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摘要
目標2007年，國際癌症研究機構(International Agency for Research on Cancer)將長期輪班工作列為可能的致癌物，並有最有力的證據證明它會導致乳腺癌。一種被提出的機製涉及夜間光照和褪黑激素的減少，褪黑激素是一種晝夜節律激素。據推測，褪黑素會影響性激素的產生模式，進而影響乳腺癌的風險。本研究旨在探討輪班工作經曆、6-磺胺氧基褪黑素(aMTs-6，褪黑素主要代謝物)與輪班工作護士性激素水平的關係。
設計這是一項橫斷麵生物標誌物研究。
設置本研究招募了安大略一家醫院的94名全職輪班工作的絕經前護士;82年完成了後續。
主要和次要結果測量研究參與者提供了晨空尿和空腹血樣本，分別用於評估aMTs-6和性激素(雌二醇、雌二醇、孕酮、催乳素)水平。這些數據是在兩個時間點(夏季和冬季)收集的，這樣就可以評估褪黑激素和性激素之間的關係在兩個感興趣的時間框架(急性和跨季節)。
結果aMTs-6與雌二醇在冬季之間存在負相關關係(β= - 0.18, p=0.04)，但在調整了年齡、體重指數和月經周期的多因素建模中，這一結果在統計學上不顯著。同樣，雌二醇、雌二醇和孕酮水平隨著倒班工作年限的增加而增加(均p<0.05)，但在混雜因素調整後，這些相關性減弱。
結論這些結果並不支持褪黑激素和性激素水平作為輪班工作和乳腺癌途徑的生物標誌物之間的關係，但強調了在建模中調整混雜因素的重要性。
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文章總結
文章重點
褪黑素和性激素被認為是輪班工作可能增加乳腺癌風險的中間產物。
這一假設是基於輪班工作、夜間暴露在光線下和褪黑激素水平降低之間的聯係;褪黑素減少和性激素水平增加之間性激素水平增加和乳腺癌風險增加之間。
很少有研究在觀察環境下調查褪黑激素和性激素水平之間的關係，這與致癌途徑有關，而且許多研究受到未控製的混雜因素的限製。
關鍵信息
這項研究的結果並不支持輪班工作、褪黑激素和性激素水平作為乳腺癌途徑的中間產物之間的假設關係，但強調了混雜因素調整的重要性，這在以前的很多研究中沒有得到充分解決。
本研究的優勢和局限性
這項研究僅限於從事輪班工作的女性，這可能不會對晝夜節律造成足夠的幹擾，從而導致褪黑激素和/或性激素水平發生可測量的變化。
雖然這可能導致缺乏觀察到的聯係，但這可能對這種普遍的輪班模式的女性來說是一個非常好的消息。
該研究受到樣本量小的限製，沒有足夠的能力檢測到褪黑激素和性激素之間的微小(<0.2)關聯。
簡介
隨著倒班工作在我們24小時工作的現代社會變得至關重要，研究人員和工作場所薪酬委員會越來越擔心可能對健康造成的影響。1從睡眠障礙和社會福利到心髒病、代謝綜合征和癌症等主要慢性疾病，對這種普遍的職業接觸的病因作用進行了研究。23.基於流行病學和實驗證據的積累，輪班工作在2007年被國際癌症研究機構正式歸類為可能的致癌物，並為乳腺癌提供了最有力的支持。4薈萃分析表明，輪班工作的女性患乳腺癌的風險可能會增加40%-50%56；個別研究的結果是不一致的，因此這種關聯的證據仍然有限。7雖然未來有必要對輪班工人的癌症風險進行研究，但希望通過生物標誌物研究來調查這種擬議關係的可能中間產物，以幫助澄清這種聯係的合理性。8
夜班工作和乳腺癌之間的聯係的一個假設是，夜間暴露在光線下，隨後會對身體正常的晝夜節律(24小時)產生幹擾。167鑒於褪黑激素(一種由鬆果體分泌的激素，在黑暗中受到刺激，在光照下受到抑製)已被證明具有防癌作用，這是非常合理的。9與大多數已知的乳腺癌風險因素一致，褪黑激素可能與性激素水平相互作用，進而調節乳腺腫瘤的發展和進展。10 - 12總之，假設夜班時暴露在光線下會抑製褪黑激素的產生，導致性激素增加，進而可能增加乳腺癌的風險。
褪黑激素和性激素水平之間的關係在季節性繁殖的動物中是眾所周知的，它們的褪黑激素分泌受季節性日光模式的影響，通過雌激素水平的變化控製季節性交配。13在人類中，褪黑素和性激素之間的關係已在初潮和更年期以及某些病理條件下被確認，如無排卵和卵巢切除術。14此外，補充褪黑素的隨機對照試驗也證實了性激素水平的顯著降低。15—盡管有這些發現，但在正常生理環境下健康女性的褪黑激素和性激素之間存在關係的研究結果非常有限和不一致，而這與致癌的途徑有關。在18到22歲本研究的目的是在健康的絕經前護士中檢驗褪黑素、性激素水平和輪班工作史之間的關係，它們是乳腺癌發生途徑的潛在中間產物。
材料和方法
研究人群
經過機構研究倫理委員會的批準，金斯頓總醫院(KGH)的94名未患癌症的絕經前護士同意參加這項橫斷麵生物標誌物研究。從2008年4月至2009年2月，通過向醫院所有全職護士發放海報和小冊子的方式進行了招聘。如果女性沒有進行輪班工作(在這家醫院，輪班是兩個12小時的白班，然後兩個12小時的夜班，然後休息5天)，如果她們在過去6個月裏懷孕或哺乳期，或者服用褪黑素補充劑，她們就會自我排除。在招募的94名參與者中，7人退出了研究，5人沒有提供血液樣本，因此被排除在外。82名女性(87%)組成了最終的研究樣本。
數據收集
在參與研究時，參與者完成了一份問卷，以收集健康、生活方式和就業信息。在開始常規輪班模式(05:00-07:00)的白班之前，護士提供了晨空尿和空腹血液樣本。在此期間，護士完成日記，記錄她們當前的月經周期階段(卵泡期(0-10天)，周期中期(11-16天)和黃體期(17天以上)，基於周期內雌激素和孕酮水平的周期性變化)，當前口服避孕藥的使用情況，過去一個月的典型體育活動水平和每日咖啡因攝入量。
這些數據收集在夏季和冬季兩個時間點完成，以調查褪黑激素和性激素水平之間關聯的兩個假設時間框架，即(1):直接(急性)關係和(2)跨季節的潛在關係。後一項分析是基於褪黑激素水平改變對性激素影響的假設潛伏期進行的，褪黑激素試驗表明，在補充4-6個月後，性激素水平顯著下降。15161882名護士中有68名參加了夏季研究階段，65名參加了冬季研究階段，其中51名婦女完成了兩個研究階段，31名參加了一次。
褪黑素的評估
褪黑素水平的特征是主要的尿褪黑素代謝物，6-磺胺氧褪黑素(aMTs-6)的濃度，從第一個早晨的空尿樣本中測量。尿液中的aMTs-6水平與血液中循環褪黑激素水平具有良好的相關性，第一個早晨空尿中的aMTs-6濃度準確地表征了夜間褪黑激素分泌峰值和夜間褪黑激素總輸出量(約占前一晚循環褪黑激素總量的70%)。23
個體間夜間褪黑素分泌相對穩定;在3 - 5年的時間裏，從單一的早晨空尿樣本中aMTs-6評估被發現是高度可重複性的。1924在本研究人群中的試點工作驗證了從早晨空尿中評估褪黑素的準確性，因為在輪班工作的護士中，褪黑素產生峰值的時間沒有改變(它仍然發生在夜間)。25
在開始輪班之前，護士收集他們的第一個早晨空尿(05:00-07:00)，並將樣本送到KGH核心實驗室。尿液樣品經過處理，別名，保存在- 80°C，直到褪黑激素分析。使用Bühlmann aMTs-6 ELISA (ALPCO, Salem, New Hampshire, USA)檢測aMTs-6濃度，並根據肌酐水平進行調整(aMTs-6除以肌酐濃度，單位為毫微克/毫克)，以解釋尿樣稀釋度的可變性。使用參數肌酸酐測定法(研發係統，明尼阿波利斯，明尼蘇達州，美國)從相同的尿液樣本中測定肌酸酐濃度。
對所有尿液樣本進行aMTs-6和肌酐濃度分析，並計算每個樣本的平均濃度和變異係數(CV)。aMTs-6和肌酐的中位cv分別為9.1%和10.0%。為保證數據質量，標準曲線與樣本標準擬合較差的分析(R2< 0.95)重複。此外，aMTs-6或肌酐濃度超出測定標準曲線範圍的樣品使用適當調整的稀釋劑重新分析。
性激素的評估
通過免疫分析法從與尿液樣本同時(05:00-07:00)采集的空腹血液樣本中測定雌二醇(單位為皮摩爾/升)、雌二醇(單位為皮摩爾/升)、孕酮(單位為納摩爾/升)和催乳素(單位為微克/升)的濃度。血清孕酮、雌二醇和催乳素水平在KGH核心實驗室測定，血清雌激素水平在麥克馬斯特大學醫學中心測定。血液樣本在醫院核心實驗室提取後立即進行分析，用於雌激素分析的血液經過處理、假名和冷凍，然後運往麥克馬斯特大學醫學中心。每次使用時都對免疫分析工具進行校準，所有樣品都用標準對照進行分析。這些分析的分析間精密度(CV)均<20%。
統計分析
aMTs-6和性激素的自然對數被用於分析，因為轉換值更接近正態分布。采用廣義線性回歸模型檢驗褪黑素與各種性激素之間的關係。研究人員還根據季節和季節分別檢查了它們之間的關係，通過評估第一季的褪黑激素水平與第二季的性激素水平之間的關係。對於所有回歸模型，采用估計變化選擇程序(主暴露效應變化≥10%)來識別混雜因素，26而年齡、體重指數(BMI)和月經周期階段則被納入所有最終模型。其他被認為是潛在的先天混雜因素的變量包括當前口服避孕藥的使用(是/否)、平均體育活動水平(包括強度、頻率和持續時間;以每周的小時數為概念，包括所有強度和中等-劇烈強度的活動)、酒精消耗量(每周平均飲酒量)、咖啡因消耗量(每周平均飲酒量)和吸煙狀況(當前、以前和從不吸煙)。所有統計分析均采用SAS (V.9.2;SAS研究所)。
結果
研究人群的特征見表1而且2．大多數護士至少有5年夜班工作經驗。雖然許多婦女超重或肥胖，但大多數婦女不吸煙，也不使用口服避孕藥。
沒有觀察到褪黑素(被定義為連續變量)和性激素(表3，圖1)．雖然褪黑素和雌二醇在冬季存在負相關關係(β=−0.18,p=0.04)，但在考慮了年齡、BMI、月經周期階段、口服避孕藥使用和近期飲酒的混雜影響後，這一結果在統計學上不顯著。在較長潛伏期的調查中，第一季的褪黑激素水平與第二季的雌二醇或雌二醇水平無關。在粗分析和調整分析中，褪黑素和孕酮或催乳素之間沒有觀察到關係。
肌酐調節的6-磺胺褪黑激素(aMTs-6)的叔丁基(毫微克/毫克)的性激素的多元調整幾何平均值。
敏感性分析顯示，排除口服避孕藥使用者、超過規定時間1小時提供血液樣本的護士以及使用非轉換變量進行分析時，結果不變。
輪班工作曆史(概念為連續年和<20年與20年以上)與性激素之間的關係呈現在表4．雖然連續數年的輪班工作與雌二醇、雌二醇和孕酮水平之間觀察到有統計學意義的相關性(所有ps<0.05)，但這些結果是混雜的，特別是受年齡的影響，在混雜因素調整後無統計學意義。同樣，雖然雌二醇、雌二醇和孕酮的幾何平均值在長期輪班工人中持續較高(<20歲vs 20歲以上)，但多元因素調整後的差異在統計學上不顯著。
討論
總的來說，這項研究沒有發現褪黑激素、輪班工作曆史和性激素水平之間存在關聯的證據。雖然在粗分析中觀察到一些關係，但經混雜因素調整後，結果無統計學意義。先前的研究報告顯示褪黑素與促卵泡激素(r=−0.322,p<0.05)、促黃體生成素(r=−0.314,p<0.05)之間存在統計學上顯著的負相關關係。18雌二醇(r=−0.661,p<0.001)21但這些結果可能歸因於未控製的混雜，因為結果沒有調整如年齡和BMI等重要因素。
近期綜合混雜因素評估的觀察性研究結果與我們的發現一致。兩項研究調查了護士健康研究隊列中女性褪黑激素和性激素之間的關係。1920.在80名未使用口服避孕藥的絕經前護士中，褪黑素與生物有效雌二醇和孕酮之間的雙變量相關性在調整年齡和BMI後不再具有統計學意義。19此外，雖然更長的輪班時間(15年或更長)與雌二醇水平升高相關(p=0.03)，但這一結果是令人困惑的，在多變量模型中不再具有統計學意義。19對該隊列中更大的女性群體(n=459)的調查顯示，褪黑激素和性激素水平之間沒有關聯。20.最近一項針對206名絕經後日本女性的研究也沒有發現褪黑激素和性激素之間的關係，但“曾經上過夜班”與雌激素水平升高有關(p<0.01)。22總之，我們的研究結果與最近的觀察性研究一致，在考慮混雜變量的情況下，這些研究表明褪黑激素和性激素之間沒有很強的關係。
盡管觀察證據有限，但在某些病理或藥理條件下，這些關係得到了一些支持。異常高的褪黑激素水平與無排卵、卵巢切除術和其他卵巢異常有關，14補充褪黑素的隨機試驗表明，服用藥物劑量的褪黑素會降低雌激素、黃體生成素、促卵泡激素的水平，並抑製排卵。15—如果提出的關係存在，那麼在諸如此類的極端或非自然條件下，這種關係可能會更加明顯。同樣地，這些關係在褪黑激素分泌受到更大幹擾的倒班工人中可能更明顯，比如長期夜班工人或那些有較長倒班工作曆史的人。在我們的輪班護士中，他們的兩個12小時白天、兩個12小時晚上、5天休息的工作時間表可能不會對晝夜節律造成足夠的幹擾，從而導致褪黑激素和/或性激素水平的變化。這對從事這種普遍輪班模式的女性來說可能是一個非常好的消息。
這項研究的結果必須考慮到樣本量小。我們的研究有足夠的功率(80%的功率和α=0.05)來檢測±0.2或更大範圍內的效應估計值。因此，僅憑這些結果無法駁斥褪黑素和性激素之間存在較小(<0.2)關係的可能性。
這項研究提供了關於褪黑激素和性激素作為輪班工作和乳腺癌的潛在中間產物之間關係的觀察證據，這一領域的現有研究很少，大多是無效的結果。1920.22鑒於目前關於輪班工作和乳腺癌的研究存在局限性，這方麵的證據還沒有定論，7對潛在中間體的調查可能有助於澄清這種聯係的合理性。此外，確定中間途徑對於製定戰略以盡量減少這一工作日程對健康的影響至關重要。未來理想的更大樣本量的研究可能考慮在工作時間更極端的輪班製的婦女或長期輪班的工人中調查這些關係，因為這些群體可能更有可能經曆導致可檢測到的激素水平中斷的生物變化。
這項研究的結果不能排除褪黑素和性激素之間的關係，也不能排除倒班工人乳腺癌發病率增加的其他潛在機製。未來的研究應該研究這一途徑的其他中間產物，包括褪黑素的抗氧化作用和免疫調節功能。13此外，應該考慮褪黑素假說之外的幾種替代途徑，包括行為或生活方式的改變和睡眠障礙27因為這些變化也有助於解釋輪班工人患乳腺癌的風險增加。
致謝
我們感謝所有誌願參與這項研究的KGH護士;凱西·鮑斯、黛博拉·埃默頓、凱倫·羅拉和克裏斯塔·史密斯協助數據收集;Mark McPherson, Lindsay Kobayashi和shanannyn MacDonald-Goodfellow為實驗室分析提供幫助。
參考文獻
腳注
引用:蘭利AR，格雷厄姆CH，格蘭迪AL，等．輪班工作婦女乳腺癌生物標誌物的橫斷麵研究。beplay体育官方手机版2012;2: e000532。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000532
資金這項研究是由安大略省工作場所安全和保險委員會和乳腺癌行動金斯頓資助的。
相互競爭的利益一個也沒有。
倫理批準倫理批準由女王大學研究倫理委員會提供。
貢獻者這份手稿展示了由KJ Aronson博士(PI)和聯合調查者H Richardson博士、JE Tranmer、CH Graham、I Janssen和G Jones博士領導的一項觀察性研究(“職業和其他因素是輪班護士褪黑激素水平的決定因素”)的結果。這些護士中性激素水平的調查是作為原始工作的子研究完成的，由KJ Aronson博士、AR Langley和a Grundy博士領導。ARL在所有合著者的編輯支持和智力投入下完成了統計分析、結果解釋和稿件撰寫。所有作者都認可了這個手稿的最終版本。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
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