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摘要
簡介特別是在發現激素替代療法與乳腺癌風險增加之間的聯係後，雙磷酸鹽正成為骨質疏鬆症的常用治療方法。骨質疏鬆症隨著年齡的增長而發展，治療是一種長期的幹預。隨機對照試驗通常隨訪時間有限，這限製了對藥物對原發性癌症風險影響的調查。一些觀察性研究表明，雙磷酸鹽使用者患乳腺癌和子宮內膜癌的風險較低。兩項流行病學研究研究了這些藥物對食道癌的影響，但沒有得出任何明確的結論。到目前為止，還沒有發現對結直腸癌和胃癌有影響。本研究將調查雙磷酸鹽與10種最常見的原發癌症風險的關係。
和分析方法一係列嵌套病例對照研究將基於一般人群，使用QResearch數據庫中來自660個英國全科實踐的記錄。病例將是1996年至2011年間確診的原發性癌症患者。每個病例將根據年齡、性別、執業和日曆年與5名在世並在病例診斷時在執業注冊的對照者進行匹配。在研究期間，暴露於雙磷酸鹽將被定義為至少一個處方。對於經過大量觀察的最常見癌症，將研究治療持續時間和不同類型的雙磷酸鹽的影響。根據吸煙狀況、社會經濟狀況、種族、癌症特異性共發病和其他藥物的使用，將應用條件logistic回歸得出調整後的or值。
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來自Altmetric.com的統計
文章總結
文章重點
二磷酸鹽的使用。
對癌症發病率的影響。
設計一個研究。
關鍵信息
一係列病例對照研究將檢查使用雙磷酸鹽和癌症風險之間的可能聯係。
將調查劑量、持續時間和不同種類藥物的影響。
結果將根據一些混雜因素進行調整。
本研究的優勢和局限性
大樣本的大小。
根據總體人口。
根據常規收集的數據。
處方不實際使用。
簡介
老年人的骨質疏鬆症是導致死亡率和發病率增加以及保健服務費用高昂的一個主要問題。在50歲及以上的歐洲人口中，35%的人患有骨質疏鬆症引起的骨折。1在1980年至1990年期間，激素替代療法(HRT)被認為是婦女絕經後骨質疏鬆性骨折的預防措施，但在婦女健康倡議的一項關於乳腺癌風險增加的試驗報告後，激素替代療法的使用顯著下降。2
作為絕經後骨質疏鬆症的一種治療方法，雙磷酸鹽在20世紀90年代被引入，並且其處方數量持續大幅增加。HRT(雷洛昔芬)和使用降鈣素和雷奈酸鍶3.仍然被認為是治療骨質疏鬆症的選擇，但根據英國國家健康和臨床優化研究所的指南，45推薦雙磷酸鹽作為骨質疏鬆症的一線治療藥物雙磷酸鹽已成為最常用的處方藥。
根據年齡的不同，英國女性人口中有資格接受治療的比例在24%到47%之間。6這些藥物增加了骨量，降低了骨折的風險，但這些效果隻有在使用6-36個月後才會顯現出來，這取決於藥物的類型。7雙磷酸鹽與骨骼結合，根據類型不同，可在治療結束後釋放長達10年以上。8
20世紀70年代，雙磷酸鹽首次用於腫瘤學。它們被用於治療和預防與多發性骨髓瘤和來自乳腺、前列腺、肺癌和腎癌及其他實體腫瘤的骨轉移相關的骨骼疾病。雙磷酸鹽也被用於治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症。7
由於雙磷酸鹽的抗吸收特性，有臨床前證據證明其抗腫瘤作用。9骨骼是腫瘤細胞生長的良好環境，因為有許多生長因子。破骨細胞影響可溶性生長因子的釋放，從而促進腫瘤細胞的生長。骨內積累的雙磷酸鹽抑製破骨細胞介導的骨吸收，臨床效果顯著。這些藥物還通過抑製血管生成(粘附、侵襲和增殖)和誘導細胞凋亡在體外證明了抗腫瘤作用。體外研究的癌症包括乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、胰腺癌和骨肉瘤。10然而，這些臨床前研究的濃度遠遠高於用於治療骨轉移患者的濃度。11
盡管雙磷酸鹽的抗腫瘤特性正在被考慮用於預防骨轉移，而且一些臨床試驗已經證明雙磷酸鹽對早期乳腺癌婦女的療效，12它們與其他原發癌症發展的關係很少被研究。四項專注於乳腺癌的流行病學研究顯示雙磷酸鹽對乳腺癌有積極影響:絕經後婦女的RR降低32% (HR 0.68, 95% CI 0.52至0.88)，13在20-69歲的女性中，目前使用的風險降低了33% (OR 0.67, 95% CI 0.51 - 0.89)，14服用雙磷酸鹽至少1年的患者風險降低39% (OR 0.61, 95% CI 0.50 ~ 0.76)15開始使用阿侖膦酸鈉後風險降低47% (HR 0.53, 95% CI 0.38 ~ 0.73)，使用阿替膦酸鈉後風險降低20% (HR 0.80, 95% CI 0.73 ~ 0.89)。16一項關於子宮內膜癌風險的研究也顯示，使用雙膦酸鹽可降低30%的風險，但其統計學意義不顯著(OR 0.7, 95% CI 0.4至1.2)。17
因為雙磷酸鹽與短期胃腸道不良反應有關，8對食管癌風險的不良影響是可以預料的。美國食品和藥物管理局不良事件報告係統首次公布了這一聯係，該係統列出了1995年至2008年期間口服阿侖膦酸鈉的23例食道癌病例。18一項進一步的觀察性研究，基於13678名雙磷酸鹽使用者與27365名非雙磷酸鹽使用者的匹配，確定了37例食道癌和48例胃癌，並顯示食道癌和胃癌的風險降低(HR 0.35, 95% CI 0.14 ~ 0.85和HR 1.23, 95% CI 0.68 ~ 2.22)。19
基於全科醫學研究數據庫的一項針對2954例食管癌、2018例胃癌和10641例結直腸癌的病例對照研究顯示，至少服用一種雙膦酸鹽處方的患者發生食管癌的風險增加30% (OR 1.30, 95% CI 1.02至1.66)20.但未發現對胃癌或結直腸癌的風險有顯著影響(or 0.87, 95% CI 0.64 ~ 1.19和or 0.87, 95% CI 0.77 ~ 1.00)。一項基於全科醫學研究數據庫的隊列研究沒有發現雙膦酸鹽的使用與胃癌或食道癌風險之間有任何顯著的關聯21(合並HR 0.96, 95% CI 0.74 ~ 1.25，食管癌僅HR 1.07, 95% CI 0.77 ~ 1.49)。至於結直腸癌，以色列的一項研究表明，服用雙磷酸鹽超過一年的患者風險顯著降低(RR 0.50, 95% CI 0.25 - 0.67)。22丹麥的一項研究觀察了胃腸道癌症，報告了使用阿侖膦酸鈉(HR 2.10, 95% CI 1.01至4.35)和阿替膦酸鈉(HR 1.99, 95% CI 1.24至3.18)會導致食道癌的額外風險，並且高劑量的阿替膦酸鈉對大腸癌可能有保護作用(HR 0.29, 95% CI 0.14至0.62)。23到目前為止，還沒有流行病學研究調查雙磷酸鹽使用者與其他常見癌症風險的關係。一些隨機對照試驗——最長可達10年24 - 26日-已經研究了藥物對骨骼特性的影響和一般的不良反應，但沒有人考慮到癌症是骨質疏鬆治療的結果。一項針對骨質疏鬆症(包括雙磷酸鹽)患者的隊列研究目前正在招募參與者，以探索未來5年的一些不良事件。27這是唯一一項將惡性腫瘤作為次要結局指標的研究。
我們的目的是在一個大的社區樣本中檢查雙磷酸鹽的使用與一係列常見癌症風險之間的可能聯係，包括劑量、持續時間和藥物類型的影響。
和分析方法
樣本的選擇
這項研究將使用QResearch初級保健研究數據庫，該數據庫包括從全科醫生臨床計算機係統定期收集的數據。占英國全科醫生約7%的貢獻診所使用埃格頓醫療信息係統。QResearch是最大的全科醫生數據庫之一，包含超過1300萬名在英國660家全科醫生注冊的患者的匿名臨床記錄。數據庫中記錄的信息包括患者人口統計數據(出生年份、性別、社會人口統計數據來自2001年英國人口普查)、特征(身高、體重、吸煙狀況)、臨床診斷、症狀和處方藥物(包括重複處方)。已經進行了詳細的分析，包括年齡和性別分布、出生率和死亡率，分析結果與其他資料來源一致28並證明了數據的準確性和完整性。29
在1996年1月1日至2011年7月1日的研究期間，將確定一組30歲或以上的開放隊列患者，在研究實踐中注冊。臨時居民將被排除在外。病例將是研究期間發現的癌症偶發病例，包括10種最常見的癌症。既往有癌症診斷的病例將被排除在外。繼發性癌症(閱讀代碼:B56, B57, B58)將被排除。權利審查日期將是以下日期中的最早日期:癌症診斷日期、死亡日期、離開診所日期、最新數據下載日期、研究結束日期。
例和控製
每個病例將與五個在世並在病例診斷時注冊的對照相匹配。將使用發病率密度抽樣對年齡、性別、做法和曆年進行對照匹配。控製組將被分配一個索引日期，即他們匹配的病例首次被診斷出癌症的日期。在指標日期之前診斷出任何癌症的對照組將被排除。
在第一次使用雙膦酸鹽藥物之前有乳腺切除術記錄的病例和對照組將被排除在外，因為這種治療可能表明有乳腺癌的既往診斷，並有進一步的骨轉移。對於乳腺癌，隻包括女性患者。所有患有佩吉特氏症的患者將被排除在外，因為這種疾病的治療劑量更高，療程更長(骨質疏鬆症患者通常為2周，佩吉特氏症患者為6個月)。服用雙膦酸鹽的患者(唑來膦酸、氯膦酸鹽和每日使用的伊班膦酸鹽)也將被排除在外。
對於主要分析，如果病例和對照在索引日期前至少有2年的完整記錄，則將包括在內。有至少6年記錄的病例和對照的子集將用於進一步分析。
使用雙磷酸鹽藥物的患者的任何癌症和10種最常見癌症的風險將被確定，並與未使用這些藥物的患者的風險進行比較。之所以選擇“最常見”的癌症，是因為它們在英國具有這種地位。30.它們是乳腺癌(女性，B34)，前列腺癌(男性，B46)，肺癌(B22)，結腸直腸癌(B13, B14)，血液係統惡性腫瘤(B6)，膀胱癌(B49)，黑色素瘤(B32)，胃癌(B11)，胰腺癌(B17)和食道癌(B10)。由於骨質疏鬆症可能是骨髓瘤的早期症狀，因此將與淋巴瘤和白血病分開分析。常見的女性癌症(卵巢癌(B44)，子宮癌(B43)和宮頸癌(B41)也會被考慮在內。
幹預措施
在觀察期內(從進入QResearch之日起至指標日止)，根據指標日期(診斷日期或對照組的同等日期)之前的所有雙磷酸鹽和其他藥物處方，確定骨質疏鬆症藥物的暴露情況。列入的雙磷酸鹽在英國國家處方集第6.6.2節中確定為骨質疏鬆症的治療方法3.:阿侖膦酸鈉(每天5-10毫克或每周70毫克)，艾替膦酸鈉(每天400毫克，持續14天，90天循環)，伊班膦酸鈉(每月150毫克或靜脈注射3mg /3個月)和利塞膦酸鈉(每天5mg)。
將通過提取規定天數的供應持續時間並對每個患者進行總結來評估雙磷酸鹽的累積暴露。對於按周期開的藥物，一個周期的長度將被視為處方的持續時間，例如，2周的依地膦酸鹽處方將被評估為90天的處方持續時間。同樣的方法將適用於靜脈輸注，考慮到建議的注射間隔時間作為處方的持續時間(例如，3個月的伊班膦酸酯)。通過提取每個處方的持續時間來估計雙磷酸鹽的累積暴露，對於處方間間隔<60天的處方組，將計算從第一個處方開始到最後一個處方結束的總體療程時間。
由於雙膦酸鹽在治療後可釋放數月，因此估計雙膦酸鹽的總暴露量為第一次開處方到最後一次開處方結束之間的時間。
由於雙膦酸鹽和其他骨質疏鬆治療藥物的處方長達數年，長期使用者和短期使用者將被區分開來，因為後者的治療可能是為了意外骨折或臨床骨折，也可能是為了更好地整合生物材料或植入物。雙磷酸鹽治療骨折的效果從6到36個月不等，例如利塞膦酸鹽治療12個月，阿侖膦酸鹽治療24個月。7
使用雙磷酸鹽有三種方案:每天、每周和每月一次。每日使用已被證明比每周使用有較低的依從性。31研究方案的另一個原因是，特別是對胃腸道器官而言，每日和每周暴露於雙磷酸鹽的效果可能存在顯著差異，這與食道癌、胃癌和結腸直腸癌的風險有關。
雙膦酸鹽的使用將以多種方式分類。主要分析將比較沒有處方的患者和至少有一種雙磷酸鹽處方的患者。然後將分析短期(<12個月)和長期(至少12個月)處方的效果，以及每日或每周/每月的方案的效果。
如果有足夠數量的觀察，將對累積暴露(所有處方的累積持續時間)和雙磷酸鹽暴露時間(第一個處方到最後一個處方結束時間之間的時間)進行進一步分析。有至少6年記錄的數據子集將使用以下分類進行分析:未使用、<180天、180天至12個月、12 - 24個月和≥25個月。將使用實際月數執行趨勢測試。
計時將被分類為:診斷前不使用，在指標日期前1-2年內使用，在指標日期前2年>使用。還將審查治療時間和期限的相互作用，分為:診斷前不使用;指標日期前1-2年內使用，短期使用;指標日期前1-2年內使用，長期使用;在指標日2年前使用>，短期使用，在指標日2年前使用>，長期使用。
如果雙磷酸鹽的劑量有任何變化，它將被分為低劑量(<67%的推薦劑量)和正常/高劑量(66%的推薦劑量)。
兩種主要類型的雙磷酸鹽-簡單雙磷酸鹽(乙膦酸鹽)和含氮雙磷酸鹽7-將會被分析，因為這些藥物有兩種不同的作用機製。如果有足夠的數據，數據也將按個別藥物進行分析。
因為在指數日期前一年的處方可能與記錄診斷前的癌症早期症狀相關，因此忽略指數日期前最後一年的所有處方的敏感性分析將運行。這些分析的結果將突出顯示雙磷酸鹽的保護作用是否減弱或有害影響的程度是否增加。還將對主要分析進行敏感性分析，將雙磷酸鹽的使用定義為在觀察期內至少兩種處方。這些分析將在一個至少有6年記錄的亞組患者中重複進行，以估計雙膦酸鹽使用的長期影響。
其他治療骨質疏鬆症的藥物包括雷奈酸鍶、雷洛昔芬和降鈣素。由於沒有足夠的觀察數據來單獨分析每種藥物，因此將把它們結合起來，作為骨質疏鬆症的其他治療方法納入分析。如果患者在索引日期之前的記錄中至少有一次上述任何一種藥物的處方，則將被視為使用者。
的混雜因素
所有的分析都將包括潛在的混雜因素，即癌症的風險因素:體重指數32(連續變量，最接近診斷前1年的日期，記錄在指標日期之前);吸煙情況33(目前是輕煙(1-9支/天)、中煙(10-19支/天)和重煙(≥20支/天);煙民和不吸煙的人);過度飲酒34對酒精狀態使用Read代碼(僅當它是樣本的一個顯著混雜因素時);社會經濟地位35(湯森德評分五分之一)和種族36(白種人，非裔美國人，亞裔和其他)。分析還將調整骨質疏鬆史，37包括診斷骨質疏鬆或骨質減少或既往骨折，使用增加骨折風險的藥物(全身皮質類固醇和質子泵抑製劑)38)、使用消炎藥39(傳統的非甾體、環氧合酶2抑製劑和阿司匹林)40和維生素D的使用41
影響癌症風險的共病也將包括在內:類風濕關節炎42對於任何癌症;高血壓43對於子宮癌，糖尿病和胰腺葡萄糖不耐受，44子宮45和結直腸46癌症。結腸直腸癌、食道癌、胃癌和胰腺癌的分析將根據胃腸道疾病進行調整47如果在首次使用雙膦酸鹽之前或在指標日期前12個月診斷，以較早者為準:上消化道疾病(吞咽困難、食管炎、胃食管反流病、裂孔疝、食管潰瘍、巴雷特氏食管、胃炎、十二指腸炎、消化性潰瘍、消化不良);克羅恩病，潰瘍性結腸炎和胰腺炎。膀胱癌分析將包括腎損害48(慢性腎髒疾病診斷代碼)，如果在首次使用雙膦酸鹽之前診斷，或在指標日期前12個月診斷，以較早者為準。乳腺癌分析還包括既往乳腺良性疾病(纖維囊性疾病、導管內乳頭狀瘤或纖維腺瘤)。49結果還將根據癌症家族史進行調整50(這將根據考慮的癌症而有所不同)，如果在指數日期前6個月記錄。這是為了減少家族回憶偏差，因為病例更有可能在診斷前後報告有癌症家族史。51
因為使用某些藥物可能會增加患某些癌症的風險，所以使用激素替代療法52和口服避孕藥53乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和宮頸癌也包括在內。使用抑酸藥物54(包括H2拮抗劑(BNF 1.3.1)，質子泵抑製劑(BNF 1.3.5)和抗酸劑(BNF 1.1.1))將被添加到胃腸道癌症分析中。如果有足夠的觀察，將按照觀察期內的處方數量對這些藥物的使用進行分類:無處方、少於12張處方、12 - 24張處方、25-48張處方和>49張處方。
統計分析
條件邏輯回歸將用於評估任何部位癌症和10種最常見癌症和另外3種女性癌症及其匹配對照的95% ci OR。初始分析模型將確定與雙膦酸鹽處方相關的每種癌症的未調整ORs。多變量模型將確定與雙膦酸鹽處方相關的每種癌症的OR值，並根據上述變量的潛在混雜效應進行調整。
由於體重指數、吸煙狀況和飲酒可能是重要的混雜因素，但有不可忽略的缺失數據數量，因此將使用多重歸責法來歸責缺失值。將創建十個計算數據集。將包括指標年份、病例/對照狀態、記錄年份、潛在混雜物以及雙磷酸鹽和其他藥物的暴露情況。為了進行比較，還將對缺失數據作為單獨類別進行分析。
Stata V.11將用於所有分析。1%的顯著性水平將用於說明多個結果。
樣本大小的計算
由於不同類型的癌症可能與使用雙膦酸鹽有不同的風險，分析將需要與每種類型的癌症相關的病例數量。我們將使用所有來自QResearch的數據。我們的計算是基於在擬議數據提取中6.8%的女性和1.8%的男性暴露於雙磷酸鹽。對於非性別癌症，使用者的總比例估計為4.2%。檢測OR為0.87(結腸直腸癌或胃癌)20.)，需要22 322箱。食管癌的OR值為1.320.)，需要5208箱。檢測OR為0.70(乳腺)14或子宮17癌症)，將需要2382例女性病例。對於前列腺癌，要檢測出30%的風險增加(或減少)，需要11773例(或8686例)男性病例。對於其他癌症，檢測出風險降低30%需要3785例。所有計算都是對匹配病例和對照集進行的，每個病例有4.5個匹配對照，匹配病例和對照之間的估計暴露係數為0.2，冪為80%，顯著性水平為1%。
致謝
我們感謝埃格頓醫療信息係統和諾丁漢大學在創建和維護QResearch和埃格頓醫療信息係統實踐方麵的專業知識，他們貢獻了數據，沒有他們，這項研究就不可能進行。
參考文獻
補充材料
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補充數據
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腳注
引用:Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J.雙磷酸鹽暴露與癌症風險:使用QResearch初級保健數據庫的嵌套病例對照研究方案。beplay体育官方手机版2012;2: e000548。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000548
資金這項工作由諾丁漢大學初級保健部門資助。除此之外，這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得具體的資助。
相互競爭的利益所有作者已填寫統一競爭利益表格www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(應通訊作者要求)，並聲明沒有任何其他組織支持所提交的作品。JH-C是諾丁漢大學的臨床流行病學教授，也是QResearch的無薪主任。QResearch是一個非盈利組織，是諾丁漢大學和Egton醫療信息係統(英國60%的全科醫療業務的商業IT供應商)的聯合夥伴關係。JH-C也是ClinRisk Limited的受薪董事，該公司生產開放和閉源軟件，以確保臨床計算機係統中臨床風險算法的可靠和可更新的實現，以幫助改善患者護理。CC是諾丁漢大學醫學統計學副教授，ClinRisk Limited的付費顧問統計學家;沒有其他關係或活動可能影響提交的工作。
倫理批準本方案已由QResearch科學委員會獨立同行評審，並已按照商定的程序報告給特倫特研究倫理委員會。一份包含研究結果的完整報告將被準備好，基於該報告的論文將被提交給同行評審的期刊。
貢獻者JH-C對這項研究有最初的想法。CC為這個想法的發展做出了貢獻。YV查閱了相關文獻，參與了研究設計，並撰寫了初稿。JH-C和CC批判性地審閱了論文。YV是本次研究的擔保人。所有作者都同意提交的版本。
來源和同行評審不是委托;外部同行評議。
數據共享聲明研究結果公布後，人們可以訪問這些數據，但隻能在諾丁漢大學的辦公場所使用。完整的協議和統計代碼將在結果發表後從作者那裏獲得。