定這些診斷是否可以與正常診斷進行區分，並與影像學模式、當前世衛組織ALRI病例管理算法和微生物檢測進行比較。然後，我們的目標是開發一種將電子聽診與裏昂證券(CLSA)算法配對的臨床方案，以幫助肺炎診斷。
研究設計
我們的設計將是一項橫斷麵研究，針對2至60個月大、在秘魯利馬的一家三級護理醫院——國家衛生研究所Niño就診的原發性呼吸係統疾病患兒的肺音和其他診斷模式。在急診科(ED)、哮喘病房或肺病房，所有檢查都將在一次就診中進行，並獲得家長的知情同意。家長將被要求填寫一份問卷，而醫生將報告體檢的相關方麵。然後進行電子聽診，隨後進行成像和采集血液、呼吸、尿液和糞便樣本。
在初始階段，我們將記錄600名2 - 59個月大的兒童的肺部聲音，其中100名兒童分別患有鞏固性肺炎、彌漫性間質性肺炎、哮喘、細支氣管炎、uri和正常肺。第二階段將包括完成我們的外部有效性測試集，並將CLSA與當前的WHO算法和其他診斷工具(如體檢結果、胸部超聲和微生物檢測)進行比較，以構建一種改進的肺炎診斷算法。
研究人群
在急診科或哮喘或肺部病房就診的2至59個月的兒童，無慢性肺部疾病(不包括哮喘)史或重大心髒疾病史，將被邀請參與研究。有呼吸道疾病的兒童將被邀請作為潛在病例參與研究，而沒有呼吸道疾病且在發病後1個月內沒有急性呼吸道疾病的兒童將被邀請作為對照組加入研究。
如果兒童的父母或監護人能夠提供書麵知情同意，並且他們自己不需要氣道管理或無創通氣，則兒童將被視為符合條件。患有哮喘以外的慢性肺部疾病的兒童，如囊性纖維化、支氣管擴張和早產兒慢性肺部疾病，或嚴重的先天性心髒病，將被視為不符合資格。如果在進一步的檢測中發現患者有多個活躍的呼吸係統診斷，則將被視為不合格。根據胸部x光片(CXR)最終讀數和診斷的微生物檢測，分組分類也可能在同意後進行修改，並需要進一步登記。
結果和病例定義
因為沒有診斷的金標準，我們的目的是將我們的結果與常見的病例定義和有經驗的醫生的臨床診斷進行比較。次要結果將包括來自標準培養和分子技術的病原學信息;然而，這些額外的數據並不能作為黃金標準。
通過檢查國家衛生研究所的兒科醫生Niño，初步將肺炎歸類為臨床診斷，並由約翰霍普金斯大學的盲視放射科醫生根據最終CXR數據進一步將其定性為鞏固性或彌漫性間質性肺炎。哮喘的定義包括體檢時是否存在喘息、哮喘病史以及使用支氣管擴張劑後病情的改善。細支氣管炎的定義是:體檢時出現喘息和呼吸困難和病毒症狀(咳嗽、鼻漏)，無哮喘史，如果嚐試使用支氣管擴張劑，效果甚微或無改善。URI定義為呼吸頻率<50次/分鍾，並伴有以下一種或多種症狀:鼻腔分泌物清澈、喉嚨疼痛或發紅或聲音嘶啞。
樣本大小
我們的招募目標是600名受試者，其中100名分別患有鞏固性肺炎、彌漫性間質性肺炎、哮喘、細支氣管炎、URI和正常肺。在電子聽診的加入下，樣本量可以提高WHO算法的特異性。為了檢測肺炎和非肺炎病例之間診斷特異性從50% (WHO小兒肺炎算法)提高到80% (CLSA和WHO算法)，且95%冪和α為0.05，我們要求訓練集中每組70例患者。我們還將招募由每組額外30名患者(總樣本的30%)組成的測試集，以估計診斷算法曲線下的麵積。每個組將多登記20人，以說明同意後不符合資格，總數為720人。
研究組織
秘魯利馬的A.B. PRISMA和美國巴爾的摩的約翰霍普金斯大學將為這項研究提供行政監督。在秘魯利馬的一個中心地點將有一名研究協調員，他將提供後勤支助和管理研究小組。國家Salud研究所Niño將提供一支研究護士和醫生團隊，進行招募、體檢和標本收集。我們也建立了由經驗豐富的超聲醫師進行胸部超聲檢查的事先培訓。來自約翰霍普金斯大學、塔夫茨大學、辛辛那提兒童醫院和國家Salud del研究所Niño的臨床醫生、現場流行病學家、聲學工程師和生物統計學家組成的多學科團隊將參與研究設計和實施、統計分析和結果報告。
問卷調查
我們會詢問孩子的父母或監護人有關孩子過去的病史、接觸過的環境、獲得醫療保健的機會和目前的呼吸道症狀。我們將詢問人口統計信息、營養和疫苗接種史。我們會詢問共病、家族史和發育史。環境問題涉及住房、兒童數量、農村與城市生活的對比、父母職業、吸煙和接觸過敏原以及患病接觸者。要求父母或監護人主觀上回答當前呼吸道症狀，包括呼吸急促、呼吸困難、胸內收、發紺、咳嗽、產生痰液、可聽到呼吸聲和主觀上的發熱。
身體檢查和實驗室測試
記錄最初的生命體征，包括脈搏血氧飽和度。在體檢期間，從大組研究醫師中選出一名檢查醫師，負責記錄給定患者的檢查結果，重點是呼吸檢查。如有，應注意並描述胸後縮、鼻外張、哼哼、喘鳴和附屬肌肉的使用，以及醫生和研究小組成員在胸部聽診時所欣賞的任何不定音。如果使用支氣管擴張劑，也要記錄其改善程度。此外，如果出現脫水和營養不良的跡象，也會被報告。由急診科評估的實驗室結果將被記錄，包括全血細胞計數、電解質和動脈血氣。
電子聽診
允許家長將患者平臥或直立放置。研究小組成員將使用ThinkLabs ds32a數字聽診器和mp3錄音機在8個聽診點聽診，每個聽診點聽診10秒，聽診位置的順序如下:前上左和右，前外側下右和左，後上右和左，後下左和右(圖1)．在錄音過程中，聽診將根據參與者的正常呼吸模式進行，而不要求進行深呼吸。如果錄音因任何原因或由於第一次錄音的信號質量不可接受而中斷，我們隻允許重複聽診一次。
電子聽診器聽診順序。學習小組成員將聽每個地點，從“A”開始，每個地點聽10秒。
肺的超聲波
所有參與者將在SonoSite便攜式超聲儀上接受雙側肺超聲檢查，超聲設備為HFL38/13-6 MHz和P17/5-1 MHz MicroMaxx®換能器由一名經過標準化協議培訓的超聲波技術人員完成。患者將以仰臥位進行檢查，每個半胸分為六個部分:兩個前胸，兩個側胸和兩個後胸。後區定義為腋窩後線至椎旁線。將在每個胸部區域進行縱向和斜向掃描。縱向掃描可以看到肋骨，胸膜線在肋骨下麵。23每個切片的代表性圖像將被保存，然後轉移到外部機構的放射科醫生那裏。
為了評估是否為肺炎，三名放射科醫生中必須有兩名同意超聲圖像描述與肺炎相符。實變表現為:(1)伴有明顯胸膜線缺失的低回聲或無回聲圖像和(2)與肺線不同的不規則胸膜線撕裂征(稱為“撕裂征”)。報告的其他征象包括反映支氣管空氣圖的點狀高回聲圖像、肺滑動減少和對應於胸腔積液的胸膜間隙均勻低回聲圖像。間質浸潤取決於“肺火箭”的存在，這與兩根肋骨之間縱視圖上三條或三條以上的b線相關。報告的其他特征包括非均勻回聲、空氣和液體支氣管圖、肺脈搏和其他b線。23
胸部x線攝影
所有病例參與者將接受胸片檢查。我們將嚐試前後側位片，但如果不可能，將允許前後位片。數字圖像將被發送到對臨床信息一無所知的第三方閱讀小組。使用世衛組織兒童肺炎CXR解釋標準，2425放射科醫生將評價質量是否足夠、次優或不可讀，以及是否有合並性或間質性胸腔積液。肺炎的放射學證據將由某一病人的三份放射科醫生報告中的兩份同意確認。既往未描述的其他病理發現也將被記錄並報告給患者的醫生，以便在必要時進行進一步幹預。
微生物研究
血液、尿液和鼻咽樣本將根據我們的研究設計收集(圖2)．將抽取血液樣本進行培養和敏感性測試。尿液將進行肺炎球菌抗原檢測，並儲存以備PCR檢測。將對鼻咽拭子進行呼吸道病毒檢測，並進行培養和敏感性檢測。用PCR檢測的呼吸道病原體包括鏈球菌引起的肺炎，流感嗜血杆菌還有呼吸道合胞病毒
微生物測試示意圖。
安全
為了確保安全，收集數據的研究人員有照顧兒童的經驗。研究人員將利用這一經驗盡量減少孩子們可能遇到的任何不適。所有血液樣本將由熟練的護士或抽血師采集。
我們將堅持醫院程序，避免醫院獲得性感染。在患者接觸前，我們將用肥皂和水或含酒精的洗手液洗手。如有需要，我們將穿戴手套、長袍和口罩。我們會在每次使用之前和之後用酒精棉簽清潔設備。
數據質量和管理
在收集數據之前，將製定操作手冊，以確保標準化和可靠性，並載有所有研究程序的詳細說明和數據收集指南。手冊將根據需要進行修訂，並分發給研究小組的成員。
所有數據首先記錄在紙質病例報告表格上，然後使用Microsoft ACCESS再次輸入。數據集將被交叉驗證並糾正錯誤。電子肺記錄將至少每隔一天從mp3播放器轉移到研究計算機上的參與者特定文件中，並每周備份一次。數字CXR圖像也將上傳到這些文件中，並進行類似的備份。
肺部聲音分析和統計
CLSA的一個重要的第一步是使用常用的信號處理技術來研究高頻和低頻信息，使用的方法包括短時傅裏葉變換、小波變換和p樣條基。第二步是提取信號處理特征來訓練分類器。
根據我們在巴爾的摩(圖3)，我們預計喘息可以使用傅立葉變換的特征來描述，例如音調峰值在300-1000 Hz範圍內的存在性和時間穩定性，而劈啪可以使用振幅、寬帶能量的存在和這種能量的持續時間等特征來識別。信號能量隨頻率下降等特征可以表征運動聲音。我們以前使用時頻描述符，如mel -頻率倒譜係數作為特征，預計它們將對裏昂證券有用，但也可能需要時間信息。我們將使用從信號處理分析中提取的特征進行分類，使用機器學習算法包括:最近鄰方法、支持向量機、隨機森林和梯度增強。初級分析將包括對訓練集進行五次交叉驗證，以計算預期的預測誤差。此外，訓練集還將用於估計我們的診斷算法(包括CLSA、WHO算法、成像和體檢結果)曲線下的區域。二次分析將包括計算與金標準(臨床診斷和CXR讀數)相比，檢測肺炎的實驗診斷超聲的敏感性和特異性。使用邏輯回歸和多項回歸、接受者工作特征曲線和曲線下麵積來衡量績效。
初步數據表明，有喘息和沒有喘息的兒童之間的頻譜分析存在差異。使用短時傅裏葉變換分析來可視化正常對照(a)和哮喘患兒(B)的聲譜圖。代表性樣本來自馬裏蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯醫院急診室的初步記錄。
討論
本研究旨在探討提高兒童肺炎WHO算法特異性的替代方案，即電子聽診和胸部超聲檢查。利用電子聽診，我們打算描述和分析與鞏固性肺炎、彌漫性間質性肺炎、細支氣管炎、哮喘和uri相關的肺音，以確定是否可以通過自動肺音與正常診斷進行區分，並與胸部超聲、世衛組織算法和分子檢測進行病因學比較。通過報告裏昂證券的協議，我們希望通過一個在線圖書館來鼓勵記錄肺部聲音的標準化和擴展，以繼續增強機器學習以及繼續科學研究和臨床教育。
我們預見到最大的挑戰是最大化記錄肺音的質量。在研究開始時，我們將使用商用電子聽診器進行錄音，其設計與標準臨床聽診器相同。然而，通過使用時頻分析方法(如短時傅裏葉變換和連續小波變換)進行聲音處理，我們希望提高數據分析和表征的信噪比。通過檢查附加的特征，如振幅，我們也可以更好地識別裂紋和固結。我們還計劃測試另一種錄音設備，使用覆有薄聚合物的壓電麥克風，可能能夠更好地捕捉肺部聲音。根據我們迄今為止的記錄，我們預計喘息可以通過在300-1000 Hz範圍內音調峰值的存在和時間穩定性等特征與正常呼吸區分開來，而裂紋應該可以通過寬帶能量的存在和這種能量的持續時間等特征來識別。信號能量隨頻率下降等特征可以表征運動聲音。我們以前使用過從語音處理中借用的時頻描述符(mel -頻率倒譜係數及其時間導數)和特定於咳嗽的時域特征，如信號上升時間和事件持續時間，預計它們將對裏昂證券有用。我們將使用機器學習算法(如最近鄰方法、支持向量機或隨機森林)從信號處理分析中提取的特征進行分類。
關於肺超聲的最大挑戰可能是獲得足夠質量的圖像和用戶之間的可變性。為了減少可變性，研究技術人員將接受培訓，係統掃描每個細分的半胸，以了解之前描述的病理結果，923如果可能的話，我們會給每個病人做兩次肺部超聲檢查。與胸部x線攝影相比，超聲也需要更長的時間，因為所有區域都必須充分探查;因此，對於一個孩子來說，在那麼長的時間內合作可能是很困難的。通過我們的大樣本量和詳細的方法，我們的目標是提高兒童胸部超聲的標準化，並進一步確定與疾病相關的病理發現，這也可能導致更有效和更快的掃描。
本研究的局限性主要集中在臨床診斷的病例定義上。如前所述，沒有精確的金標準，而且與許多兒科疾病一樣，診斷是臨床的。因此，我們的終點是由單個檢查醫生的臨床檢查結果確定的，僅通過肺炎病例的放射學進行額外確認。我們承認醫生觀察到的結果的可變性，並接受這是大多數臨床環境下的診斷機製。
WHO兒童肺炎病例管理算法缺乏診斷特異性。雖然心率升高和氧飽和度降低等臨床信息可能有助於疾病程度和監測，但這些數據也缺乏顯著改善病例管理所需的特異性。肺超聲也是一種很有前途的工具，它的便攜性是射線照相所不能比擬的。超聲在檢測胸腔積液方麵有額外的好處，這可能是電子聽診算法的一個重要輔助。然而，與微生物檢測類似，熟練技術人員的成本和可獲得性可能會極大地阻礙其在資源匱乏環境中的效用。電子聽診是一種簡單、廉價的工具，可對全世界兒童的急性鼻咽炎有很大的診斷作用。通過進一步的研究，我們預計將利用該工具與預先編程的計算機化分析一起改進發展中國家的病例管理。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
引用:艾靈頓·勒，吉爾曼RH，蒂爾施JM，等．計算機化肺聲音分析以提高資源匱乏環境下兒童肺炎診斷的特異性:一項觀察性研究的方案和方法。beplay体育官方手机版2012;2: e000506。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000506
資金這項研究的資金和LEE的支持由Doris Duke慈善基金會臨床研究獎學金提供。另外，A.B. PRISMA、國家Salud研究所Niño以及JHU、塔夫茨大學、辛辛那提兒童醫院和國家Rebagliati醫院的合作者也提供了支持。Thinklabs Medical (Centennial, Colorado)慷慨地為我們提供了一個電子聽診器，價格是折扣價。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準該研究獲得了A.B. PRISMA倫理委員會、國立Salud del研究院Niño和約翰霍普金斯醫學院的批準。傳播將包括研究後的出版物和開發一個免費的在線肺音庫，以改進裏昂證券，未來的研究和臨床教育。
貢獻者所有作者都參與了稿件的研究設計和撰寫，並在投稿前對最終稿件進行了審閱。LEE直接參與了研究設計，並負責監督利馬兒童醫院的數據收集、電子聽診和胸部超聲記錄、數據管理、分析和撰寫稿件。RHG為LEE的研究提供了指導和技術支持。JMT和MS對概念和研究設計都有貢獻。DF將擔任研究醫師，對現場進行監督和行政監督，並進行體檢。SR參與了研究設計，並負責開發和培訓研究技術人員，使其適應標準化的胸部超聲方案。BC對研究設計做出了貢獻，並將對統計分析做出貢獻。BT、ME和JW對研究設計做出了貢獻，並將對信號處理和數據分析做出重大貢獻。WC對研究的設計和管理有最終的監督，對手稿的撰寫也負有同樣的責任，並在整個研究過程中擔任LEE的導師。
來源和同行評審不是委托;內部同行評議。
數據共享聲明目前還沒有未發表的數據。傳播計劃包括在研究完成後按照標準診斷準確性報告指南發布最終出版物。我們的目標是開發一個免費的肺音在線圖書館，以進一步加強計算機化肺音分析和機器學習算法，以及用於未來的研究和臨床教育。