特別是在發現激素替代療法與乳腺癌風險增加之間的聯係後，雙磷酸鹽正成為骨質疏鬆症的常用治療方法。骨質疏鬆症隨著年齡的增長而發展，治療是一種長期的幹預。隨機對照試驗通常隨訪時間有限，這限製了對藥物對原發性癌症風險影響的調查。一些觀察性研究表明，雙磷酸鹽使用者患乳腺癌和子宮內膜癌的風險較低。兩項流行病學研究研究了這些藥物對食道癌的影響，但沒有得出任何明確的結論。到目前為止，還沒有發現對結直腸癌和胃癌有影響。本研究將調查雙磷酸鹽與10種最常見的原發癌症風險的關係。
一係列嵌套病例對照研究將基於一般人群，使用QResearch數據庫中來自660個英國全科實踐的記錄。病例將是1996年至2011年間確診的原發性癌症患者。每個病例將根據年齡、性別、執業和日曆年與5名在世並在病例診斷時在執業注冊的對照者進行匹配。在研究期間，暴露於雙磷酸鹽將被定義為至少一個處方。對於經過大量觀察的最常見癌症，將研究治療持續時間和不同類型的雙磷酸鹽的影響。根據吸煙狀況、社會經濟狀況、種族、癌症特異性共發病和其他藥物的使用，將應用條件logistic回歸得出調整後的or值。
二磷酸鹽的使用。
對癌症發病率的影響。
設計一個研究。
一係列病例對照研究將檢查使用雙磷酸鹽和癌症風險之間的可能聯係。
將調查劑量、持續時間和不同種類藥物的影響。
結果將根據一些混雜因素進行調整。
大樣本的大小。
根據總體人口。
根據常規收集的數據。
處方不實際使用。
老年人的骨質疏鬆症是導致死亡率和發病率增加以及保健服務費用高昂的一個主要問題。在50歲及以上的歐洲人口中，35%的人患有骨質疏鬆症引起的骨折。
作為絕經後骨質疏鬆症的一種治療方法，雙磷酸鹽在20世紀90年代被引入，並且其處方數量持續大幅增加。HRT(雷洛昔芬)和使用降鈣素和雷奈酸鍶
根據年齡的不同，英國女性人口中有資格接受治療的比例在24%到47%之間。
20世紀70年代，雙磷酸鹽首次用於腫瘤學。它們被用於治療和預防與多發性骨髓瘤和來自乳腺、前列腺、肺癌和腎癌及其他實體腫瘤的骨轉移相關的骨骼疾病。雙磷酸鹽也被用於治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症。
由於雙磷酸鹽的抗吸收特性，有臨床前證據證明其抗腫瘤作用。
盡管雙磷酸鹽的抗腫瘤特性正在被考慮用於預防骨轉移，而且一些臨床試驗已經證明雙磷酸鹽對早期乳腺癌婦女的療效，
因為雙磷酸鹽與短期胃腸道不良反應有關，
基於全科醫學研究數據庫的一項針對2954例食管癌、2018例胃癌和10641例結直腸癌的病例對照研究顯示，至少服用一種雙膦酸鹽處方的患者發生食管癌的風險增加30% (OR 1.30, 95% CI 1.02至1.66)
我們的目的是在一個大的社區樣本中檢查雙磷酸鹽的使用與一係列常見癌症風險之間的可能聯係，包括劑量、持續時間和藥物類型的影響。
這項研究將使用QResearch初級保健研究數據庫，該數據庫包括從全科醫生臨床計算機係統定期收集的數據。占英國全科醫生約7%的貢獻診所使用埃格頓醫療信息係統。QResearch是最大的全科醫生數據庫之一，包含超過1300萬名在英國660家全科醫生注冊的患者的匿名臨床記錄。數據庫中記錄的信息包括患者人口統計數據(出生年份、性別、社會人口統計數據來自2001年英國人口普查)、特征(身高、體重、吸煙狀況)、臨床診斷、症狀和處方藥物(包括重複處方)。已經進行了詳細的分析，包括年齡和性別分布、出生率和死亡率，分析結果與其他資料來源一致
在1996年1月1日至2011年7月1日的研究期間，將確定一組30歲或以上的開放隊列患者，在研究實踐中注冊。臨時居民將被排除在外。病例將是研究期間發現的癌症偶發病例，包括10種最常見的癌症。既往有癌症診斷的病例將被排除在外。繼發性癌症(閱讀代碼:B56, B57, B58)將被排除。權利審查日期將是以下日期中的最早日期:癌症診斷日期、死亡日期、離開診所日期、最新數據下載日期、研究結束日期。
每個病例將與五個在世並在病例診斷時注冊的對照相匹配。將使用發病率密度抽樣對年齡、性別、做法和曆年進行對照匹配。控製組將被分配一個索引日期，即他們匹配的病例首次被診斷出癌症的日期。在指標日期之前診斷出任何癌症的對照組將被排除。
在第一次使用雙膦酸鹽藥物之前有乳腺切除術記錄的病例和對照組將被排除在外，因為這種治療可能表明有乳腺癌的既往診斷，並有進一步的骨轉移。對於乳腺癌，隻包括女性患者。所有患有佩吉特氏症的患者將被排除在外，因為這種疾病的治療劑量更高，療程更長(骨質疏鬆症患者通常為2周，佩吉特氏症患者為6個月)。服用雙膦酸鹽的患者(唑來膦酸、氯膦酸鹽和每日使用的伊班膦酸鹽)也將被排除在外。
對於主要分析，如果病例和對照在索引日期前至少有2年的完整記錄，則將包括在內。有至少6年記錄的病例和對照的子集將用於進一步分析。
使用雙磷酸鹽藥物的患者的任何癌症和10種最常見癌症的風險將被確定，並與未使用這些藥物的患者的風險進行比較。之所以選擇“最常見”的癌症，是因為它們在英國具有這種地位。
在觀察期內(從進入QResearch之日起至指標日止)，根據指標日期(診斷日期或對照組的同等日期)之前的所有雙磷酸鹽和其他藥物處方，確定骨質疏鬆症藥物的暴露情況。列入的雙磷酸鹽在英國國家處方集第6.6.2節中確定為骨質疏鬆症的治療方法
將通過提取規定天數的供應持續時間並對每個患者進行總結來評估雙磷酸鹽的累積暴露。對於按周期開的藥物，一個周期的長度將被視為處方的持續時間，例如，2周的依地膦酸鹽處方將被評估為90天的處方持續時間。同樣的方法將適用於靜脈輸注，考慮到建議的注射間隔時間作為處方的持續時間(例如，3個月的伊班膦酸酯)。通過提取每個處方的持續時間來估計雙磷酸鹽的累積暴露，對於處方間間隔<60天的處方組，將計算從第一個處方開始到最後一個處方結束的總體療程時間。
由於雙膦酸鹽在治療後可釋放數月，因此估計雙膦酸鹽的總暴露量為第一次開處方到最後一次開處方結束之間的時間。
由於雙膦酸鹽和其他骨質疏鬆治療藥物的處方長達數年，長期使用者和短期使用者將被區分開來，因為後者的治療可能是為了意外骨折或臨床骨折，也可能是為了更好地整合生物材料或植入物。雙磷酸鹽治療骨折的效果從6到36個月不等，例如利塞膦酸鹽治療12個月，阿侖膦酸鹽治療24個月。
使用雙磷酸鹽有三種方案:每天、每周和每月一次。每日使用已被證明比每周使用有較低的依從性。
雙膦酸鹽的使用將以多種方式分類。主要分析將比較沒有處方的患者和至少有一種雙磷酸鹽處方的患者。然後將分析短期(<12個月)和長期(至少12個月)處方的效果，以及每日或每周/每月的方案的效果。
如果有足夠數量的觀察，將對累積暴露(所有處方的累積持續時間)和雙磷酸鹽暴露時間(第一個處方到最後一個處方結束時間之間的時間)進行進一步分析。有至少6年記錄的數據子集將使用以下分類進行分析:未使用、<180天、180天至12個月、12 - 24個月和≥25個月。將使用實際月數執行趨勢測試。
計時將被分類為:診斷前不使用，在指標日期前1-2年內使用，在指標日期前2年>使用。還將審查治療時間和期限的相互作用，分為:診斷前不使用;指標日期前1-2年內使用，短期使用;指標日期前1-2年內使用，長期使用;在指標日2年前使用>，短期使用，在指標日2年前使用>，長期使用。
如果雙磷酸鹽的劑量有任何變化，它將被分為低劑量(<67%的推薦劑量)和正常/高劑量(66%的推薦劑量)。
兩種主要類型的雙磷酸鹽-簡單雙磷酸鹽(乙膦酸鹽)和含氮雙磷酸鹽
因為在指數日期前一年的處方可能與記錄診斷前的癌症早期症狀相關，因此忽略指數日期前最後一年的所有處方的敏感性分析將運行。這些分析的結果將突出顯示雙磷酸鹽的保護作用是否減弱或有害影響的程度是否增加。還將對主要分析進行敏感性分析，將雙磷酸鹽的使用定義為在觀察期內至少兩種處方。這些分析將在一個至少有6年記錄的亞組患者中重複進行，以估計雙膦酸鹽使用的長期影響。
其他治療骨質疏鬆症的藥物包括雷奈酸鍶、雷洛昔芬和降鈣素。由於沒有足夠的觀察數據來單獨分析每種藥物，因此將把它們結合起來，作為骨質疏鬆症的其他治療方法納入分析。如果患者在索引日期之前的記錄中至少有一次上述任何一種藥物的處方，則將被視為使用者。
所有的分析都將包括潛在的混雜因素，即癌症的風險因素:體重指數
影響癌症風險的共病也將包括在內:類風濕關節炎
因為使用某些藥物可能會增加患某些癌症的風險，所以使用激素替代療法
條件邏輯回歸將用於評估任何部位癌症和10種最常見癌症和另外3種女性癌症及其匹配對照的95% ci OR。初始分析模型將確定與雙膦酸鹽處方相關的每種癌症的未調整ORs。多變量模型將確定與雙膦酸鹽處方相關的每種癌症的OR值，並根據上述變量的潛在混雜效應進行調整。
由於體重指數、吸煙狀況和飲酒可能是重要的混雜因素，但有不可忽略的缺失數據數量，因此將使用多重歸責法來歸責缺失值。將創建十個計算數據集。將包括指標年份、病例/對照狀態、記錄年份、潛在混雜物以及雙磷酸鹽和其他藥物的暴露情況。為了進行比較，還將對缺失數據作為單獨類別進行分析。
Stata V.11將用於所有分析。1%的顯著性水平將用於說明多個結果。
由於不同類型的癌症可能與使用雙膦酸鹽有不同的風險，分析將需要與每種類型的癌症相關的病例數量。我們將使用所有來自QResearch的數據。我們的計算是基於在擬議數據提取中6.8%的女性和1.8%的男性暴露於雙磷酸鹽。對於非性別癌症，使用者的總比例估計為4.2%。檢測OR為0.87(結腸直腸癌或胃癌)
我們感謝埃格頓醫療信息係統和諾丁漢大學在創建和維護QResearch和埃格頓醫療信息係統實踐方麵的專業知識，他們貢獻了數據，沒有他們，這項研究就不可能進行。
這項工作由諾丁漢大學初級保健部門資助。除此之外，這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得具體的資助。
所有作者已填寫統一競爭利益表格
本方案已由QResearch科學委員會獨立同行評審，並已按照商定的程序報告給特倫特研究倫理委員會。一份包含研究結果的完整報告將被準備好，基於該報告的論文將被提交給同行評審的期刊。
JH-C對這項研究有最初的想法。CC為這個想法的發展做出了貢獻。YV查閱了相關文獻，參與了研究設計，並撰寫了初稿。JH-C和CC批判性地審閱了論文。YV是本次研究的擔保人。所有作者都同意提交的版本。
不是委托;外部同行評議。
研究結果公布後，人們可以訪問這些數據，但隻能在諾丁漢大學的辦公場所使用。完整的協議和統計代碼將在結果發表後從作者那裏獲得。