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文摘
介紹乳腺癌是大約三分之一的癌症診斷和女性癌症死亡的約占15%。許多這樣的病人經曆抑鬱,焦慮,睡眠障礙和認知功能障礙。這可能會影響生活質量,也導致發病率和死亡率。褪黑激素是一種監管生理激素,其中,催眠和抗抑鬱的作用。它有非常低的毒性和副作用很少與常用的抗抑鬱藥和催眠藥越多。
和分析方法的目的這個雙盲,隨機,安慰劑對照試驗是研究口腔褪黑激素治療是否有預防或改善對抑鬱症狀的影響,焦慮、睡眠障礙和認知功能障礙在患有乳腺癌的婦女。此外,作者將檢查是否一個特定的生物鍾基因,PER3,與抑鬱症狀的風險增加相關,睡眠障礙或認知功能障礙。旋律的審判是一個前瞻性雙盲,隨機,安慰劑對照試驗中,作者打算包括260名患者。主要結果是抑鬱症狀的抑鬱症庫存。二級結果焦慮以視覺模擬尺度來衡量,總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期和清醒時期衡量活動檢測儀和認知功能的變化來衡量一個神經心理學測試電池。三級結果疲勞、疼痛、健康和睡眠質量/數量衡量視覺模擬量表和睡眠日記和卡羅林斯卡困倦嗜睡的規模。PER3基因型也決定在血液樣本。
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文章總結
本文是一個協議的旋律審判。客觀的雙盲隨機、安慰劑對照試驗調查每日6毫克口服褪黑激素治療是否有預防或改善對抑鬱症狀的影響,焦慮、睡眠障礙和認知功能障礙在患有乳腺癌的婦女。此外檢查是否一個特定的生物鍾基因PER3是與抑鬱症狀的風險增加相關,睡眠障礙或認知功能障礙。
介紹
乳腺癌是女性最常見的癌症全世界每年約有140萬新病例。1乳腺癌占31%的各種癌症診斷女性和女性負責15%的死亡是由於癌症。2對丹麥的女性來說,這是最常見的一種癌症,發病率正在上升。3發病率上升到65歲,然後曲線變得平緩。3改進的治療導致增加5年生存,目前在丹麥的84%4在美國,89%。5現在,焦點已經轉向優化的生活質量,因為這些病人可能有許多不同的心理和生理症狀,如抑鬱、焦慮、疲勞、認知功能障礙和睡眠障礙。6 - 12
方法
研究設計和目標
旋律(褪黑素的影響在抑鬱、焦慮、認知功能和在乳腺癌患者睡眠障礙)是一個前瞻性雙盲,隨機,安慰劑對照試驗中,我們打算包括260名患者手術乳腺癌Herlev大學醫院在哥本哈根,丹麥。如果目標樣本容量沒有被充分實現,其他中心/醫院在丹麥將被邀請參加。
目標是調查口腔褪黑激素治療是否有預防或改善抑鬱症狀,焦慮、睡眠障礙和認知功能障礙在患有乳腺癌的婦女。此外,我們將檢查是否一個特定的生物鍾基因,PER3,與抑鬱症狀的風險增加相關,睡眠障礙或認知功能障礙。
患者在幹預組將獲得6毫克口服褪黑激素每日睡前1 h 1周術前術後12周。對照組的患者將接受安慰劑。
褪黑激素/安慰劑將從製藥公司提供Nord ApS(範捷市、丹麥),和平板電腦(褪黑激素/安慰劑)。
研究人群
大約1周術前病人單獨評估和篩選包含(表1)。這包括一個迷你精神狀態檢查,神經心理測試與ISPOCD測試電池13和大蕭條庫存(MDI)。14 - 16以後,病人會每天填寫視覺模擬量表(血管)關於焦慮、疲勞、疼痛,一般健康和睡眠,完成一個睡眠日記並填寫卡羅林斯卡嗜睡量表(KSS)。進行將安裝在手腕和穿持續到術後2周。病人將隨機6毫克褪黑素或安慰劑。病人將指示吃藥每天晚上在21:00-22:00並繼續為13周。收集的血液樣本將用於PER3基因型分析。
術後2周安排一次訪問,病人在哪裏ISPOCD測試電池和MDI進行了測試。此時,長短將起飛。
在過去10周的研究中,病人將評估MDI兩次,每2周填寫脈管關於焦慮、疲勞、疼痛,一般健康和睡眠,完成一個睡眠日記和填寫KSS。
在最後的訪問中,術後12周患者將測試ISPOCD測試電池和MDI。
確保遵從性和促進參與者保留和隨訪,病人會在整個研究期間13周的聯係通過電話提醒他們填寫脈管七次,睡眠日記,KSS MDI在適當的時間,提醒他們每天吃這種藥,詢問不良反應和詢問診斷抑鬱症的自上次接觸。
標準的中止試驗
試驗過程中,患者經曆嚴重的周圍或術後並發症/事件造成意想不到的發病率或疼痛在第一次術後天(即心肺並發症(心肌梗死、嚴重心律失常、肺部水腫),血栓栓塞並發症(深靜脈血栓形成,肺栓塞)和傷口感染(發熱和白細胞升高和C反應蛋白)),將被排除在外。沒有進一步的數據將被收集後這些患者被排除在外;以前收集的數據將不會分析,患者不會繼續試驗藥物。
醫學合規的目標是至少75%的合規前3周,其餘的研究期間為50%。訪問病人將被排除在外,如果他們在術後2周沒有至少75%的研究藥物。沒有進一步的數據收集和病人會不會繼續試驗藥物。病人沒有至少50%的試驗藥物上的最後一次訪問將不會分析長期影響變量。病人會要求把所有研究藥物(開啟和關閉泡包)和他們在每一個訪問控製合規。
包含的所有潛力,和隨機患者將在篩選日誌,占在一個識別列表,在配偶試驗剖麵和基線數據表。
隨機
前提供書麵和病人知情同意包含誰滿足所有入選標準和排除標準的隨機褪黑激素6毫克或安慰劑。包容和隨機完成術前1周。
隨機是基於六塊。隨機列表是使用專用的軟件(計算機生成http://www.randomization.com)。確保隨機名單不知道調查員,這個過程是完成藥店直接從製藥Nord ApS接收醫學。在輟學的情況下導致<每組120例,研究將包括新的塊6個病人,以確保隨機和兩組之間的平衡。
數據和不良事件
數據收集個人論文情況報表(crf)和數據將存儲了15年,然後銷毀。數據從這些控將雙數據輸入到數據庫中。在這個數據庫,病人與病人數量和編碼數據庫保存在醫院計算機服務器,以確保最大的安全。抽查驗證數據傳輸從控電子數據庫將由良好的臨床實踐單位完成。
由於褪黑激素相對無毒性顯示在動物和人類研究和由於長期治療與褪黑素或褪黑激素受體受體激動劑沒有顯示任何嚴重不良影響,沒有數據監測委員會發起和沒有計劃的過程中臨時分析研究。
在整個審判,讚助商/調查員,告訴病人,病人自己,誰會被蒙蔽。代碼違反將發生如果意外事件發生與手術和/或術後時期,有一個合理的不良反應的概率。意外事件不包括手術外科/醫療/麻醉並發症。代碼違反可能事先聯係讚助/調查員。早期的試驗終止的風險是不存在的。
褪黑素產品特點的總結將作為參考文檔。以下,一般副作用(1% - -10%)和non-usual副作用(0.1% - -1%)將不會被登記為不良事件:光頭痛,惡心,消化不良,未成年人嗜睡的症狀和輕型早上睡意。此外,並發症與手術也會注冊為不良事件。
所有不良事件將被注冊,據報道,丹麥藥物機構和當地倫理委員會的最終報告。所有嚴重不良事件報告給當地倫理委員會的年度報告與患者安全報告。所有嚴重不良反應報告給丹麥藥品機構在年度報告中與患者安全報告。產品特點的總結為褪黑激素將用於判斷預計嚴重不良反應/意外,從而可能突然意想不到的嚴重不良反應。讚助商/調查員將確保所有信息突然意想不到的嚴重不良反應,致命或危及生命,將注冊,據報道,丹麥藥品機構盡快讚助商後,最遲7天/調查員已經收到知識這樣的反應。這個報告最遲8天後,讚助商/調查員將丹麥藥品代理的後續通知。將所有其他突然意想不到的嚴重不良反應報告給丹麥藥品機構後最遲15天讚助商/研究員獲得的這些知識。在這些情況下,病人將通過接觸,直到反應terminated-either讚助商/調查員或通過在醫院門診。
褪黑激素
褪黑素是一種激素,產生在晚上在鬆果體有節奏的模式和由一個內生的時鍾控製在下丘腦的視交叉上核。17它的主要功能是晝夜節律同步。17褪黑激素主要是作為一種生理激素而聞名,但它也有鎮靜,1819抗焦慮藥,1819止痛劑,20.21抗高血壓,2223非炎症24和oncostatic效果。25日- 27日褪黑素可能有抗抑鬱的作用28-34可能根據其影響中央生理調控35並對改善認知功能產生影響。36圖1顯示乳腺癌和抑鬱症之間的關係的複雜性和可能的攻擊的褪黑激素。
乳腺癌和抑鬱之間的關係。修改後範氏等。6
分泌節律,褪黑激素水平波動和先前已經調查過關於手術,抑鬱和乳腺癌。手術後,褪黑激素分泌強烈不安37延遲的分泌和減少振幅。3839各種證據表明,抑鬱症患者表現出擾動振幅和褪黑激素分泌節律的形狀,一些研究顯示較低的夜間褪黑激素分泌和其他分泌增加。35前瞻性研究的越來越多的證據表明夜間工作和乳腺癌風險之間的關聯,最有可能由於隨後的褪黑激素抑製。40
褪黑激素相對無毒的。41-43動物體內研究表明,給出的最大劑量,沒有任何副作用或死亡,是200毫克/公斤懷孕的老鼠在整個懷孕老鼠和800毫克/公斤。4445這種藥物被用於許多成人的臨床研究18 - 202241424647和新生兒4849沒有嚴重的副作用。劑量1000毫克每日1月得到,隻報道負麵影響是嗜睡。41在最近的一次係統的回顧,最常報道的副作用有頭痛、頭暈、惡心和嗜睡。50
PER3生物鍾基因
之前的研究表明,某些基因,稱為生物鍾基因,有一個角色在調節晝夜節律和睡眠。51生物鍾基因的編碼區PER3,重複4或5單元,耦合到各種表型特征,A或B的人,睡眠疾病,52-54情感性精神障礙,5556剝奪睡眠後認知功能,5457在一項研究中,58之間的關係被發現5/5 og 4/5 PER3基因的基因型和乳腺癌。我們想調查是否睡眠質量、認知功能或抑鬱症狀與這三種PER3基因型。
道德
這項研究將在協議與1992年的赫爾辛基二世503年宣言和法律科學倫理委員會係統,經當地倫理委員會批準(h - 4 - 2011 - 007)。這項研究也已經被丹麥藥品機構(EudraCT nr 2010-022460-12)和丹麥數據保護機構(2007-58-0015 / HEH.750.89-12)。項目登記http://www.clinicaltrials.gov推薦的國際委員會醫學雜誌Editors-clinicaltrials.gov標識符:NCT01355523。良好的臨床實踐單位在哥本哈根大學將監督試驗,開展試驗定期審計。
所有作者都將直接進入審判期間和之後的數據。此外,讚助商/調查員將允許直接訪問源數據文件,包括病人的圖表,在監測、審計和/或從丹麥的藥品檢驗機構,良好的臨床實踐單位和來自其他國家的衛生當局。
影響參數
抑鬱症的庫存
一級,二級和三級效應參數的試驗中可以看到表2。抑鬱症庫存(MDI)是一個自我評估量表包括12個問題。調查問卷已經記錄在丹麥人口。14抑鬱問題涉及icd - 10的問題,和dsm - iv診斷抑鬱症的症狀是相同的除了一個症狀,低自尊(4)問題,這在dsm - iv是納入內疚問題(問題5)。MDI包括10個項目,在項目8和10分為兩個潛在項目8和10 a和b。, a和b得分最高的問題。每個條目都是測量在6個李克特量表與畢業典禮的程度取決於症狀過去14天,0(沒有出現症狀)到5(不斷出現症狀)。
MDI的雙重功能。它可以用來作為診斷工具,它可以通過算法,導致dsm - iv或icd -類別的“主要”或“中度到重度抑鬱症”。一個可接受的敏感性和特異性抑鬱根據icd -和診斷及數據手冊的診斷/ dsm - iv曾被發現。15MDI還可以用作測量儀表指示抑鬱的嚴重程度。因此,MDI與漢密爾頓一家抑鬱症量表(ham - d)。16
活動檢測儀
活動檢測儀是一個著名的、非侵入性的方法客觀地衡量睡眠。使用儀器進行,活動水平由戴注冊通用微型計算機。這個方法不打擾病人的睡眠已經使用很多年了59和術後設置。60它已經表明,活動檢測儀具有很高的敏感性和特異性檢測睡眠開始,睡眠時間和醒來。59的黃金標準測量睡眠多導睡眠圖。活動檢測儀具有很高的特異性檢測病人是否睡著還是醒著,但不能區分睡眠階段和快速眼動睡眠。
儀器進行措施的小加速度piezo-electrode並存儲在一個內部的記憶。數據可以通過不同的形式記錄,我們將使用零交叉法,所有加速度(> 0.1 g),交叉一定閾值(0或非常接近0),將被檢測到。睡眠分析將由專用軟件(Action4軟件;動態監測公司,紐約,紐約,美國)通過使用Cole-Kripke算法。61年數據將被報告為每段總睡眠時間,睡眠效率、睡眠比,醒來,醒來的時間。之前使用的方法是驗證和測量睡在乳腺癌患者之前,期間和之後的手術。62 - 65
ISPOCD神經心理測試電池
患者的認知功能將受到考驗術前和術後2周和3個月。測試電池由四個驗證測試:視覺語言學習測試,Stroop Colour-Word測試,Letter-Digit編碼測試和概念轉移任務。
測試電池大約需要45分鍾完成,以前在大型多中心ISPOCD試驗。13
焦慮和睡眠質量測量
焦慮的主觀感受將注冊血管從“不焦慮”到“糟糕的焦慮”。測量將每天研究的前3周,每2周過去10周。
主觀睡眠質量將注冊血管從“最好的睡眠”相當於0毫米“糟糕的睡眠”相當於100毫米。病人也會填寫脈管關於幸福指數,疲勞和疼痛。同時測量將焦慮。
此外,睡眠日記,記錄睡眠和覺醒時間,將每日完成前3周的研究,此後每14天。病人會在同一時間完成KSS,用於量化水平的睡意。KSS 9分製從1(非常清醒)9(非常困),7分或更多反映了病態的睡意。66年
其他收集數據
年齡、體重、身高、絕經情況,教育水平,同居狀態,工作市場關係,家庭收入的兒童數量/數量的孩子住在家裏,吸煙習慣,美國麻醉醫師協會(ASA)類,手術時間,術後切口的大小、消費的止痛劑,術後腫瘤治療每個病人手術後接收。
統計分析和樣本大小的計算
樣本大小的估計是基於一個保守的估計在乳腺癌患者抑鬱症的發病率的30%7褪黑激素治療和減少到15%。80%的力量,一個錯誤的風險5%和20%的II型錯誤的風險,我們應該在每一組包括120名患者接受褪黑素或安慰劑。我們選擇包括每組130例。統計分析將使用SPSS V.18.0完成。
關於我們的主要結果意味著MDI總分和數據大相徑庭的icd -溫和,中度和重度抑鬱症將計算為樣本。正常的一個示例Kolmogorov-Smirnov測試將測試的數據和相應的參數或非參數統計數據將被使用。兩組將由確切概率法相比的主要結果。學生配對t檢驗或Wilcoxon測試將用於社會團體內部的比較或Mann-Whitney測試卡和未配對t檢驗組間比較。重複措施,弗裏德曼測試或一個方差分析將在適當的時候使用。
比較焦慮的血管和睡眠結構(長短)的客觀數據,我們將與Mann-Whitney組間對比的測試和社會團體內部的比較使用Wilcoxon符號秩檢驗。
分析術後認知功能障礙(POCD)兩組,我們將使用2×2表和一個確切概率法。病人會被定義為擁有POCD如果兩個人7 z分數的測試或合並後的z分數≥1.96。13方差分析將被用來分析兩組和特定的z得分為七個單項成績和z分數相結合。Bonferroni調整將在執行多重比較。
PER3基因型和睡眠之間的相關性的分析,認知功能和抑鬱症狀,將使用邏輯回歸分析。主觀參數的疲勞、疼痛,一般健康和睡眠質量/數量衡量血管和嗜睡KSS、我們要做組間比較Mann-Whitney測試和社會團體內部的比較使用Wilcoxon符號秩檢驗。我們計劃按協議做意向處理分析。一般來說,被認為具有統計顯著性p < 0.05將。
討論
抑鬱和乳腺癌之間存在一種複雜的關係與各種影響因素(圖1)。由於高頻抑鬱,焦慮,睡眠障礙和認知功能障礙在乳腺癌患者中,發現高利息在預防這些風險的症狀。
抑鬱症是診斷和治療在許多癌症患者,1167年尤其是患有乳腺癌。68年在乳腺癌患者患抑鬱症的總體比例高於大多數癌症。這是最有可能的,因為更年期,天然或過早由於化療和/或anti-hormone治療的影響,和雌激素下降與抑鬱症有關。6它已經表明,多達50%的乳腺癌患者可能會經曆抑鬱和/或焦慮在第一年的診斷。7伴隨的乳腺癌和抑鬱與更高的死亡率和發病率67年69 - 72病人滿意度也低73年輔助治療和遵從性74年和一般治療。75年甚至一年手術後,許多婦女仍然處理焦慮問題76年,約15%仍然低迷。7
研究表明,治療這些患者的焦慮和抑鬱與乳腺癌改善他們的生活質量,導致更高的完成輔助治療和擴展了一生。68年77年78年因此,重要的是要優化治療這些症狀。
隨機,對照試驗檢驗抗抑鬱藥的療效與安慰劑比較患者的乳腺癌。78 - 85大量輟學由於抗抑鬱藥物治療相關副作用也呈現這些試驗難以完成。79年84年86年此外,最近的證據表明,一些選擇性5 -羥色胺再攝取抑製劑的抗抑鬱藥可能會減少它莫西芬的有效性和與死亡率的風險增加有關。87年88年
在癌症患者睡眠障礙是一種常見問題。89年90年與其他類型的癌症相比,乳腺癌與異常高睡眠質量降低1089年甚至可以找到許多年之後結束治療。8估計乳腺癌患者睡眠問題發生率在38%至61%之間,1089年91年92年它可能減少在這組患者的生活質量。91年93年大約30%的乳腺癌患者服用安眠藥1089年92年導致一個潛在的依賴問題,因此重要的是關注治療副作用較小。
睡眠障礙可以由於各種各樣的因素,包括生理的和心理的,都有一個相互影響。在心理因素中,抑鬱和焦慮是眾所周知的,這些病人還表現出睡眠結構的改變。94年一般來說,抑鬱症患者顯示睡眠異常,如入睡困難和保持睡著了,失去的慢波睡眠和改變了快速眼動睡眠。95年疼痛和潮熱的物理因素。891年92年
總的來說,很難得出結論是否睡眠障礙是前體或抑鬱的一個後遺症。各種對健康個體的研究顯示睡眠障礙之間的因果關係,以下抑鬱的發展。96年97年專門為乳腺癌患者,晝夜節律中斷與抑鬱,疲勞和疼痛。62年63年65年98年完全,有生理障礙之間的複雜關係,睡眠和情緒,35這是在乳腺癌患者尤其普遍。99年
幹擾的認知功能在乳腺癌患者是一個普遍現象,會影響這組患者的生活質量。912研究表明,癌症本身和/或治療與手術、放療、化療和激素治療或基因可以在認知發展的因素幹擾。One hundred.101年POCD的特點是惡化在內存中,濃度和信息評估手術後。13
在其他設置,一些研究表明,褪黑激素可以減弱認知功能障礙,36102年103年一起,這種機製的總體改善睡眠可能是有益的在這個特定群體的認知障礙患者。由於沒有具體的關於這個主題的知識關於乳腺癌,有必要調查的發展是否通過褪黑激素治療認知問題是可以預防的。
總之,我們希望這個項目,減少出現抑鬱、焦慮、睡眠障礙和認知功能障礙在乳腺癌患者和一個更大的角度降低發病率和死亡率,提高患者的生活質量。關於遺傳學,這個項目可能導致的可能性能夠檢測女性風險更高的發展中上述問題,然後給指示選擇性預防性治療。褪黑素的生理功能和治療效果的多樣性不斷在動物和人類研究中被調查。到目前為止,褪黑素的影響在乳腺癌的人口與上述跡象尚未研究。
引用
補充材料
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補充數據
僅這個web文件已經由英國醫學雜誌出版集團從一個電子文件提供的作者(年代)和沒有對內容進行編輯。
在這個數據補充文件:
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腳注
引用:漢森MV,馬德森MT,接觸我,等。褪黑素的影響在抑鬱、焦慮、認知功能和睡眠障礙患者的乳腺癌。旋律試驗:協議一個隨機,安慰劑對照,雙盲試驗。beplay体育官方手机版2012;2:e000647。doi:10.1136 / bmjopen - 2011 - 000647
資金這項工作是來自哥本哈根大學的贈款支持Aase和Ejnar Danielsens基金會,一個P Møller基礎醫學科學的進步,其他和Mogens Wedell Wedellborgs基金會,貝克特基金會Hede尼爾森家庭基金會,達格瑪馬歇爾基金會和製造商艾納Willumsen紀念獎學金。這些上述資助者對研究設計沒有影響,不會影響收集、管理、分析和解釋數據,撰寫報告的出版或決定提交報告。所有這些活動都由作者完成的。製藥公司北方提供了褪黑素和安慰劑平板電腦但沒有影響研究設計,將對結果的解釋沒有影響。
相互競爭的利益一個也沒有。
貢獻者所有作者都參與做出實質性貢獻概念和設計,起草或修訂條至關重要的知識內容和作者都批準了最終版本出版。
出處和同行評議不是委托;外部同行評議。